4006240

4006240-Desc-ru var ctx = "/emtp"; The translation is almost like a human translation. The translation is understandable and actionable, with all critical information accurately transferred. Most parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable, with most critical information accurately transferred. Some parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable to some extent, with some critical information accurately transferred. The translation is not entirely understandable and actionable, with some critical information accurately transferred, but with significant stylistic or grammatical errors. The translation is absolutely not comprehensible or little information is accurately transferred. Please first refresh the page with "CTRL-F5". (Click on the translated text to submit corrections)

Patent Translate Powered by EPO and Google

French

German

  Albanian

Bulgarian

Croatian

Czech

Danish

Dutch

Estonian

Finnish

Greek

Hungarian

Icelandic

Italian

Latvian

Lithuanian

Macedonian

Norwegian

Polish

Portuguese

Romanian

Serbian

Slovak

Slovene

Spanish

Swedish

Turkish

  Chinese

Japanese

Korean

Russian

      PDF (only translation) PDF (original and translation)

Please help us to improve the translation quality. Your opinion on this translation: Human translation

Very good

Good

Acceptable

Rather bad

Very bad

Your reason for this translation: Overall information

Patent search

Patent examination

FAQ Help Legal notice Contact УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ US4006240A[]

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ FIELD OF THE INVENTION Настоящее изобретение относится к способу биологического воздействия лекарственного средства и лечения тела с использованием органического активного ингредиента из классов пиридина или хинолина. The present invention involves a drug bio-affecting and body treating process employing an organic active ingredient of the pyridine or quinoline classes. ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ DESCRIPTION OF THE PRIOR ART Медикаментозное лечение алкоголизма осуществляется тремя способами. Транквилизаторы широко используются во время алкогольной абстиненции для облегчения сопутствующих симптомов, включая делирий, галлюцинации и тремор. Однако лечение алкогольной абстиненции — это героическая мера, предполагающая госпитализацию и длительные периоды реабилитации. Давно искали методы лечения, которые воздействуют на болезнь до того, как она достигнет такой острой стадии, когда потребуется госпитализация. Среди них условный ответ или терапия отвращения, которая включает прием алкогольного напитка и в то же время мощного вызывающего тошноту агента, такого как эмитин или апоморфин. Повторное лечение такой комбинацией направлено на выработку условно-рефлекторного отвращения к алкоголю в любой форме. Однако этот метод не имел широкого распространения. Более широко известны и используются так называемые сдерживающие агенты, такие как дисульфирам и цитраткарбимид. Пациент, регулярно принимающий одно из этих соединений, обнаруживает, что употребление алкоголя в любой форме быстро вызывает пульсирующую головную боль, приливы и, как правило, сильную тошноту. Drug treatment of alcoholism has taken three approaches. Tranquilizers have been widely used during alcohol withdrawal to relieve the symptoms involved which include delirium, hallucinations, and tremors. Alcohol withdrawal treatment is a heroic measure, however, involving hospitalization and prolonged rehabilitation periods. Treatment processes which deal with the disease before it reaches such an acute stage as to require hospitalization have long been sought. Among these are conditioned response or aversion therapy which involve administering an alcoholic beverage and at the same time a powerful nausea producing agent like emitine or apomorphine. Repeated treatments with such a combination are intended to develop a conditioned reflexed loathing for alcohol in any form. This method has not, however, met with widespread success. More widely known and used are so-called deterrent agents such as disulfiram and citrated carbimide. A patient regularly taking one of these compounds finds that ingestion of alcohol in any form quickly produces pounding headache, flushing, and usually violent nausea. Этот метод, однако, требует существенной мотивации и сотрудничества со стороны пациента и не доказал свою надежность при лечении хронических алкоголиков. This method, however, requires substantial motivation and cooperation on the part of the patient and has not proven to be dependable with chronic alcoholics. Настоящее изобретение направлено на лечение того, что считается причиной заболевания. Мы обнаружили, что у животных, отдающих предпочтение потреблению алкоголя в качестве основного потребления жидкости, существуют ферментативные дисбалансы в головном мозге, затрагивающие холинергическую систему, что приводит к повышенным концентрациям ацетихолина в тканях головного мозга. Последнее, как полагают, приводит к принуждению к употреблению алкоголя. Настоящее изобретение относится к способу лечения, который снижает концентрацию ацетилхолина в головном мозге и, таким образом, ослабляет принуждение к употреблению алкоголя, которое считается одной из основных причин синдрома. The present invention is directed at treatment of what is believed to be the cause of the disease. We have found that in animals exhibiting a preference for alcohol consumption as their principal fluid intake that enzymatic imbalances in the brain involving the cholinergic system are extant which result in elevated acetycholine concentrations in brain tissue. The latter is believed to lead to a compulsion for alcohol ingestion. The present invention involves the method of treatment which reduces the acetylcholine concentrations in the brain and thus relieves the compulsion for the consumption of alcohol which is believed to be one of the principal causes of the syndrome. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ SUMMARY OF THE INVENTION Настоящее изобретение включает системное введение лекарственного вещества, обладающего специфической ингибирующей активностью в отношении фермента холин-ацетилазы, млекопитающему, имеющему врожденную склонность к чрезмерному употреблению алкоголя. Последнее выражение относится к млекопитающим, имеющим нейробиохимическое поражение или аномалию, которая вызывает принуждение к употреблению алкоголя в количествах, превышающих нормальные, когда млекопитающему доступны и алкоголь, и вода. Например, штамм мыши C57B1/6J является генетически чистым штаммом, который потребляет алкоголь в большей степени, чем воду, в ситуации свободного выбора (вода и 5% водный этанол одинаково доступны для питья) в количествах, значительно превышающих другие штаммы мышей. мышей. Для штамма C57B1/6J большое преобладание любой данной популяции этих животных в ситуации свободного выбора будет выбирать 5- или 10%-ный раствор этанола для 75% или более их общего потребления жидкости. При использовании этих животных в экспериментальных целях будет обнаружено, что 80% или более данной популяции проявляют такое предпочтение 5- или 10%-ному раствору этанола. The present invention involves the systemic administration of a drug substance having specific inhibitory activity for the enzyme choline acetylase to a mammal having an inherent propensity for excessive alcohol consumption. The latter expression refers to mammals having a neurobiochemical lesion or abnormality which induces a compulsion to consume alcohol in above normal amounts when both alcohol and water are made available to the mammal. For example, the C57B1/6J strain of mouse is a genetically pure strain which consumes alcohol in preference to water in a free choice situation (water, and 5% aqueous ethanol being equally accessible for drinking purposes) in amounts substantially higher than other strains of mice. For the C57B1/6J strain, a large preponderance of any given population of these animals in a free choice situation will select a 5 or 10% ethanol solution for 75% or more of their total fluid intake. In employing these animals for experimental purposes, 80% or more of a given population will be found to exhibit such preference for 5 or 10% ethanol solution. Широко распространено мнение, что значительная часть физиологически зависимых людей-алкоголиков обладает биохимическими нарушениями или аномалиями, которые мобилизуют принуждение к употреблению алкоголя в чрезмерных количествах. Настоящий процесс применим к таким млекопитающим, и его следует отличать от процессов условного отвращения к алкоголю, которые основаны на психологических средствах, таких как условное избегание посредством различных форм наказания. The belief is widely accepted that a large segment of physiologically dependent human alcoholics possess a biochemical lesion or abnormality which mobilizes the compulsion for consuming alcohol in excessive amounts. The present process is applicable to such mammals and should be distinguished from alcohol conditioned aversion processes which are based upon psychological means such as conditioned avoidance through various forms of punishment. Под «системным введением» подразумевается любая форма введения лекарственного средства или дозировка, которая приводит к транспорту лекарственного средства через кровоток к месту действия в организме. Примерами методов системного введения являются пероральное введение, когда лекарство всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровоток, различные формы парентерального введения, такие как внутривенное введение, когда лекарство вводится непосредственно в кровоток, и внутримышечная или внутрибрюшинная инъекция, когда препарат вводят в ткань тела и всасывают оттуда в кровоток. Другие способы системного введения включают ректальное введение, трансбуккальное введение и подъязычное введение. By "systemic administration," is meant any form of drug administration or dosage which results in transport of the drug through the blood stream to the site of action within the body. Examples of methods of systemic administration are oral administration where the drug is absorbed from the gastrointestinal tract into the blood stream, the various forms of parenteral administration such as intravenous administration where the drug is injected directly into the blood stream, and intramuscular or intraperitoneal injection where the drug is injected into a body tissue and absorbed therefrom into the blood stream. Other modes of systemic administration include rectal administration, buccal administration, and sublingual administration. Выражение «специфический физиологически приемлемый ингибитор» в отношении фермента холин ацетилазы предназначено для обозначения ингибиторов активности его фермента, которые нетоксичны и физиологически переносимы для тканей, с которыми они вступают в контакт при системном