4006237

4006237-Desc-ru var ctx = "/emtp"; The translation is almost like a human translation. The translation is understandable and actionable, with all critical information accurately transferred. Most parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable, with most critical information accurately transferred. Some parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable to some extent, with some critical information accurately transferred. The translation is not entirely understandable and actionable, with some critical information accurately transferred, but with significant stylistic or grammatical errors. The translation is absolutely not comprehensible or little information is accurately transferred. Please first refresh the page with "CTRL-F5". (Click on the translated text to submit corrections)

Patent Translate Powered by EPO and Google

French

German

  Albanian

Bulgarian

Croatian

Czech

Danish

Dutch

Estonian

Finnish

Greek

Hungarian

Icelandic

Italian

Latvian

Lithuanian

Macedonian

Norwegian

Polish

Portuguese

Romanian

Serbian

Slovak

Slovene

Spanish

Swedish

Turkish

  Chinese

Japanese

Korean

Russian

      PDF (only translation) PDF (original and translation)

Please help us to improve the translation quality. Your opinion on this translation: Human translation

Very good

Good

Acceptable

Rather bad

Very bad

Your reason for this translation: Overall information

Patent search

Patent examination

FAQ Help Legal notice Contact УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ US4006237A[]

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые полезны для ингибирования эффектов определенных типов реакции антиген-антитело и поэтому представляют ценность для профилактики и лечения заболеваний, связанных с аллергическими или иммунологическими реакциями, например некоторые виды астмы и сенной лихорадки, а также при лечении ринита. This invention relates to pharmaceutical compositions which are useful in the inhibition of the effects of certain types of antigen -- antibody reaction and are therefore of value in the prophylaxis and treatment of diseases associated with allergic or immunological reactions, e.g. certain types of asthma and hay-fever and also in the treatment of rhinitis. В наших одновременно рассматриваемых британских заявках № 24317/73 и 2400/73 73 мы описали и заявили фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль: ##STR1## вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носители, в которых формулы R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород или алкильные, алкокси, арилокси, аралкокси, арильные, аралкильные, гетероциклические, гидрокси, нитро, амино, ациламино или галогеновые группы или любые две из групп R1, R2, R3 и R4 может быть объединен в карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, и R5 представляет собой водород или алкильную, арильную или аралкильную группу. In our copending British Application Nos. 24317/73 and 2400/73 73 we have described and claimed a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: ##STR1## together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, in which formula R1, R2, R3 and R4 represent hydrogen or alkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aryl, aralkyl, heterocyclic, hydroxy, nitro, amino, acylamino or halogen groups or any two of the groups R1, R2, R3 and R4 may be joined in a carbocyclic or heterocyclic ring system, and R5 represents hydrogen or an alkyl, aryl or aralkyl group. Эти композиции и соединения обладают полезной активностью у млекопитающих, поскольку они ингибируют эффекты определенных типов реакций антиген-антитело. These compositions and compounds have useful activity in mammals in that they inhibit the effects of certain types of antigen - antibody reactions. Настоящее изобретение представляет собой усовершенствование или модификацию изобретения, описанного выше, в том, что мы обнаружили, что класс 3-нитро-α-пиридонов формулы (II): где R представляет собой водород или алкильную, арильную или аралкильную группу, а Z представляет собой остаток циклооктильного, циклогептильного, циклогексильного или циклопентильного кольца, любой из остатков которого может нести заместители, также активны у млекопитающих в отношении ингибирования эффектов некоторых типов реакций антиген-антитело. . Однако поиск в химической литературе показал, что некоторые из членов класса (II) являются известными соединениями, например: 2,4-дигидрокси-3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин,2, 4-дигидрокси-3-нитро-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин,2,4-дигидрокси-3-нитро-6-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин,5,6- циклопентено-2,4-дигидрокси-3-нитропиридин и его производные. (Патент Франции № 1369634, 1963 г.). Хотя об этих соединениях сообщалось в литературе, им не приписывалась какая-либо форма полезной биологической активности. The present invention is an improvement in or a modification of the invention described above, in that we have found that a class of 3-nitro-.alpha.