4006245

4006245-Desc-ru var ctx = "/emtp"; The translation is almost like a human translation. The translation is understandable and actionable, with all critical information accurately transferred. Most parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable, with most critical information accurately transferred. Some parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable to some extent, with some critical information accurately transferred. The translation is not entirely understandable and actionable, with some critical information accurately transferred, but with significant stylistic or grammatical errors. The translation is absolutely not comprehensible or little information is accurately transferred. Please first refresh the page with "CTRL-F5". (Click on the translated text to submit corrections)

Patent Translate Powered by EPO and Google

French

German

  Albanian

Bulgarian

Croatian

Czech

Danish

Dutch

Estonian

Finnish

Greek

Hungarian

Icelandic

Italian

Latvian

Lithuanian

Macedonian

Norwegian

Polish

Portuguese

Romanian

Serbian

Slovak

Slovene

Spanish

Swedish

Turkish

  Chinese

Japanese

Korean

Russian

      PDF (only translation) PDF (original and translation)

Please help us to improve the translation quality. Your opinion on this translation: Human translation

Very good

Good

Acceptable

Rather bad

Very bad

Your reason for this translation: Overall information

Patent search

Patent examination

FAQ Help Legal notice Contact УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ US4006245A[]

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения и композициям, их содержащим. This invention relates to new compounds, methods for their preparation and compositions containing them. В соответствии с нашим изобретением мы предлагаем соединения формулы ##STR2##, где R1, R2, R3, R4, R5 и R7 могут быть одинаковыми или разными и обозначать водород, гидрокси, алкокси, алкокси, замещенный фенилом, ацилом, амино, ациламино, алкенилом, галогеном или алкилом, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R7 отличен от водорода и гидрокси, Или соседняя пара R1, R2, R3 и R7 представляет собой цепь --COCH=CH--O--, X представляет собой углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и необязательно замещенную гидроксильную группу, и Е представляет собой карбоксильную группу или тетразольную группу, According to our invention we provide compounds of formula ##STR2## wherein R@1, R@2, R@3, R@4, R@5, and R@7 may be the same or different, and are hydrogen, hydroxy, alkoxy, alkoxy substituted by phenyl, acyl, amino, acylamino, alkenyl, halogen, or alkyl, provided that at least one of R@1, R@2, R@3 and R@7 are other than hydrogen and hydroxy,Or an adjacent pair of R@1, R@2, R@3 and R@7 represent a chain --COCH=CH--O--,X is a hydrocarbon chain containing from 2 to 10 carbon atoms and optionally substituted by a hydroxy group, andE is a carboxy group or a tetrazole group, и их фармацевтически приемлемые производные. And pharmaceutically acceptable derivatives thereof. В соответствии с нашим изобретением мы также предлагаем способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемого производного, который включает: According to our invention we also provide a process for the production of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, which comprises, А. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ Ia, ##STR3##, В КОТОРОМ R1, R2, R3, R4, R5, R7 и X имеют указанные выше значения, путем циклизации соединения формулы II, ##STR4## где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и X имеют указанные выше значения, а A1 и A2 представляют собой пары группi. --OH и --COCH2 COCOR@6, или ii. --O--C(COOM)=CH--COOM и --H A. PRODUCING A COMPOUND OF FORMULA Ia, ##STR3## IN WHICH R@1, R@2, R@3, R@4, R@5, R@7 and X are as defined above, by cyclising a compound of formula II, ##STR4## wherein R@1, R@2, R@3, R@4, R@5, R@7 and X are as defined above, andA@1 and A@2 are the pairs of groupsi. --OH and --COCH2 COCOR@6, orii. --O--C(COOM)=CH--COOM and --H в которой R6 представляет собой группу -OM или группу, гидролизуемую ею, и M представляет собой водород или щелочной металл, in whichR@6 is an --OM group or a group hydrolysable thereto, andM is hydrogen or an alkali metal, б. взаимодействие соединения формулы III, ##STR5## или его сложного эфира, в котором R4, r5 и E имеют указанные выше значения, а Z представляет собой водород или химически активный