введении. Кроме того, их действие обратимо; то есть фермент не разрушается, а временно становится неработоспособным, пока присутствует ингибитор. Этот термин предназначен для обозначения веществ, которые мешают активности этого конкретного фермента, но не других ферментов, и для исключения общих ферментных ядов или неспецифических ингибиторов, таких как ионы тяжелых металлов, серебра, кадмия и ртути, органических соединений ртути. , N-этилмалеимид и ингибиторы синтеза белка, такие как ацетоксициклогексимид. The expression "specific physiologically acceptable inhibitor," with reference to the enzyme choline acetylase, is intended to refer to inhibitors of the enzyme activity thereof which are non-toxic and physiologically tolerable to the tissues with which they come in contact during systemic administration. Additionally the effect thereof is reversible; that is, the enzyme is not destroyed but rather rendered temporarily inoperable while the inhibitor is present. The term is intended to refer to substances which interfere with the activity of this particular enzyme but not of other enzymes, and to exclude general enzyme poisons or non-specific inhibitors such as the heavy metal ions, silver, cadmium, and mercury, organic mercurials, N-ethylmaleimide, and inhibitors of protein synthesis such as acetoxycycloheximide. Известен ряд специфических физиологически приемлемых ингибиторов фермента холин-ацетилазы, но их применение для лечения алкоголизма ранее не предполагалось. Следующие ссылки цитируются в отношении ингибиторов холин-ацетилазы, которые можно использовать согласно настоящему изобретению. Cavallito, Yun, Smith, and Foldes, J. Med. Chem., 12, 134-138 (1969). Каваллито, Юн, Каплан, Смит и Фолдс, там же, 13, 221-224 (1970). Бейкер и Гибсон, там же, 14, 315-322 (1971). D. malthe-Sorenssen, et al., Biochemical Pharmacol., 23, 577-586 (1974). Э. ф. домино и др., Neuropharmacology, 12, 549-561 (1973). A number of specific physiologically acceptable inhibitors of the enzyme choline acetylase are known, but their application to the treatment of alcoholism has not been previously suggested. The following references are cited with respect to inhibitors of choline acetylase which may be employed according to the present invention. Cavallito, Yun, Smith, and Foldes, J. Med. Chem., 12, 134-138 (1969). Cavallito, Yun, Kaplan, Smith and Foldes, ibid, 13, 221-224 (1970). Baker and Gibson, ibid, 14, 315-322 (1971). D. malthe-Sorenssen, et al., Biochemical Pharmacol., 23, 577-586 (1974). E. f. domino, et al., Neuropharmacology, 12, 549-561 (1973). Вышеизложенное цитируется только в качестве примера, и в настоящем изобретении может быть использован любой нетоксичный физиологически приемлемый специфический ингибитор фермента холин-ацетилазы, который эффективно вызывает отвращение к алкоголю. The foregoing are cited only for exemplary purposes and any non-toxic physiologically acceptable specific inhibitor of the enzyme choline acetylase which is effective to cause alcohol aversion may be employed in the present invention. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Более конкретно, настоящее изобретение касается системного введения млекопитающим, имеющим врожденную склонность к избыточному потреблению алкоголя, соединения, имеющего формулу ArCH=CHHet или ArC.tbd. Чет, More specifically, the present invention is concerned with the systemic administration to mammals having an inherent propensity for excessive alcohol consumption of a compound having the formulaArCH=CHHet orArC.tbd. CHet, фармацевтически приемлемая кислотная добавка или четвертичная аммониевая соль одного из этих веществ, акрилоилхолина или ацетилсекогемихолиния-3. Последние два вещества имеют следующие формулы, где X представляет собой анион, как определено ниже. ##STR1## Вышеуказанные кислотно-аддитивные соли имеют формулу ArCH=CHHet@. HA и ArC.tbd. Чет@. ГК и соли четвертичного аммония имеют формулу ArCH=CHHet@. RX и ArC.tbd. Чет@. RX. a pharmaceutically acceptable acid addition or quaternary ammonium salt of one of these substances, acryloylcholine, or acetylsecohemicholinium-3. The latter two substances have the following formulas wherein X is an anion as defined below. ##STR1## The aforesaid acid addition salts have the formula ArCH=CHHet@. HA, and ArC.tbd. CHet@. HA and the quaternary ammonium salts have the formula ArCH=CHHet@. RX and ArC.tbd. CHet@. RX. В приведенных выше формулах Ar представляет собой ароматический заместитель и предпочтительно фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инданил или индолил, каждый из которых может быть незамещен или замещен максимум 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома. , йод, низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и низший алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Могут присутствовать от 0 до 2 заместителей. In the foregoing formulas, Ar is an aromatic substituent and preferably phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, indanyl, or indolyl each of which may be unsubstituted or substituted by up to 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms. From 0 to 2 substituents may be present. Het представляет собой основную азотсодержащую гетероциклическую группу и предпочтительно 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил или любую из вышеуказанных пиридильных и хинолильных групп, замещенных на углероде от 0 до 1. низшая алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Het