-pyridones of the formula (II): ##STR2## wherein R is hydrogen or an alkyl, aryl, or aralkyl group and Z represents the residue of a cyclooctyl, cycloheptyl, cyclohexyl or cyclopentyl ring, any of which residues may carry substituents, are also active in mammals in inhibiting the effects of certain types of antigen - antibody reactions. However, a search of the chemical literature has revealed that some of the members of the class (II) are known compounds, for example:2,4-dihydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydroquinoline,2,4-dihydroxy-3-nitro-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline,2,4-dihydroxy-3-nitro-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline,5,6-cyclopenteno-2,4-dihydroxy-3-nitropyridine and derivatives thereof. (French Pat. No. 1,369,634; 1963). Although these compounds have been reported in the literature, no form of useful biological activity have been ascribed to them. Точно так же в литературе не было никаких предположений о том, что такие соединения могут обладать какой-либо формой полезной биологической активности, и, в частности, никоим образом не было предсказано открытие того, что они обладают противоаллергической активностью. Likewise there has been in the literature no suggestion that such compounds are likely to possess any form of useful biological activity and in particular the discovery that they have anti-allergic activity has not been predicted in any way. Соответственно настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (II); ##STR3## или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой водород, или алкильную, или аралкильную группу, а Z представляет собой остаток циклооктильного, циклогептильного, циклогексильного или циклопентильного кольца, любой из остатков которого может нести заместители, выбранные из алкильные, алкокси, арилокси, аралкокси, арильные, аралкильные, гетероциклические, гидрокси, нитро, амино, ациламино или галогеновые группы или любые два заместителя, взятые вместе, могут представлять собой остаток замещенной или незамещенной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы; вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Accordingly the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (II); ##STR3## or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R is hydrogen or an alkyl, or aralkyl group and Z represents the residue of a cyclooctyl, cycloheptyl, a cyclohexyl or a cyclopentyl ring, any of which residues may carry substituents selected from alkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aryl, aralkyl, heterocyclic, hydroxy, nitro, amino, acylamino or halogen groups or any two subsitituents taken together may represent the residue of a substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring system; together with one or more pharmaceutically acceptable carriers. Примерами соединений формулы (II), где Z представляет собой остаток циклооктильного кольца, являются соединения формулы (III): ##STR4## или их фармацевтически приемлемые соли. Examples of compounds of formula (II) wherein Z is the residue of a cyclooctyl ring are compounds of the formula (III): ##STR4## or pharmaceutically acceptable salts thereof. Примерами соединений формулы (II), где Z представляет собой остаток циклогептильного кольца, являются соединения формулы (IV): ##STR5## или их фармацевтически приемлемые соли. Examples of compounds of formula (II) wherein Z is the residue of a cycloheptyl ring are compounds of the formula (IV): ##STR5## or pharmaceutically acceptable salts thereof. Примерами соединений формулы (II), где Z представляет собой остаток циклогексильного кольца, являются соединения формулы (V): ##STR6## или их фармацевтически приемлемые соли. Examples of compounds of formula (II) wherein Z is the residue of a cyclohexyl ring are compounds of the formula (V): ##STR6## or pharmaceutically acceptable salts thereof. Примерами соединений формулы (II), где Z является остатком циклопентильного кольца, являются соединения формулы (VI): ##STR7## или их фармацевтически приемлемые соли. Examples of compounds of formula (II) wherein Z is the residue of a cyclopentyl ring are compounds of the formula (VI): ##STR7## or pharmaceutically acceptable salts thereof. Заместители R1, R2, R3, R4, R5 и R6 в формуле (III), R1, R2, R3, R4 и R5 в формуле (IV), R1, R2, R3 и R4 в формуле (V) и R1, R2 и R3 в формуле (VI) каждый представляет собой водород или алкильную, алкокси, арилокси, аралкокси, арильную, аралкильную, гетероциклическую, гидроксильную, нитрогруппу, аминогруппу, ациламиногруппу или галоген. Кроме того, любые две из групп R1, R2, R3, R4, R5 и R6 в формуле (III), R1, R2, R3, R4 и R5 в формуле (IV), R1, R2, R3 и R4 в формуле ( V) и R1, R2 и R3 в формуле (VI), взятые вместе, могут представлять собой остаток