металл, или углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода атомов и несущих анионобразующую группу или эпоксидную группу, b. reacting a compound of formula III, ##STR5## or an ester thereof, in whichR@4, r@5 and E are as defined above, andZ is hydrogen or a reactive metal, or a hydrocarbon chain containing from 2 to 10 carbon atoms and carrying an anion forming group or an epoxide group, с соединением формулы IV, ##STR6## где R1, R2, R3 и R7 имеют значения, указанные выше, и Y представляет собой водород или химически активный металл, когда Z представляет собой углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, несущих анионобразующую группу или эпоксидную группу, и, когда Z представляет собой водород или химически активный металл, Y представляет собой углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и несущую анионобразующую группу или эпоксидную группу, with a compound of formula IV, ##STR6## wherein R@1, R@2, R@3 and R@7 are as defined above, andY represents hydrogen or a reactive metal when Z represents a hydrocarbon chain containing from 2 to 10 carbon atoms carrying an anion forming group or an epoxide group, and, when Z represents hydrogen or a reactive metal, Y represents a hydrocarbon chain containing from 2 to 10 carbon atoms and carrying an anion forming group or an epoxide group, в. получение соединения формулы Ia путем гидролиза соединения формулы XIII, где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и X имеют указанные выше значения. , и D представляет собой группу, способную гидролизоваться до группы -COOH, c. producing a compound of formula Ia by hydrolysing a compound of formula XIII, ##STR7## in which R@1, R@2, R@3, R@4, R@5, R@7 and X are as defined above, andD represents a group hydrolysable to a --COOH group, д. получение соединения формулы Ib, где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и X имеют указанные выше значения, путем взаимодействия соединения формулы XIV, ##STR9##, в которой R@1, R@2, R@3, R@4, R@5, R@7 и X определены выше, с азидом в растворителе, который является инертным при условия реакции, d. producing a compound of formula Ib, ##STR8## in which R@1, R@2, R@3, R@4, R@5, R@7 and X are as defined above, by reacting a compound of formula XIV, ##STR9## in which R@1, R@2, R@3, R@4, R@5, R@7 and X are as defined above, with an azide in a solvent which is inert under the reaction conditions, е. получение соединения формулы Ic, ##STR10##, в которой R4, R5, R7, X и E имеют указанные выше значения, путем циклизации соединения формулы XVI, ##STR11##, в которой R@ 4, R5, R7, X и E имеют значения, указанные выше, и L представляет собой алкильную группу, или e. producing a compound of formula Ic, ##STR10## in which R@4, R@5, R@7, X and E are as defined above by cyclising a compound of formula XVI, ##STR11## in which R@4, R@5, R@7, X and E are as defined above, andL is an alkyl group, or ф. получение соединения формулы Id, ##STR12##, в которой R1, R4, R5, R7, X, L и E имеют указанные выше значения, путем взаимодействия соединения формулы XVII, ## STR13##, в котором R1, R4, R5, R7, X и E имеют значения, указанные выше, с соединением формулы XVIII,hconl2 xviii f. producing a compound of formula Id, ##STR12## in which R@1, R@4, R@5, R@7, X, L and E are as defined above, by reacting a compound of formula XVII, ##STR13## in which R@1, R@4, R@5, R@7, X and E are as defined above, with a compound of formula XVIII,hconl2 xviii или его ацеталь, в котором L имеет значение, определенное выше, и, при желании или необходимости, превращение полученного соединения формулы I в его фармацевтически приемлемое производное или наоборот. or an acetal thereof, in which L is as defined above, and where desired or necessary converting the resulting compound of formula I to a pharmaceutically acceptable derivative thereof or vice versa. Циклизацию процесса (а) (i) можно проводить при нагревании или в щелочных или нейтральных условиях. Однако предпочтительно проводить циклизацию в присутствии кислоты, т.