is a basic nitrogen containing heterocyclic group and preferably 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl or any of the foregoing pyridyl and quinolyl groups substituted on carbon by from 0 to 1 lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. НА представляет собой кислоту, которая образует стабильную кислотно-аддитивную соль с основным гетероциклическим фрагментом Het с получением фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли веществ формулы ArCH=CHHet и ArC.tbd. Чет. Под «фармацевтически приемлемой» подразумевается соль, которая стабильна и абсорбируется организмом млекопитающего в условиях приготовления и применения, и в которой фрагмент НА не вносит значительного вклада в токсичность или фармакологическое действие полученной соли в количестве, в котором он присутствует в дозировке используемой соли. Примерами кислот, образующих фармацевтически приемлемые соли, являются соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота, уксусная, бензойная, лимонная, винная, пропионовая, лауриновая, мукциновая и т.д. HA is an acid which forms a stable acid addition salt with the basic heterocyclic moiety Het to provide a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the substances of the formula ArCH=CHHet and ArC.tbd. CHet. By "pharmaceutically acceptable" is meant a salt which is stable and absorbable by the mammalian organism under the conditions of formulation and use and in which the HA moiety does not contribute significantly to the toxicity or pharmacologic action of the resulting salt in the quantity in which it is present in the dosage of the salt which is employed. Examples of acids which form pharmaceutically acceptable salts are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, acetic, benzoic, citric, tartaric, propionic, lauric, muccic, etc. Фармацевтически приемлемые соли четвертичного аммония по настоящему изобретению содержат группу R, присоединенную к основному атому азота Het, образуя таким образом катион и анион X. Анион является фармацевтически приемлемым, как определено выше, и может представлять собой, например, хлорид, бромид, сульфат, фосфат, нитрат, мезилат, тозилат, ацетат, бензоат, цитрат, пропионат, лаурат, слизь, йодид и т.д. Их получают по реакции ArCH=CHHet или ArC.tbd. Основание CHet с реакционноспособным сложным эфиром формулы RX или XRX, где R представляет собой незамещенную или монозамещенную алкильную или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 18 атомов углерода, и предпочтительно низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, аралкил, имеющую от 7 до 12 атомов углерода. атомы, такие как бензил, метилбензил, нафтилметил и нафтилэтил, или гидроксизамещенные группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода и предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, где заместитель, если он присутствует, представляет собой гидрокси и карбоксамидо. Примерами подходящих реакционноспособных сложных эфиров являются йодистый метил, бромистый этил, метансульфокислота, толуолсульфокислота, диметилсульфат, триэтилфосфат, гексаметилендибромид, 2-бромэтанол и т.д. The pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salts of the present invention contain an R moiety attached to the basic nitrogen atom of Het thereby forming a cation and an X anion. The anion is pharmaceutically acceptable as defined above and may be, by way of example, chloride, bromide, sulfate, phosphate, nitrate, mesylate, tosylate, acetate, benzoate, citrate, propionate, laurate, mucate, iodide, etc. They are prepared by reaction of the ArCH=CHHet or ArC.tbd. CHet base with a reactive ester of the formula RX or XRX wherein R is an unsubstituted or a monosubstituted alkyl or alkylene group having from 1 to 18 carbon atoms and preferably lower alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, aralkyl having from 7 to 12 carbon atoms such as benzyl, methylbenzyl, naphthylmethyl and naphthylethyl or hydroxy substituted groups having from 1 to 8 carbon atoms and preferably 1 to 4 carbon atoms wherein the substituent, when present, is hydroxy, and carboxamido. Examples of suitable reactive esters are methyl iodide, ethyl bromide, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, dimethylsulfate, triethylphosphate, hexamethylene dibromide, 2-bromoethanol, etc. Критерии, применимые к выбору ингибиторов холин-ацетилазы для применения в настоящем изобретении, включают, во-первых, выбор соединения, обладающего высокой активностью in vitro, с использованием для анализа препарата холин-ацетилазы головного мозга кролика или крысы. Способы, упомянутые в предшествующих ссылках, которые являются модификациями метода McCaman and Hunt, Journal of Neurochemistry, 12, 253 (1965), могут быть использованы с использованием препаратов мозга крысы или кролика. Ингибиторы тестируют в препарате in vitro при различных концентрациях и строят график процентного ингибирования в зависимости от логарифма концентрации ингибитора, и ту концентрацию, которая снижает активность фермента на 50% (I50), определяют интерполяцией из графика. Предпочтительно использовать ингибиторы, имеющие значение I50 менее 10-4 М. Criteria applicable to the selection of choline acetylase inhibitors for use in the present invention involve first, choosing a compound which is highly potent in vitro employing a rabbit or rat brain choline acetylase preparation for assay. The methods referred to in the foregoing references which are