замещенной или незамещенной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы. The substituents R1, R2, R3, R4, R5 and R6 in formula (III), R1, R2, R3, R4 and R5 in formula (IV), R1, R2, R3 and R4 in formula (V) and R1, R2 and R3 in formula (VI) are each hydrogen or alkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aryl, aralkyl, heterocyclic, hydroxy, nitro, amino, acylamino or halogen groups. In addition, any two of the groups R1, R2, R3, R4, R5 and R6 in formula (III), R1, R2, R3, R4 and R5 in formula (IV), R1, R2, R3 and R4 in formula (V) and R1, R2 and R3 in formula (VI) taken together may represent the residue of a substituted or unsubstituted carbocylic or heterocyclic ring system. Примеры групп R1, R2, R3, R4, R5 и R6 в формуле (III), R1, R2, R3, R4 и R5 в формуле (IV), R1, R2, R3 и R4 в формуле (V) и R1, R2 и R3 в формуле (VI), которые могут присутствовать, представляют собой метил, этил, н- и изо-пропил, н-, втор- и трет-бутил, метокси, этокси, н- и изо-пропокси, н-, втор - и трет-бутокси, фенокси, бензилокси, фенил, бензил, пиридил, фтор, хлор, бром, йод или ацетамидо. Кроме того, R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4, R4 и R5 или R5 и R6 в формуле (III), R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 или R4 и R5 в формуле (IV), R1 и R2, R2 и R3 или R3 и R4 в формуле (V) и R1 и R2 или R2 и R3 в формуле (VI), взятые вместе, могут представлять собой остаток 1,2-фениленового кольца или 1,2-циклогексениленового кольца, которое может содержать один или несколько заменителей, перечисленных выше. Examples of the groups R1, R2 R3, R4, R5 and R6 in formula (III), R1, R2, R3, R4 and R5 in formula (IV), R1, R2, R3 and R4 in formula (V) and R1, R2 and R3 in formula (VI) which may be present are methyl, ethyl, n-and iso - propyl, n-, sec- and tert - butyl, methoxy, ethoxy, n-, and iso -propoxy, n-, sec- and tert - butoxy, phenoxy, benzyloxy, phenyl, benzyl, pyridyl, fluoro, chloro, bromo, iodo, or acetamido. In addition R1 and R2, R2 and R3, R3 and R4, R4 and R5 or R5 and R6 in formula (III), R1 and R2, R2 and R3, R3 and R4 or R4 and R5 in formula (IV), R1 and R2, R2 and R3 or R3 and R4 in formula (V) and R1 and R2 or R2 and R3 in formula (VI) taken together may represent the residue of a 1, 2-phenylene ring or a 1, 2-cyclohexenylene ring which may carry one or more of the substitutents listed above. Подклассом соединений, которые могут быть включены в композиции по данному изобретению, являются соединения формулы (II), где R представляет собой водород или низший алкил, а заместители в остатке Z представляют собой водород или низший алкил. A subclass of compounds which may be incorporated into the compositions of this invention are those of formula (II) wherein R is hydrogen or lower alkyl and the substituents on the residue Z are hydrogen or lower alkyl. Соединения формулы (II), где Z представляет собой остаток циклогексильного кольца, который может содержать один или несколько заместителей, перечисленных выше, то есть соединения формулы (V) или их фармацевтически приемлемые соли, являются предпочтительными из-за их обычно более высокого уровня активности. Мероприятия. В этом классе предпочтительными соединениями являются соединения формулы (V), где R и R4 представляют собой водород и один или два из R1, R2 и R3 представляют собой низший алкил. Предпочтительно R2 представляет собой водород. Compounds of formula (II) wherein Z is the residue of a cyclohexyl ring, which may arry one or more of the substituents listed above, i.e. compounds of formula (V), or pharmaceutically acceptable salts thereof, are preferred for their generally higher level of activity. Within this class, preferred compounds are those of formula (V) wherein R and R4 are hydrogen and one or two of R1, R2 and R3 are lower alkyl. Preferably R2 is hydrogen. Примеры подходящих солей соединений формулы (II) включают соли щелочных металлов, особенно калия и натрия, и соли щелочноземельных металлов, таких как соли алюминия и магния, а также соли с органическими основаниями, такими как амины или аминосоединения. Examples of suitable salts of compounds of formula (II) include the alkali metal salts, particularly potassium and sodium, and the alkaline earth metal salts such as aluminium and magnesium salts, as well as salts with organic bases such as amines or amino compounds. Отдельные соединения, которые могут быть включены в композиции по данному изобретению, включают следующие: 4-гидрокси-3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил; 4-гидрокси-7-метил-3-нитро-5,6, 7,8-тетрагидрокарбостирил; 5,6-циклопентено-4-гидрокси-3-нитро-α-пиридон; 5,6-циклогептенил-4-гидрокси-3-нитро-α-пиридон; 5,7- диметил-4-гидрокси-3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил; 4-гидрокси-6-метил-3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил; 5,6-циклооктенил-4- гидрокси-3-нитро-α-пиридон; 1-этил-4-гидрокси-3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил; 