е. соляной кислоте и в растворителе, который является инертным в условиях реакции. Реакцию можно проводить при температуре примерно от 20 до 150°С. Группа -OOR6 предпочтительно представляет собой сложноэфирную группу, в которой, например, R6 представляет собой группу низшего алканола. The cyclisation of process (a) (i) may be carried out by heating, or under basic or neutral conditions. It is however preferred to carry out the cyclisation in the presence of an acid, e.g. hydrochloric acid, and in a solvent which is inert under the reaction conditions. The reaction may be carried out at from about 20 DEG to 150 DEG C. The group --OOR@6 is preferably an ester group in which, for example R@6 is a lower alkanol group. Циклизацию способа (а) (ii) можно осуществить путем обработки соединения формулы II циклизующим агентом, например дегидратирующим агентом, таким как полифосфорная, хлорсульфоновая или серная кислота. The cyclisation of process (a) (ii) may be carried out by treating the compound of formula II with a cyclising agent, for example a dehydrating agent such as polyphosphoric, chlorosulphonic or sulphuric acid. Реакцию предпочтительно проводят в безводных условиях. Альтернативно, циклизация может быть достигнута путем превращения свободных карбоксильных групп соединения формулы II в ацилгалогенидные группы и подвергания полученного ацилгалогенида внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса. The reaction is preferably carried out under anhydrous conditions. Alternatively cyclisation may be achieved by converting the free carboxy groups of the compound of formula II to acyl halide groups and subjecting the resulting acyl halide to an intramolecular Friedel-Crafts reaction. Способ (а) (i) особенно полезен, когда R1, R2, R3 и R7 не содержат группу -ОН и -СОСН3 в соседних положениях. Способ (а) (ii) особенно полезен, когда R1, R2, R3 и R7 не включают группу -ОН и водород в соседних положениях. Process (a) (i) is in particular useful when R@1, R@2, R@3 and R@7 do not include an --OH group and a --COCH3 in adjacent positions. Process (a) (ii) is in particular useful when R@1, R@2, R@3 and R@7 do not include a --OH group and hydrogen in adjacent positions. В способе (b), когда Y или Z вл ютс химически активным металлом, металл может быть, например, щелочным металлом, т.е. натрий или другой химически активный металл, например. таллий. Когда Y или Z представляют собой углеводородную цепь, несущую анионобразующую группу, анионобразующая группа может представлять собой, например, атом галогена, т.е. бром или сульфонатная группа, например метилсульфонатную или п-толуолсульфонатную группу. Когда Y или Z представляет собой углеводородную цепь, несущую атом галогена, реакцию можно проводить в присутствии растворителя, который является инертным в условиях реакции, например ацетона и в присутствии акцептора кислоты, т.е. карбонат калия. Реакцию также предпочтительно проводят в безводных условиях и в присутствии подходящего катализатора, например КИ. Когда Y или Z представляют собой углеводородную группу, несущую эпоксид, реакцию можно проводить при повышенной температуре в растворителе, который является инертным в условиях реакции, например диоксан или диметилформамид и в присутствии подходящего катализатора, т.е. гидроксид триметилбензиламмония. In process (b) when Y or Z is a reactive metal the metal may be, for example, an alkali metal, e.g. sodium or another reactive metal, e.g. thallium. When Y or Z represent a hydrocarbon chain carrying an anion forming group the anion forming group may be, for example, a halogen atom, e.g. bromine, or a sulphonate group, e.g. a methyl sulphonate or a p-toluenesulphonate group. When Y or Z represents a hydrocarbon chain carrying a halogen atom the reaction may be carried out in the presence of a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. acetone and in the presence of an acid acceptor, e.g. potassium carbonate. The reaction is also preferably carried out under anhydrous conditions and in the presence of a suitable catalyst, e.g. KI. When Y or Z represent a hydrocarbon group carrying an epoxide the reaction may be carried out at an elevated temperature in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. dioxan or dimethylformamide, and in the presence of a suitable catalyst, e.g. trimethylbenzylammonium hydroxide. В способе (с) группа D может быть, например, сложноэфирной, амидной или нитрильной группой, которая может быть гидролизована до группы -OOOH. Гидролиз можно проводить с использованием обычных способов, например, в слабощелочных условиях, т.