modifications of that of McCaman and Hunt, Journal of Neurochemistry, 12, 253 (1965) may be employed using either the rat brain or rabbit brain preparations. The inhibitors are tested in the in vitro preparation at various concentrations and a graph is prepared of percent inhibition versus the logarithm of the inhibitor concentration and that concentration which reduces the enzyme activity by 50% (I50) is determined by interpolation from the graph. It is preferred to employ inhibitors having an I50 value of less than 10@-@4 M. Другие критерии для действующих соединений по настоящему изобретению относятся к вопросам физиологического всасывания и транспорта в организме млекопитающего, которые лучше всего могут быть определены в ходе рутинного эксперимента. Эффективными соединениями, вызывающими отвращение к алкоголю, являются те, которые имеют вышеуказанный уровень активности in vitro и которые всасываются при пероральном или парентеральном введении, как описано выше, и распределяются с циркулирующей кровью к активному участку внутри организма. Считается, что активный центр находится в головном мозге и что соединение должно транспортироваться кровью к нервной ткани головного мозга через так называемый гематоэнцефалический барьер, чтобы быть эффективным. Опыт на животных с участием крыс, обученных процедуре условного избегания, подходящей для оценки транспорта в мозг, описан Goldberg and Ciofalo, Psychopharmacologia (Berlin) 14, 142-149 (1969). Other criteria for operative compounds according to the present invention deal with matters of physiological absorption and transport within the mammalian organism which can best be determined by routine experiment. Effective compounds to cause alcohol aversion are those having the foregoing level of in vitro activity and which are absorbed on oral or parenteral administration as described above and are distributed by the circulating blood to the active site within the organism. It is believed that the active site is in the brain and that the compound must be transported by the blood to the nerve tissue of the brain across the so-called blood brain barrier in order to be effective. An animal assay involving rats trained on a conditioned avoidance procedure suitable to estimate transport to the brain has been described by Goldberg and Ciofalo, Psychopharmacologia (Berlin) 14, 142-149 (1969). По методу Гольдберга и Чиофало амфетамин вводят внутрибрюшинно в дозе 2,0 мг/кг. группе крыс, обученных процедуре условного избегания, вызывает увеличение скорости реакции примерно на 75% в течение 3 часов. сессия. Вещества, которые снижают холинергическую функцию либо путем блокирования действия ацетилхолина, либо путем предотвращения его синтеза, как в случае с ингибиторами холин-ацетилазы, усиливают стимулирующее действие амфетамина на условную реакцию избегания при одновременном введении с ними. С другой стороны, холинергические стимуляторы значительно противодействуют реакции на амфетамины. Поскольку считается, что амфетамин оказывает стимулирующее действие на двигательную активность непосредственно в головном мозге, считается, что любые вещества, такие как ингибиторы холин-ацетилазы, применимые в настоящем изобретении, которые изменяют действие амфетамина, также достигают головного мозга и оказывают в нем свое действие. . Таким образом, потенцирование амфетамином в процедуре условного избегания у крыс можно использовать для отбора соединений, обладающих способностью переноситься кровью через гематоэнцефалический барьер в нервную ткань мозга. According to the Goldberg and Ciofalo method, amphetamine administered intraperitoneally in a dose of 2.0 mg./kg. to a group of rats trained on a conditioned avoidance procedure causes about a 75% increase in the response rate for a 3 hr. session. Substances which decrease cholinergic function, either by blocking the effect of acetylcholine or by preventing synthesis thereof, as is the case with choline acetylase inhibitors, augment the stimulating effect of amphetamine on the conditioned avoidance response when administered concomitantly therewith. Cholinergic stimulants on the other hand significantly antagonize the response to amphetamines. Since amphetamine is believed to exert its stimulating effect on motor activity directly on the brain, it is believed that any substance such as the choline acetylase inhibitors useful in the present invention which modify the action of amphetamine are also reaching the brain and exerting their effect therein. Thus, amphetamine potentiation in a conditioned avoidance procedure in rats may be used to select compounds having the quality of being transported by the blood across the blood brain barrier to the nervous tissue of the brain. Соединения, указанные в таблицах I, II и III, являются специфическими ингибиторами холин-ацетилазы in vitro и в соответствии с вышеуказанными критериями могут быть использованы в настоящем изобретении. Во всех случаях, когда используются этиленовые соединения, предпочтительным является транс-изомер. Для соединений актиленового ряда, конечно, геометрических изомеров не существует. > ПиридилПоложение Положение RX (или HA) R@1 R@2 R@3___________________________________________1 4 HCl H H H1 4 CH3 I H H H<tb >2 4 CH3 I H H H1 4 CH3 I H 2-OH H1 2 CH3 I H H H2 4 основание* H H H___________________________________________ *Где «основание» используется в таблицах I, II , и III, делается ссылка насвободное основание формулы, данной без заместителей