4-гидрокси-3-нитро-1-н-пропил-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил; 4-гидрокси- 1-изопропил-3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил; 1-этил-4-гидрокси-7-метил-3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил; 7-этил-4- гидрокси-3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил; 6,7-диэтил-4-гидрокси-3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил; 6,7-диметил-4-гидрокси- 3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил, Individual compounds which may be included in the compositions of this invention include the following:4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril;4-hydroxy-7-methyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril;5,6-cyclopenteno-4-hydroxy-3-nitro-.alpha.-pyridone;5,6-cycloheptenyl-4-hydroxy-3-nitro-.alpha.-pyridone;5,7-dimethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril;4-hydroxy-6-methyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril;5,6-cyclooctenyl-4-hydroxy-3-nitro-.alpha.-pyridone; 1-ethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril;4-hydroxy-3-nitro-1-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril;4-hydroxy-1-isopropyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril;1-ethyl-4-hydroxy-7-methyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril;7-ethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril;6,7-diethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril;6,7-dimethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, Замещенные 4-гидрокси-3-нитро-α-пиридоны могут существовать в ряде таутомерных форм: ##STR8##, и следует понимать, что в данном описании упоминается замещенный 4-гидрокси-3-нитро-. альфа-пиридоны также включают таутомерные формы этих соединений. Substituted 4-hydroxy-3-nitro-.alpha.-pyridones may exist in a number of tautomeric forms: ##STR8## and it is to be understood that in this specification reference to substituted 4-hydroxy-3-nitro-.alpha.-pyridones also includes tautomeric forms of these compounds. Композиция по данному изобретению может быть представлена в виде мелкодисперсного порошка для инсуффляции, т.е. в виде нюхательного табака или в капсулах из твердого желатина. Им также может быть предоставлен стерильный жидкий носитель для инъекций. Соединения формулы (II), которые проявляют активность при пероральном введении, могут быть составлены в форме сиропов, таблеток, капсул, пилюль и т.п. Предпочтительно композиции находятся в стандартной лекарственной форме или в форме, в которой пациент может вводить себе разовую дозу. При желании небольшое количество бронхорасширяющего соединения, такого как изопреналин, может быть включено в композиции по настоящему изобретению как для подавления кашлевой реакции, если композицию вдыхают, так и для обеспечения немедленного облегчения во время астматического приступа. Эффективная доза соединения (II) зависит от конкретного используемого соединения, но обычно находится в диапазоне от 0,1 мг/кг/день до 100 мг/кг/день. The composition of this invention may be presented as a micro fine powderfor insufflation, e.g. as a snuff or in capsules of hard gelatine. They may also be presented with a sterile liquid carrier for injection. Compounds of formula (II) which are active when given by the oral route, ma be compounded in the form of syrups, tablets, capsules, pills and the like. Preferably the compositions are in unit dosage form, or in a form in which the patient can administer to himself a single dosage. If desired, a small amount of bronchodilator compound such as isoprenaline may be incorporated into the compositions of this invention both to inhibit the cough response if the compostion is insufflated and to provide immediate relief during an asthmatic attack. The effective dose of compound (II) depends on the particular compound employed, but is in general in the range of from 0.1 mg/kg/day to 100 mg/kg/day. Точная природа фармацевтического носителя, используемого в композиции по данному изобретению, не важна. Можно следовать стандартной фармацевтической практике, но, возможно, ничего не стоит, если композицию следует вводить путем инсуффляции, предпочтителен мелкодисперсный порошок, в котором по существу все частицы имеют диаметр менее 50 микрон. The precise nature of the pharmaceutical carrier used in the composition of this invention is not important. Standard pharmaceutical practice may be followed but it is perhaps worth nothing that if the composition is to be administered by insufflation, a microfine powder wherein substantially all the particles have diameters of less than 50 microns is preferred. В соответствии с общепринятой практикой композиции обычно составляются в виде письменных или печатных инструкций по применению в рассматриваемом медицинском лечении, в данном случае в качестве противоаллергического средства для профилактики, например, астмы, сенной лихорадки или ринита. As