е. с помощью бикарбоната натрия. In process (c) the group D may be, for example, an ester, amide or nitrile group, which may be hydrolyzed to a --OOOH group. The hydrolysis may be carried out using conventional techniques, for example, under mildly basic conditions, e.g. using sodium bicarbonate. Подходящие растворители, которые являются инертными в условиях реакции процесса (d), включают растворители, в которых растворимы оба реагента, например N,N-диметилформамид. Другие растворители, которые могут быть упомянуты, включают диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диэтилгликоль и этилметилгликоль. Реакцию предпочтительно проводят при температуре примерно от 20 до 130°С в течение примерно от 1 до 20 часов. Азид, используемый в реакции, предпочтительно представляет собой азид аммония или щелочного металла, например азид натрия или лития, но и другие азиды, напр. азид алюминия или азиды азотсодержащих оснований, например азиды моно-, ди-, три- и тетраметиламмония, анилиния, морфолиния и пиперидиния также могут быть использованы при желании. Когда используется азид, отличный от азида щелочного металла, этот азид может быть получен в реакционной смеси путем двойного разложения. Реакцию при желании можно проводить в присутствии акцептора электронов, например хлорид алюминия, трифторид бора, этилсульфокислота или бензолсульфокислота. Suitable solvents which are inert under the reaction conditions of process (d) include those in which both the reagents are soluble, e.g. N,N-dimethylformamide. Other solvents which may be mentioned include dimethylsulphoxide, tetrahydrofuran, diethyl glycol and ethyl methyl glycol. The reaction is preferably carried out at a temperature of from about 20 DEG to 130 DEG C for from about 1 to 20 hours. The azide used in the reaction is preferably ammonium or an alkali metal azide, e.g. sodium or lithium azide, but other azides, e.g. aluminium azide or he azides of nitrogen containing bases, e.g. mono- di- tri- and tetra-methylammonium, anilinium, morpholinium and piperidinium azides, may also be used if desired. Where an azide other than that of an alkali metal is used this azide may be prepared in the reaction mixture by double decomposition. The reaction may, if desired, be carried out in the presence of an electron acceptor, e.g. aluminium chloride, boron trifluoride, ethyl sulphonic acid or benzene sulphonic acid. В качестве альтернативы условиям реакции, изложенным выше, реакцию можно проводить с использованием азотистоводородной кислоты (азида водорода) при температуре примерно от 20 до 160oC в подходящем растворителе при давлении выше атмосферного. Когда используют азид, отличный от азотистоводородной кислоты, например, азида натрия, продуктом реакции будет соответствующая соль тетразола. Эта соль может быть легко превращена в свободную кислоту обработкой сильной кислотой, т.е. соляная кислота. Считается, что процесс (d) проходит через соединение формулы XV, где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и X имеют указанные значения. выше. Циклизация процесса (е) может осуществляться в тех же условиях, что и процесс (а) (i). As an alternative to the reaction conditions set out above the reaction may be carried out using hydrazoic acid (hydrogen azide) at a temperature of from about 20 DEG to 160 DEG C in a suitable solvent, under greater than atmospheric pressure. When an azide other than hydrazoic acid is used, e.g. sodium azide, the product of the reaction will be the corresponding tetrazole salt. This salt may readily be converted to the free acid by treatment with strong acid, e.g. hydrochloric acid. Process (d) is believed to pass through a compound of formula XV, ##STR14## in which R@1, R@2, R@3, R@4, R@5, R@7 and X are as defined above. The cyclisation of process (e) may be carried out under the same conditions as process (a) (i). В способе (f) предпочтительно использовать ацеталь соединения формулы XVIII, например диалкилацеталь, т.е. диметилацеталь. Реакцию удобно проводить при повышенной температуре, т.е. примерно от 100 до 200oC в растворителе, который является инертным в условиях реакции, например ксилол. In process (f) it is preferable to use an acetal of the compound of formula XVIII, for example a di-alkyl acetal, e.g. a dimethyl acetal. The reaction may conveniently be carried out at an elevated temperature, e.g. from about 100 DEG to 200 DEG C, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. xylene. Соединения формулы II могут быть получены реакцией соединения формулы V, в которой A1, A2, R4, R5 и Z имеют указанные выше значения, с соединением формулы VI , ##STR16##, в котором R1, R2, R3, R7 и Y являются такими, как определено выше, в условиях процесса (b). Compounds of formula II may be made by reacting a compound of formula V, ##STR15## in which A@1, A@2, R@4, R@5 and Z are as defined above, with a compound of formula VI, ##STR16## in which R@1, R@2, R@3, R@7 and Y are as defined above, under the conditions of process (b). Соединения формулы II, в которых A@1 и A@2 представляют собой пару групп -OH и --COCH2 COCOR@6, и в особенности те соединения, в которых соседняя пара R@1, R@2, R@ 3 и R7 не являются группой -ОН и группой -СОСН3, также могут быть получены взаимодействием соединения формулы VII, ##STR17##, в которой R1, R2, R3, R4, R5, R7 и X имеют значения, указанные выше, с диалкилоксалатом, т.