RX (или HA). ##STR3##RX (или HA) R@1 R@2 R@3___________________________________________CH3 I H H Hn-C6 H13 Br H H HC6 H5 CH2 Cl H H HCH3 I 3-CH3 H HBr(CH2)6 Br* H H HCH3 I H 4-CH3 HCH3 I H 4-F HCH3 I H 4-Cl HCH3 I H 4-Br HCH3 I H 3-Cl HCH3 I H 2-Cl HCH3 I H 3-Br HCH3 I H 3-Cl 4-ClCH3 I 3-CH3 H HCH3 I 3-CH3 3-Cl HCH3 I 3-CH3 2-Cl HCH3 I 3-CH3 3-Cl 4-ClCH3 I 3-C2 H5 H Hоснование H 4-CH3 HHCl H3-Cl Hp-CH3 C6 H4 SO3 H H 3-CH3 Hоснование H 3-CH3 O Hp-CH3 C6 H4 SO3 H H 3-Cl 4-Cl______________________________________ *Гексаметилен-1,6-бис-N,N'-(4-стирилпиридиний)дибромид ТАБЛИЦА III___________________________________________ РАЗНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНАЦЕТИЛАЗА________________________________________________________ArCH = CHHet . The compounds identified in Tables I, II, and III are specific inhibitors of choline acetylase in vitro and according to the foregoing criteria may be employed in the present invention. In all instances where ethylenic compounds are employed, the trans-isomer is preferred. For compounds of the actylene series, of course, geometric isomers do not exist. TABLE I______________________________________NAPHTHYLVINYLPYRIDINE CHOLINE ACETYLASE INHIBITORS______________________________________ ##STR2##Naphthyl PyridylPosition Position RX (or HA) R@1 R@2 R@3______________________________________1 4 HCl H H H1 4 CH3 I H H H2 4 CH3 I H H H1 4 CH3 I H 2-OH H1 2 CH3 I H H H2 4 base* H H H______________________________________ *Where "base" is used in Tables I, II, and III, reference is made to the free base of the formula given absent the RX (or HA) substituents. TABLE II______________________________________STILBAZOLE CHOLINE ACETYLASE INHIBITORS______________________________________ ##STR3##RX (or HA) R@1 R@2 R@3______________________________________CH3 I H H Hn-C6 H13 Br H H HC6 H5 CH2 Cl H H HCH3 I 3-CH3 H HBr(CH2)6 Br* H H HCH3 I H 4-CH3 HCH3 I H 4-F HCH3 I H 4-Cl HCH3 I H 4-Br HCH3 I H 3-Cl HCH3 I H 2-Cl HCH3 I H 3-Br HCH3 I H 3-Cl 4-ClCH3 I 3-CH3 H HCH3 I 3-CH3 3-Cl HCH3 I 3-CH3 2-Cl HCH3 I 3-CH3 3-Cl 4-ClCH3 I 3-C2 H5 H Hbase H 4-CH3 HHCl H 3-Cl Hp-CH3 C6 H4 SO3 H H 3-CH3 Hbase H 3-CH3 O Hp-CH3 C6 H4 SO3 H H 3-Cl 4-Cl______________________________________ *Hexamethylene-1,6-bis-N,N'-(4-styrylpyridinium)dibromide TABLE III______________________________________MISCELLANEOUS CHOLINE ACETYLASE INHIBITORS______________________________________ArCH = CHHet . RX(или HA)Ar Het RX (или HA)______________________________________5-инданил 4-пиридил CH3 Iфенил 2-хинолил CH3 Iфенил 4-хинолил CH3 I<tb >1-нафтил* 4-пиридил CH3 I1-нафтил 3-метил-4-пиридил CH3 I1-нафтил 4-пиридил HOCH2 CH2 Br1-нафтил 4-пиридил ICH2 CONH23-хлорфенил 3-метил-4-пиридил HOCH2 CH2Br3-бромфенил 3-метил-4-пиридил HOCHCH2Br3-индолил 4-пиридил CH3 Iфенил 4-хинолил CH3 Iфенил 4-хинолил HOCH2 CH2 Br1-нафтил 4-хинолил HOCH2 CH2 Br________________________________________________________ *1-Метил-4-(1- иодид нафтилэтинил)пиридиния; применимая формула: ArC.tbd. Чет. RX RX(or HA)Ar Het RX (or HA)______________________________________5-indanyl 4-pyridyl CH3 Iphenyl 2-quinolyl CH3 Iphenyl 4-quinolyl CH3 I1-naphthyl* 4-pyridyl CH3 I1-naphthyl 3-methyl-4-pyridyl CH3 I1-naphthyl 4-pyridyl HOCH2 CH2 Br1-naphthyl 4-pyridyl ICH2 CONH23-chlorophenyl 3-methyl-4-pyridyl HOCH2 CH2 Br3-bromophenyl 3-methyl-4-pyridyl HOCHCH2 Br3-indolyl 4-pyridyl CH3 Iphenyl 4-quinolyl CH3 Iphenyl 4-quinolyl HOCH2 CH2 Br1-naphthyl 4-quinolyl HOCH2 CH2 Br______________________________________ *1-Methyl-4-(1-naphthylethynyl)pyridinium iodide; applicable formula is ArC.tbd. CHet . RX Дозу ингибитора холин-ацетилазы при введении в соответствии с настоящим изобретением выбирают так, чтобы вызвать эффективное отвращение к потреблению алкоголя. Под эффективным отвращением понимается либо полное отсутствие принуждения к потреблению алкоголя, либо, по крайней мере, снижение принуждения до уровня, при котором субъект может употреблять алкоголь строго по выбору, не будучи зависимым от него. Дозу также выбирают таким образом, чтобы она практически не вызывала нежелательных побочных эффектов. Под этим подразумевается, что побочные эффекты в лучшем случае носят тривиальный характер и не важны по сравнению с пользой, получаемой от лечения. Одним из эффектов чрезмерной дозы ингибитора холин-ацетилазы является снижение потребления воды. Таким образом, одним из способов определения подходящей дозы является введение различных доз нормальному млекопитающему или тому, у кого имеется чрезмерная врожденная склонность к употреблению алкоголя, если возможно полностью исключить употребление алкоголя на период в несколько дней. период дозирования и подобрать для лечения такую дозу, которая не оказывает существенного влияния на нормальное потребление воды. The dose of the choline acetylase inhibitor when administered according to the present invention is selected to cause effective aversion to alcohol consumption. Effective aversion is intended to mean either the complete lack of compulsion to consume alcohol or at least a reduction of the compulsion to a point where the subject may consume alcohol in a strictly elective manner without being dependent thereon. The dose is also selected to be substantially free of undesirable side effects. By this is meant that the side effects are at most of a trivial nature and unimportant relative to the benefit derived from the treatment. One effect of excessive dosage with a choline acetylase