is common practice, the compositions will usually be accomplished by written or printed directions for use in the medical treatment concerned, in this case as an anti-allergic agent for prophylaxis of, for example, asthma, hay-fever or rhinitis. Большинство соединений, определенных выше в отношении формулы (II), являются новыми соединениями, хотя некоторые из соединений, подпадающих под формулу (II), раскрыты во французском патенте No. № 1 369 634. Однако этот патент никоим образом не указывает на противоаллергическую активность соединений. Most of the compounds defined above with respect to formula (II) are novel compounds, although some of the compounds falling within the scope of formula (II) are disclosed in French Pat. No. 1,369,634. However, that patent does not indicate in any way the anti-allergic activity of the compounds. Соответственно настоящее изобретение также включает в себя соединения формулы (II) и их фармацевтически приемлемые соли при условии, что, когда R представляет собой водород, часть Z не является незамещенным остатком циклопентильного или циклогексильного кольца или 6-метильного или 8- метилзамещенный остаток или циклогексильное кольцо. Accordingly the present invention also includes within its scope compounds of formula (II) and pharmaceutically acceptable salts thereof, provided that when R is hydrogen, the moeity Z is not an unsubstituted residue of a cyclopentyl or cyclohexyl ring or a 6-methyl or 8-methyl substituted residue or a cyclohexyl ring. С этой оговоркой предпочтительные подклассы новых соединений определены выше в отношении композиций. With that proviso, preferred sub-classes of novel compounds are as defined above with reference to the compositions. Предпочтительным классом новых соединений по данному изобретению являются соединения формулы (VA) и их фармацевтически приемлемые соли: где R, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные для формулы (V), при условии, что A preferred class of novel compounds of this invention are those of formula (VA) and pharmaceutically acceptable salts thereof: ##STR9## wherein R, R1, R2, R3 and R4 are as defined with respect to formula (V), provided that а. R2 не является водородом или метилом, когда каждый из R, R1, R3 и R4 представляет собой водород; а также a. R2 is not hydrogen or methyl when R, R1, R3 and R4 are each hydrogen; and б. R4 не является метилом, когда каждый из R, R1, R2 и R3 представляет собой водород. b. R4 is not methyl when R, R1, R2 and R3 are each hydrogen. В предпочтительном подклассе R, R2 и R4 представляют собой водород, и один или оба из R1 и R3 являются низшими, а другой представляет собой водород. In a preferred sub-class, R, R2 and R4 are hydrogen and one or both of R1 and R3 is lower and the other is hydrogen. В другом предпочтительном подклассе R, R1 и R4 представляют собой водород, и один или оба из R2 и R3 представляют собой низший алкил, а другой представляет собой водород при условии, что, когда R3 представляет собой водород, R4 не представляет собой водород или метил. In another preferred sub-class, R, R1 and R4 are hydrogen and one or both of R2 and R3 are lower alkyl and the other is hydrogen provided that, when R3 is hydrogen, R4 is not hydrogen or methyl. Конкретные соединения формулы (VA), которые являются предпочтительными, включают следующие и их фармацевтически приемлемые соли: 4-гидрокси-7-метил-3-нитро-5,6,7,8-тетрогидрокарбостирил; 5,7-диметил-4-гидрокси -3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил; 7-этил-4-гидрокси-3-нитро-5,6,7,8-тетрогидрокарбостирил; 6,7-диэтил-4-гидрокси-3-нитро -5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил; 6,7-диметил-4-гидрокси-3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил. Specific compounds of formula (VA) which are preferred include the following and their pharmaceutically acceptable salts:4-hydroxy-7-methyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrohydrocarbostyril;5,7-dimethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril;7-ethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrohydrocrbostyril;6,7-diethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril;6,7-dimethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril. Соединения формулы (II) могут быть получены путем нитрования исходного 2,4-дигидроксипиридина (VII): где R и Z имеют значения, определенные для соединения (II). Нитрование может быть осуществлено с использованием одного из следующих нитрующих агентов: Compounds of the formula (II) may be prepared by nitrating the parent 2,4-dihydroxypyridine (VII): ##STR10## wherein R and Z are as defined in formed (II). Nitration may be effected using one of the following nitrating agents: я. азотные пары, образующиеся при использовании концентрированной азотной кислоты и оксида мышьяка; i. the nitrous fumes generated with concentrated nitric acid and arsenic oxide; II. уксусная кислота плюс концентрированная азотная