е. диэтилоксалат известным способом. Compounds of formula II in which A@1 and A@2 are the pair of groups --OH and --COCH2 COCOR@6, and in particular those compounds in which an adjacent pair of R@1, R@2, R@3 and R@7 are not an --OH group and a --COCH3 group, may also be made by reacting a compound of formula VII, ##STR17## in which R@1, R@2, R@3, R@4, R@5, R@7 and X are as defined above, with a dialkyl oxalate, e.g. diethyl oxalate in manner known per se. Соединения формулы II, в которых A@1 и A@2 представляют собой пару групп --O--C(COOM)=CH--COOM и --H, и в особенности те соединения, в которых соседняя пара R1 , R2, R3 и R7 не представляют собой группу -ОН и водород, могут быть получены реакцией соединения формулы VIII, в которой R1, R2, R@ 3, R4, R5, R7 и X имеют значения, указанные выше, с ацетилендикарбоновой кислотой или ее сложным эфиром способом, известным per se. Compounds of formula II in which A@1 and A@2 are the pair of groups --O--C(COOM)=CH--COOM and --H and in particular those compounds in which an adjacent pair of R@1, R@2, R@3 and R@7 are not an --OH group and hydrogen, may be made by reacting a compound of formula VIII, ##STR18## in which R@1, R@2, R@3, R@4, R@5, R@7 and X are as defined above, with acetylene dicarboxylic acid or an ester thereof in manner known per se. Соединения формулы VII и VIII могут быть получены путем связывания соединения формулы IX или X, ##STR19## соответственно, с соединением формулы XI, ##STR20##, в которой формулы R1, R2, R @3, R@4, R@5, R@7, Z и Y определены выше, с использованием тех же методов, что и в способе (b) выше. Compounds of formula VII and VIII may be made by linking a compound of formula IX or X, ##STR19## respectively, with a compound of formula XI, ##STR20## in which formulae R@1, R@2, R@3, R@4, R@5, R@7, Z and Y are as defined above, using the same techniques as in process (b) above. Соединения формулы XIV могут быть получены путем дегидратации соответствующего 2-карбоксиамида с использованием, например, оксихлорида фосфора в качестве дегидратирующего агента. Реакцию предпочтительно проводят с использованием по меньшей мере одного молярного эквивалента дегидратирующего агента на моль карбоксиамида. Если дегидратирующий агент взаимодействует с одним из R1, R2, R3, R4, R5, R7 или X (например, с заместителем, содержащим группу -ОН), следует использовать достаточное количество дегидратирующего агента. чтобы удовлетворить побочную реакцию, а также основную реакцию. Реакцию при желании можно проводить в присутствии агента, связывающего кислоту, т.е. триэтиламин. Реакцию можно проводить в присутствии растворителя, например В качестве реакционной среды можно использовать N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин, бензол или гексаметилфосфорамид или избыток дегидратирующего агента. Реакцию можно проводить при температуре примерно от 0 до 200°С в зависимости от используемого дегидратирующего агента. При использовании оксихлорида фосфора предпочтительна температура от 0 до 100oC. Compounds of formula XIV may be made by dehydrating the corresponding 2-carboxyamide using, for example, phosphorous oxychloride, as dehydrating agent. The reaction is preferably carried out using at least one molar equivalent of dehydrating agent per mole of carboxyamide. Where the dehydrating agent reacts with one of R@1, R@2, R@3, R@4, R@5, R@7 or X (e.g. a substituent comprising an --OH group) sufficient dehydrating agent should be used to satisfy the side reaction as well as the main reaction. The reaction may, if desired, be carried out in the presence of an acid binding agent, e.g. triethylamine. The reaction may be carried out in the presence of a solvent, e.g. N,N-dimethylformamide, dimethyl sulphoxide, pyridine, benzene or hexamethyl phosphoramide, or an excess of the dehydrating agent may be used as the reaction medium. The reaction may be carried out at a temperature of from about 0 DEG to 200 DEG C depending on the dehydrating agent used. When phosphorus oxychloride is used a temperature of from 0 DEG to 100 DEG C is preferred. 