inhibitor is a reduction in water consumption. One manner of estimating a suitable dose therefore is to administer various doses to a normal mammal, or to one having an excessive inherent propensity to consume alcohol if it is possible to entirely eliminate alcohol consumption for a period of several days, measure the water intake during the dosage period, and to select that dose for treatment which has no significant effect on normal water intake. Максимальная доза, не влияющая на нормальное потребление воды, обычно является достаточной дозой для снижения потребления алкоголя у млекопитающего, имеющего чрезмерную склонность к употреблению алкоголя. The maximum dose which is without effect on normal water intake is generally a sufficient dose to reduce alcohol consumption in a mammal having an excessive propensity for consumption of alcohol. ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ ВОПЛОЩЕНИЯ DESCRIPTION OF SPECIFIC EMBODIMENTS ПРИМЕР 1 EXAMPLE 1 Отвращение к этанолу у мышей C57B1/6J Ethanol Aversion in C57B1/6J Mice Доза транс-4-[2-(1-нафтил)винил]пиридина гидрохлорида, которая не оказывает существенного влияния на потребление воды или общего количества жидкости этими животными, была определена равной 2 мг/кг. Это определяли внутрибрюшинной инъекцией гидрохлорида транс-4-[2-(1-нафтил)винил]пиридина с 12-часовыми интервалами в течение периода тестирования при различных концентрациях дозы для различных групп мышей. Затем был подготовлен график, на котором мг/кг. потребленной воды наносили на график в зависимости от введенной дозы. По этому графику удалось определить ту дозу, которая не оказывает существенного влияния на потребление воды. Это доза, которая использовалась для определения влияния алкоголя на потребление в ситуации свободного выбора. The dose of trans-4-[2-(1-naphthyl)vinyl]pyridine hydrochloride which has no significant effect on water or total fluid intake of these animals was determined to be 2 mg./kg. This was determined by intraperitoneal injection of trans-4-[2-(1-naphthyl)vinyl]pyridine hydrochloride at 12 hourly intervals during the test period at various dosage concentrations for various groups of mice. A graph was then prepared in which the mg./kg. of water consumed was plotted against the dose administered. From this graph, it was possible to determine that dose which has no significant effect on water intake. This is the dose that was employed to ascertain the effect on alcohol intake in a free choice situation. Взрослые самцы мышей C57B1/6J массой 20-25 г. затем помещали в отдельные клетки, снабженные двумя небольшими трубками для питья, одна из которых была заполнена водой, а другая – 5% этанолом в воде. Еда, вода и спиртовой раствор были доступны вволю, и ежедневное потребление каждого из них регистрировалось в 10 часов утра. Положения пробирок меняли местами ежедневно, а иногда заменяли разные пробирки. По прошествии 4 дней для установления эталонной базы для потребления алкоголя и воды, соответственно, животных лечили внутрибрюшинной инъекцией 2 мг/кг. массы тела транс-4-[2-(1-нафтил)винил]пиридина гидрохлорида с 12-часовыми интервалами на 5-й и 6-й дни. Лечение препаратом прекращали на 6-е сутки и животных содержали еще двое суток. Средние значения потребления воды, 5% алкоголя и общего потребления жидкости за каждый из этих 8 дней эксперимента показаны в следующей таблице. ТАБЛИЦА IV____________________________________________________________________________ЕЖЕДНЕВНОЕ ПОТРЕБЛЕНИЕ ЖИДКОСТИ МЫШЕЙ C57B1/6J N V P ИСХОДНОЕ ВВЕДЕНИЕДЕНЬ 1 2 3 4 5 6 7 8____________________________________________________________________________5% ML/KG 118. Adult male C57B1/6J mice weighing 20-25 g. were then placed into individual cages equipped with two small drinking tubes, one filled with water and the other with 5% ethanol in water. Food, water and alcohol solution were available ad libitum and the daily consumption of each was recorded at 10 a.m. The positions of the tubes were interchanged daily and different tubes were ocassionally substituted. After a period of 4 days to establish a reference base for alcohol and water consumption respectively, the animals were treated by intraperitoneal injection with 2 mg./kg. of body weight of trans-4-[2-(1-naphthyl)vinyl]-pyridine hydrochloride at 12 hourly intervals on the 5th and 6th days. Drug treatment was terminated on the 6th day and the animals were kept for an additional two days. The average values of water, 5% alcohol, and total fluid intake for each of these 8 days of the experiment are shown in the following table. TABLE IV__________________________________________________________________________DAILY FLUID CONSUMPTION OF C57B1/6J MICE N V P BASELINE ADMINISTEREDDAY 1 2 3 4 5 6 7 8__________________________________________________________________________5% ML/KG 118. ±,4 116. ±,4 133. ±,5 135. ±,5 60. ±,2* 82. ±,3* 112. ±,3 117. ±.3СПИРТ % 63% 62% 67% 65% 34% 43% 60% 64%ВОДА МЛ/КГ 70. ±,3 71. ±,3 65. ±,2 72. ±,3 117. ±,4 111. ±,4 76. ±,3 65. ±.3ИТОГО МЛ/КГ 188 187 199 207 177 193 187 183____________________________________________________________________________ N = 8 *P<0. ±.4 116. ±.4 133. ±.5 135. ±.5 60. ±.2* 82. ±.3* 112. ±.3 117. ±.3ALCOHOL % 63% 62% 67% 65% 34% 43% 60% 64%WATER ML/KG 70. ±.3 71. ±.3 65. ±.2 72. ±.3 117. ±.4 111. ±.4 76. ±.3 65. ±.3TOTAL ML/KG 188 187 199 207 177 193 187 183__________________________________________________________________________ N = 8 *P<0. 001