кислота; ii. acetic acid plus concentrated nitric acid; III. дымящая азотная кислота в хлороформе; iii. fuming nitric acid in chloroform; IV. концентрированная азотная кислота. iv. concentrated nitric acid. Предпочтительным способом является способ (ii). The preferred process is method (ii). Исходные материалы формулы (VII), где R отличен от Н, могут быть получены стандартными способами, известными из литературы. Например, можно использовать метод Ziegler et.al. Monatsch 97, 1394, (1966), когда соответствующим образом замещенное соединение формулы (VIII) обрабатывают сильным основанием, таким как метоксид натрия: ##STR11##, где Z имеет вид определенный в отношении формулы (II), R представляет собой алкил, арил или аралкил, и R' представляет собой группу сложного эфира карбоновой кислоты. The starting materials of formula (VII) wherein R is other than H may be prepared by standard methods known from the literature. For example the method of Ziegler et.al Monatsch 97, 1394, (1966) may be employed where an appropriately substituted compound of formula (VIII) is treated with a strong base such as sodium methoxide: ##STR11## wherein Z is as defined with resepect to formula (II), R is alkyl, aryl, or aralkyl, and R' is a carboxylic ester group. Соединения формулы (VII), где R представляет собой водород, могут быть получены в основном по методу V. Prelog и S. Szpilfogel (Helv. Чим. Акта. 28, 1684 (1945)), где соответствующим образом замещенный енамин (IX): ##STR12##, где Z имеет значение, определенное в формуле (II), а R7 представляет собой метильную или этильную группу, подвергают взаимодействию с диэтилмалонатом с получением соединения формулы (X): где Z имеет значение, определенное в формуле (II), с последующим кипячением с обратным холодильником соединения формулы (X) с кислотой с получением соответствующего α-пиридона VII. The compounds of formula (VII) wherein R is hydrogen may be prepared by essentially the method of V. Prelog and S. Szpilfogel (Helv. Chim. Acta. 28, 1684 (1945)), where an appropriately substituted enamine (IX): ##STR12## wherein Z is as defined in formula (II) and R7 is a methyl or ethyl group, is reacted with diethyl malonate to give a compound of formula (X): ##STR13## wherein Z is as defined in formula (II), followed by refluxing the compound of formula (X) with acid to give the corresponding .alpha.-pyridone VII. Следующие примеры иллюстрируют получение и свойства некоторых соединений изобретения: The following examples illustrate the preparation and properties of some of the compounds of the invention: ПРИМЕР 1 EXAMPLE 1 а. 3-карбоэтокси-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил a. 3-Carboethoxy-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril К раствору натрия (7,2 г; 0,29 моль) в этаноле (145 мл) перемешивали при температуре около 110oC в течение 30 часов. в автоклаве. Продукт подкисляли 5 н. HCl до рН 4,0 и разбавляли водой. Выпавший в осадок эфир отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола с активированным углем, т.пл. 236 ГРАДУС - 7 ГРАДУС(г). A mixture of a 60:40 mixture of the ethyl and methyl esters of 2-amino cyclohex-1-ene carboxylic acid (47.2g; 0.29 mole) and diethyl malonate (46,4g; 0.29 mole) were added to a solution of sodium (7.2g; 0.29 mole) in ethanol (145 ml) stirred at ca 110 DEG C for 30 hrs. in an autoclave. The product was acidified with 5N HCl to pH 4.0 and diluted with water. The precipitated ester was filtered off and recrystallised from ethanol with charcoalisation, m.p. 236 DEG - 7 DEG(d). (Найдено: C 60,92; H 6,41; N 6,17; C12 H15 NO4. Требуется: С, 60,75; Н, 6,37; Н, 5,90%). (Found: C, 60.92; H, 6.41; N, 6.17; C12 H15 NO4. Requires: C, 60.75; H, 6.37; N, 5.90%). б. 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил b. 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril Суспензию 3-карбоэтокси-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирила (19,4 г; 0,082 моль) в 2 н. соляной кислоте (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 часов. и прозрачный раствор выпаривали досуха. Добавляли воду и раствор доводили до рН 4,0 разбавленным раствором гидроксида натрия. Выпавший в осадок белый продукт отфильтровывали, хорошо промывали водой и перекристаллизовывали из ледяной уксусной кислоты, т.пл. >330 град С. A suspension of 3-carboethoxy-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril (19.4g; 0.082 mole) in 2N hydrochloric acid (200 ml) was refluxed 30 hrs. and the clear solution evaporated to dryness. Water was added and the solution brought to pH 4.0 with dilute sodium hydroxide solution. The precipitated white product was filtered off, washed well with water and recrystallised from glacial acetic acid, m.p. >330 DEG C. (Найдено: C 65,25; H 6,87; N 8,33; C9 H11 NO2. Требует; С, 65,44; Н, 6,71; Н, 8,48%). (Found: C, 65.25; H, 6.87; N, 8.33; C9 H11 NO2. Requires; C, 65.44; H, 6.71; N, 8.48%). в. 4-гидрокси-3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил c. 4-Hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril Раствор 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирила (1,70 г; 0,0103 моль) и концентрированной азотной кислоты (2,5 мл; d 1,42) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) нагревали при 100°С до оксиды азота выделялись и быстро охлаждались во льду. К красному раствору добавляли воду (40 мл) для осаждения желто-оранжевого 3-нитропроизводного. После фильтрации, тщательной промывки водой и перекристаллизации из смеси уксусная кислота-этанол продукт имел т.