2-карбоксиамиды могут быть получены известным способом путем взаимодействия соответствующих сложных эфиров 2-карбоновой кислоты с аммиаком, например с использованием алканола в качестве растворителя при температуре от 0 до 120°С. The 2-carboxyamides may be made in manner known per se by reacting the corresponding 2-carboxylic acid esters with ammonia, e.g. using an alkanol as a solvent at a temperature of 0 DEG to 120 DEG C. Соединения формул V, VI, XI, X и XVIII либо известны, либо могут быть получены из известных исходных материалов способом, известным для получения подобных известных соединений. Соединения формулы XVI могут быть получены способом (i), указанным выше, а соединения формулы XVII могут быть получены любым из способов (a), (b) или (c), указанных выше. The compounds of formulae V, VI, XI, X and XVIII are either known or may be made from known starting materials in a manner known for the production of similar known compounds. Compounds of formula XVI may be made by process (i) above and compounds of formula XVII may be made by any one of processes (a), (b) or (c) above. Соединения формулы I и, при желании или необходимости, их промежуточные соединения могут быть выделены из реакционных смесей, в которых они получены, с помощью обычных способов. The compounds of formula I, and where desired or necessary, the intermediates therefor, may be recovered from the reaction mixtures in which they are produced by conventional techniques. Те из соединений формулы I, в которых Е представляет собой карбоксильную группу, а соседняя пара R1, R2, R3 и R7 представляют собой (а) группу -ОН и водород, или (б) группа -ОН и группа -СОСН3 используются в качестве промежуточных соединений при получении способами, аналогичными способу (а) выше, соединения формулы XII, ##STR21## Those of the compounds of formula I in which E is a carboxy group and an adjacent pair of R@1, R@2, R@3 and R@7 are (a) an --OH group and hydrogen, or (b) an --OH group and a --COCH3 group, are useful as intermediates in the production, by methods analogous to process (a) above, of a compound of formula XII, ##STR21## в которой R4, R5 и X имеют указанные выше значения, а R3 и R7 представляют собой остальные группы из R1, R2, R3 и R7, указанные выше. Соединения формулы XII сами по себе или в форме их натриевых солей полезны в дозировке от 1 до 50 мг. в облегчении или предотвращении аллергической обструкции дыхательных путей, например. лечение аллергической астмы. in which R@4, R@5 and X are as defined above and R@3 and R@7 are the remaining groups of R@1, R@2, R@3 and R@7 as defined above. The compounds of formula XII are themselves, or in the form of their sodium salts, useful at a dosage of 1 to 50 mgs. in the relief or prevention of allergic airway obstruction, e.g. the treatment of allergic asthma. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые производные, например, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды, т.е. их натрий, низший алкиламин, т.е. соли этиламина и гидроксизамещенного низшего алкиламина также полезны, поскольку они обладают фармакологическими свойствами. В частности, соединения являются антагонистами медленно реагирующего вещества анафилаксии (SRS-A) или его патологических эффектов, на что указывает их активность в тесте, описанном в примере A. Соединения также противодействуют эффектам SRS-A. полученный во время заражения антигеном сенсибилизированного рубленого легкого человека на изолированной подвздошной кишке морской свинки, как описано в примере А. Соединения также имеют такое же применение в тех же дозировках, что и соединения из описания патента Нидерландов № 6811740. The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable derivatives, for example their pharmaceutically acceptable salts, esters and amides, e.g. their sodium, lower alkylamine, e.g. ethylamine, and hydroxy - substituted lower alkylamine, salts, are also useful because they possess pharmacological properties. In particular the compounds are antagonists of the slow-reacting substance of anaphylaxis (SRS-A), or its pathological effects, as is indicated by their activity in the test set out in Example A. The compounds also antagonise the effects of SRS-A obtained during antigen challenge of sensitized human chopped lung on isolated guinea pig ileum as described in Example A. The compounds also have the