Из данных, содержащихся в Таблице IV, видно, что общее ежедневное потребление жидкости оставалось практически постоянным в течение экспериментального периода. При отсутствии медикаментозного лечения 5% этанол составлял около 65% от общего суточного потребления жидкости. В дни лечения препаратом, а именно на 5-й и 6-й дни, потребление алкоголя снижалось примерно до 42% от суточной нормы жидкости. После прекращения медикаментозного лечения потребление воды и алкоголя в значительной степени вернулось к их значениям до лечения. It is evident from the data contained in Table IV that the total daily fluid intake remained substantially constant during the experimental period. In the absence of drug treatment, 5% ethanol constituted about 65% of the total daily fluid intake. On the days of drug treatment, namely, the 5th and 6th days, alcohol consumption decreased to about 42% of the daily fluid intake. On cessation of drug treatment, the water and alcohol intakes returned substantially to their pretreatment values. Для того чтобы установить, указывает ли влияние лечения NVP на потребление алкоголя на существование повышенной концентрации ацетилхолина в мозге мыши C57B1/6J, был проведен эксперимент, в котором концентрации ацетилхолина в мозге этой линии мышей и таковой у линии мышей, которая не проявляет предпочтения к алкоголю, а именно линии DBA/2J. Мозг удаляли из группы мышей C57B1/6J и из группы, содержащей соответствующее количество мышей DBA/2J, и уровни ацетилхолина определяли методом биоанализа с использованием выделенного препарата подвздошной кишки морской свинки (Bentley and Shaw, J. Pharmacology и Experimental Therapeutics, 106, 193 (1952)). Ацетилхолин экстрагировали 10% трихлоруксусной кислотой, как описано Hebb (Handbuch der Pharmakologie, 15, Chapter 3, G.B. Koelle, sub-ED., 1963). Было обнаружено, что концентрации ацетилхолина в мозге мышей C57B1/6J были существенно выше, чем у мышей DBA/2J. In order to ascertain whether the effect of NVP treatment on alcohol consumption indicated the existence of an elevated concentration of acetylcholine in the brain of the C57B1/6J mouse, an experiment was conducted in which the acetylcholine concentrations in the brain of this strain of mouse and that in a strain of mouse which exhibits no preference for alcohol, namely the DBA/2J strain were determined. The brains were removed from a group of C57B1/6J mice and from a group containing a corresponding number of DBA/2J mice and the acetylcholine levels were determined by a bioassay method using the isolated guinea pig ileum preparation (Bentley and Shaw, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 106, 193 (1952)). The acetylcholine was extracted into 10% trichloroacetic acid as described by Hebb (Handbuch der Pharmakologie, 15, Chapter 3, G. B. Koelle, sub-ED., 1963). It was found that the acetylcholine concentrations in the brain of the C57B1/6J mice were substantially higher than in the DBA/2J mice. Средние значения 3,30. ±. 0.20 микрограмм/грамм ткани и 2,20 . ±. 0.2 микрограммы/грамм ткани были получены соответственно. Так, было обнаружено, что у мышей C57B1/6J концентрация ацетилхолина в головном мозге примерно на 45% выше, чем у мышей DBA/2J. Mean values of 3.30 . ±. 0.20 microgram/gram of tissue and 2.20 . ±. 0.2 micrograms/gram of tissue were obtained respectively. Thus the C57B1/6J mice were found to have approximately 45% higher concentration of acetylcholine in their brains than the DBA/2J mice.

Please, introduce the following text in the box below Correction Editorclose Original text: English Translation: Russian

Select words from original text Provide better translation for these words

Correct the proposed translation (optional) SubmitCancel