пл. 241 ДЭГ(д). A solution of 4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril (1.70g; 0.0103 mole) and concentrated nitric acid (2.5 ml; d 1.42), in glacial acetic acid (10 ml) was heated at 100 DEG C till the oxides of nitrogen were evolved and rapidly cooled in ice. Water (40 ml) was added to the red solution to precipitate the yellow - orange 3-nitro derivative. After filtration, thorough washing with water and recrystallisation from acetic acid -- ethanol the product had m.p. 241 DEG(d). (Найдено: C 51,76; H 4,99; N 12,99; C9H10N2O4. Требуется: С, 51,43; Н, 4,80; Н, 13,33%). (Found: C, 51.76; H, 4.99; N, 12.99; C9 H10 N2 O4. Requires: C, 51.43; H, 4.80; N, 13.33%). ПРИМЕР 2 EXAMPLE 2 а. 3-карбоэтокси-4-гидрокси-7-метил-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил a. 3-Carboethoxy-4-hydroxy-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril Смесь этилового и метилового эфиров (соотношение 9:1) 2-амино-4-метилциклогекс-1-енкарбоновой кислоты (48,0 г; 0,264 моль) обрабатывали, как описано в примере 1а, с получением указанного в заголовке продукта. т.пл. (EtOH) 247°-8°(д). A mixture of the ethyl and methyl esters (9:1 ratio) of 2-amino-4-methyl cyclohex-1-ene carboxylic acid (48.0g; 0.264 mole) was treated as given in example 1a, to afford the title product, m.p. (EtOH) 247 DEG - 8 DEG(d). (Найдено: C 62,44; H 6,82; N 5,42; C13 H17 NO4. Требуется: С, 62,14; Н, 6,82; Н, 5,57%). (Found: C, 62.44; H, 6.82; N, 5.42; C13 H17 NO4. Requires: C, 62.14; H, 6.82; N, 5.57%). б. 4-гидрокси-7-метил-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил b. 4-Hydroxy-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril Суспензию 3-карбоэтокси-4-гидрокси-7-метил-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирила (7,48 г; 0,03 моль) в 2 н. соляной кислоте (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. и прозрачный раствор выпаривали досуха. После разделения в воде и доведения рН до 4,0 выпавшее в осадок белое твердое вещество отфильтровывали, хорошо промывали водой и перекристаллизовывали из уксусной кислоты, т.пл. >360 град. A suspension of 3-carboethoxy-4-hydroxy-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril (7.48 g; 0.03 mole) in 2N hydrochloric acid (50 ml) was refluxed 48 hrs. and the clear solution evaporated to dryness. After resolution in water and adjusting to pH 4.0 the precipitated white solid was filtered, washed well with water and recrystallised from acetic, m.p. >360 DEG. (Найдено: C 66,67; H 7,40; N 7,61; C10 H13 NO2. Требуется: С, 67,02; Н, 7,31; Н, 7,82%). (Found: C, 66.67; H, 7.40; N, 7.61; C10 H13 NO2. Requires: C, 67.02; H, 7.31; N, 7.82%). в. 4-гидрокси-7-метил-3-нитро-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирил c. 4-Hydroxy-7-methyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril Суспензию 4-гидрокси-7-метил-5,6,7,8-тетрагидрокарбостирила (1,608 г; 0,009 моль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) обрабатывали концентрированной азотной кислотой (2,5 мл; d 1,42) и прозрачный раствор нагревают при 100°С до тех пор, пока не начнется экзотермическая реакция (около 7 мин). После быстрого охлаждения добавляли воду (40 мл), желтое твердое вещество отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола; уксусная кислота, т.пл. 238 ДЭГ (г). A suspension of 4-hydroxy-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, (1.608 g; 0.009 mole) in glacial acetic acid (10 ml) was treated with concentrated nitric acid (2.5 ml; d 1.42) and the clear solution heated at 100 DEG C until the exothermic reaction set in (ca 7 mins). After rapid cooling water (40 ml) was added and the yellow solid filtered off and recrystallised from ethanol; acetic acid, m.p. 238 DEG (d). (Найдено: C 53,35; H 5,41; N 12,62; C10H12N2O4. Требуется: С, 53,57; Н, 5,39; Н, 12,49%). (Found: C, 53.35; H, 5.41; N, 12.62; C10 H12 N2 O4. Requires: C, 53.57; H, 5.39; N, 12.49%). ПРИМЕР 3 EXAPLE 3 а. 3-Карбоэтокси-5,6-циклопентено-4-гидрокси-α-пиридон a. 3-Carboethoxy-5,6-cyclopenteno-4-hydroxy-.alpha.-pyridone Смесь этилового и метилового эфиров (соотношение 1:1) 2-аминоциклопент-1-енкарбоновой кислоты (47,75 г; 0,322 моль) обрабатывали диэтилмалонатом, как описано в примере 1а. с выходом указанного в заголовке продукта, т.