same utility at the same dosages as the compounds of Dutch Patent Specification No. 68,11740. Таким образом, соединения полезны при лечении нарушений, фактором которых является SRS-A, например кожных заболеваний, сенной лихорадки и обструктивных заболеваний дыхательных путей, например, астма. The compounds are thus useful in the treatment of disorders in which SRS-A is a factor, for example skin afflictions, hay fever and obstructive airways diseases, e.g. asthma. Для вышеупомянутых применений вводимая доза, конечно, будет варьироваться в зависимости от используемого соединения, способа введения и желаемого лечения. Однако в целом удовлетворительные результаты получают при введении в суточной дозе от примерно 1 мг до примерно 10 мг на килограмм массы тела животного, предпочтительно в виде разделенных доз от 2 до 4 раз в день или в форме с замедленным высвобождением. Для более крупных млекопитающих общая суточная доза находится в диапазоне от примерно 50 до примерно 700 мг, а лекарственные формы, подходящие для введения, включают от примерно 12 до примерно 350 мг соединения, смешанного с твердым или жидким фармацевтическим носителем или разбавитель. Соединения можно вводить во время или перед приступом заболевания, подлежащего лечению. For the above-mentioned uses, the dosage administered will, of course, vary depending upon the compound employed, mode of administration and treatment desired. However, in general satisfactory results are obtained when administered at a daily dosage of from about 1 milligram to about 10 milligrams per kilogram of animal body weight, preferably given in divided doses 2 to 4 times a day or in sustained release form. For the larger mammals, the total daily dosage is in the range of from about 50 milligrams to about 700 milligrams, and dosage forms suitable for administration comprise from about 12 milligrams to about 350 milligrams of the compound admixed with a solid or liquid pharmaceutical carrier or diluent. The compounds may be administered during or before the attack of the disorder to be treated. Соединения можно вводить в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, при этом используемая композиция зависит от многих факторов, включая заболевание, подлежащее лечению. Соединения можно вводить парентерально путем ингаляции или местно. The compounds may be administered in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier, the composition used depending on many factors including the disorder to be treated. The compounds may be administered parenterally by inhalation or topically. Изобретение также относится к способу получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I, который включает обработку соединения формулы I, его сложного эфира или амида или другой его соли соответствующим основанием, например, натриевое основание или с соответствующей солью метатетическим способом. The invention also provides a process for the production of a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I, which process comprises treating a compound of formula I, an ester or amide thereof or another salt thereof with an appropriate base, e.g. a sodium base or with an appropriate salt by a metathetical process. В качестве конкретной группы мы предлагаем те соединения формулы I, в которых Е представляет собой карбоксильную группу, а соседняя пара R1, R2, R3 и R7 не является (а) группой -ОН и водородом или (b) группу -ОН и группу -СОСН3. Те соединения, в которых группа -OXO-- присоединена к хромоновой группе в положении 7, являются предпочтительными, как и те соединения, в которых Е представляет собой тетразольную группу. As a specific group we provide those compounds of formula I in which E is a carboxy group and an adjacent pair of R@1, R@2, R@3 and R@7 are not (a) an --OH group and hydrogen, or (b) an --OH group and a --COCH3 group. Those compounds in which the --OXO-- group is attached to the chromone group in the 7 position are preferred as are those compounds in which E is a tetrazole group. Предпочтительно, чтобы R5 представлял собой водород, а R4 представлял собой водород, низший алкил или низший алкенил. Также предпочтительно, чтобы R4 находился в положении 6 или 8. It is preferred that R@5 is hydrogen and R@4 is hydrogen, lower alkyl or lower alkenyl. It is also preferred that R@4 should be in the 6 or 8 position. Предпочтительно, чтобы не более 3 из R1, R2, R3 и R7 отличались от водорода. Предпочтительные значения R1, R2, R3, R4, R5 и R7 представляют собой