пл. (EtOH) 229-233o (г). A mixture of the ethyl and methyl esters (1:1 ratio) of 2-amino cyclopent-1-ene carboxylic acid (47.75 g; 0.322 mole) was treated with diethyl malonate as described in example 1a. to yield the title product, m.p. (EtOH) 229 DEG - 233 DEG (d). (Найдено: C 59,31; H 5,84; N 6,19; C11 H13 NO4. Требуется: С, 59,19; Н, 5,87; Н, 6,27%). (Found: C, 59.31; H, 5.84; N, 6.19; C11 H13 NO4. Requires: C, 59.19; H, 5.87; N, 6.27%). б. 5,6-Циклопентено-4-гидрокси-α-пиридон b. 5.6-Cyclopenteno-4-hydroxy-.alpha.-pyridone А. Суспензию 3-карбоэтокси-5,6-циклопентено-4-гидрокси-α-пиридона (24,58 г; 0,11 моль) в 2 н. соляной кислоте (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. и охлажденный раствор упаривают досуха. После повторного растворения в воде и доведения рН до 4,0 разбавленным раствором гидроксида натрия белый осадок отфильтровывали, хорошо промывали водой и перекристаллизовывали из ледяной уксусной кислоты, т.пл. 310 ДЭГ С. A A suspension of 3-carboethoxy-5,6-cyclopenteno-4-hydroxy-.alpha.-pyridone (24.58 g; 0.11 mole) in 2N hydrochloric acid (200ml) was refluxed 24 hrs. and the cooled solution evaporated to dryness. After re-dissolution in water and adjusting the pH to 4.0 with dilute sodium hydroxide solution the white precipitate was filtered off, washed well with water and recrystallised from glacial acetic acid, m.p. 310 DEG C. (Найдено: C 63,80; H 6,06; N 9,21; C8 H9 NO2. Требуется: С, 63,57; Ч, 6,00; Н, 9,27%). (Found: C, 63.80; H, 6.06; N, 9.21; C8 H9 NO2. Requires: C, 63.57; H, 6.00; N, 9.27%). в. 5,6-Циклопентено-4-гидрокси-3-нитро-α-пиридон c. 5,6-Cyclopenteno-4-hydroxy-3-nitro-.alpha.-pyridone Суспензию 5,6-циклопентено-4-гидрокси-α-пиридона (1,36 г; 0,009 моль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) обрабатывали концентрированной азотной кислотой (2,5 мл; d 1,42) и осветляли. бесцветный раствор нагревали при 100°С на водяной бане. Как только появлялась красная окраска и обеспечивалось выделение оксида азота, раствор быстро охлаждали и разбавляли водой. Желтый осадок отфильтровывали, хорошо промывали водой и перекристаллизовывали из уксусной кислоты; этанол, т.пл. 243 ДЭГ (г). A suspension of 5,6-cyclopenteno-4-hydroxy-.alpha.-pyridone (1.36 g; 0.009 mole) in glacial acetic acid (10 ml) was treated with concentrated nitric acid (2.5 ml; d 1.42) and the clear, colourless solution was heated at 100 DEG C on a steam bath. As soon as the red colour appeared and nitrogen oxide evolution ensured the solution was rapidly cooled and diluted with water. The yellow precipitate was filtered off, washed well with water and recrystallised from acetic acid; ethanol , m.p. 243 DEG (d). (Найдено: C 48,92; H 4,06; N 12,26; C8 H8 N2 O4. Требуется: С, 48,98; Н, 4,11; Н, 14,28%). (Found: C, 48.92; H, 4.06; N, 12.26; C8 H8 N2 O4. Requires: C, 48.98; H, 4.11; N, 14.28%). ПРИМЕР 4 EXAMPLE 4 а. 3-Карбоэтокси-5,6-циклогептенил-4-гидрокси-α-пиридон a. 3-Carboethoxy-5,6-cycloheptenyl-4-hydroxy-.alpha.-pyridone Раствор этилового эфира 2-аминоциклогепт-1-ен-1-карбоксилата (40,8 г; 0,212 моль) и диэтилмалоната (34,0 г; 0,212 моль) в этанольном этилате натрия (5,25 г; Na в 105 мл. EtOH) обрабатывали, как описано в примере 1а. Продукт перекристаллизации из этанола имел, т.пл. 213 ГРАД - 6 ГРАД С. A solution of ethyl 2-amino cyclohept-1-ene-1-carboxylate (40.8 g; 0.212 mole) and diethyl malonate (34.0 g; 0.212 mole) in ethanolic sodium ethoxide (5.25 g; Na in 105 ml. EtOH) was treated as described in example 1a. The product on recrystallisation from ethanol had, m.p. 213 DEG - 6 DEG C. (Найдено: C 62,19; H 6,86; N 5,77; C13 H17 NO4. Требуется: С, 62,14; Н, 6,82; Н, 5,57%). (Found: C, 62.19; H, 6.86; N, 5.77; C13 H17 NO4. Requires: C, 62.14; H, 6.82; N, 5.57%). б. 5,6-циклогептенил-4-гидрокси-α-пиридон b. 5,6-Cycloheptenyl-4-hydroxy-.alpha.-pyridone Суспензию 3-карбоэтокси-5,6-циклогептенил-4-гидрокси-α-пиридона (20,0 г; 0,08 моль) в 2 н. соляной кислоте (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. и прозрачный раствор выпаривали досуха. Белое твердое вещество суспендировали в воде и доводили до pH 4,0 с помощью разбавления. раствор гидроксида натрия. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывали, хорошо промывали водой и перекристаллизовывали из уксусной кислоты, т.пл. >355 град С. A suspension of 3-carboethoxy-5,6-cycloheptenyl-4-hydroxy-.alpha.-pyridone (20.0g; 0.08 mole) in 2N hydrochloric acid (300 ml) was refluxed 48 hrs. and the clear solution evaporated to dryness. The white solid was suspended in water and brought to pH 4.0 with dil. sodium hydroxide solution. The white solid so formed was filtered off, washed well with water and recrystallised from acetic acid, m.p. >355 DEG C. (Найдено: C 67,02; H 7,38; N 8,06; C10H13NO2. Требуется: С, 67,02; Н, 7,31; Н, 7,82%). (Found: C, 67.02; H, 7.38; N, 8.06; C10 H13 NO2. Requires: C, 67.02; H, 7.31; N, 7.82%). в. 5,6-Циклогептенил-4-гидрокси-3-нитро-α-пиридон c. 5,6-Cycloheptenyl-4-hydroxy-3-nitro-.alpha.- pyridone К суспензии 5,6-циклогептенил-4-гидрокси-α-пиридона (1