водород, гидрокси, низший алкокси, низший алкокси, замещенный фенилом, низший ацил (например, низший алканоил, низший алкеноил, или низший алкеноил, замещенный аминогруппой или моно- или ди-низшей алкиламиногруппой), амино, низший ациламино (например, низший алканоиламино), низший алкенил, галоген (например, хлор, бром или йод) или низший алкил. It is preferred that no more than 3 of R@1, R@2, R@3 and R@7 are other than hydrogen. Preferred values of R@1, R@2, R@3, R@4, R@5 and R@7 are hydrogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy substituted by phenyl, lower acyl (e.g. lower alkanoyl, lower alkenoyl, or lower alkenoyl substituted by an amino or a mono- or di-loweralkyl amino group), amino, lower acyl amino (e.g. lower alkanoylamino), lower alkenyl, halogen (e.g. chlorine, bromine or iodine) or lower alkyl. Конкретными примерами значений R1, R2, R3, R4, R5 и R7 являются водород, гидрокси, метокси, бензилокси, ацетил, диметиламиноакрилоил, амино, ацетиламино, аллил, метил, этил. , пропил и бутил. Specific examples of values of R@1, R@2, R@3, R@4, R@5 and R@7 are hydrogen, hydroxy, methoxy, benzyloxy, acetyl, dimethylaminoacryloyl, amino, acetylamino, allyl, methyl, ethyl, propyl and butyl. Предпочтительными соединениями формулы I являются те, в которых R5 представляет собой водород, R4 представляет собой водород, пропил или аллил, R7 представляет собой водород, R1 представляет собой водород, пропил или аллил, R2 представляет собой гидрокси и R3 это ацетил. Preferred compounds of formula I are those in which R@5 is hydrogen, R@4 is hydrogen, propyl or allyl, R@7 is hydrogen, R@1 is hydrogen, propyl or allyl, R@2 is hydroxy and R@3 is acetyl. Группа X предпочтительно представляет собой алкиленовую группу с прямой цепью, содержащую, например, от 3 до 7 атомов углерода и необязательно замещенную гидроксильной группой. The group X is preferably a straight chain alkylene group containing, for example, from 3 to 7 carbon atoms and optionally substituted by a hydroxy group. В этом описании и в формуле изобретения термин «низший» используется для обозначения группы, содержащей до 6 атомов углерода включительно. In this specification and in the claims `lower` is used to mean a group containing up to and including 6 carbon atoms. Изобретение иллюстрируется, но никоим образом не ограничивается следующими примерами, в которых температуры даны в градусах Цельсия. The invention is illustrated, but in no way limited by the following Examples, in which temperatures are in DEG C. ПРИМЕР 1 EXAMPLE 1 7-[5-(4-Ацетил-3-гидроксифенокси)пентилокси]-4-оксо-4Н-1-бензопиранкарбоновая кислота 7-[5-(4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-1-benzopyrancarboxylic acid а. 4-(5-бромпентилокси)-2-гидроксиацетофенон a. 4-(5-Bromopentyloxy)-2-hydroxyacetophenone К смеси 34 частей 1,5-дибромпентана, 9,2 частей карбоната калия и 0,5 частей йодида калия в 100 частях сухого ацетона прибавляли по каплям при перемешивании раствор 20 частей резацетофенона в 200 частях сухого ацетона и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов. To a mixture of 34 parts of 1,5-dibromopentane, 9.2 parts of potassium carbonate and 0.5 parts of potassium iodide, in 100 parts of dry acetone, was added, dropwise with stirring, a solution of 20 parts of resacetophenone in 200 parts of dry acetone and the mixture heated under reflux for 18 hours. Смесь фильтровали в горячем состоянии и неорганические соли промывали горячим ацетоном. Раствор ацетона выпаривали, получая масло, которое растирали с 200 частями диэтилового эфира. Нерастворимое твердое вещество отфильтровывали и эфирный раствор экстрагировали 21/2% раствором гидроксида натрия, промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель, получая масло, которое затвердевало при стоянии. Твердое вещество перекристаллизовывали из IMS с получением 13,6 частей 4-(5-бромпентилокси)-2-гидроксиацетофенона в виде бесцветных игольчатых кристаллов, температура плавления 63,5-65°С. The mixture was filtered while hot and the inorganic salts washed with hot acetone. The acetone solution was evaporated to leave an oil which was triturated with 200 parts of diethyl ether. The insoluble solid was filtered and the ethereal solution extracted with 21/2% sodium hydroxide solution, washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and the solvent removed to leave an oil which solidified on standing. The solid was recrystallized from IMS to yield 13.6 parts of 4-(5-bromopentyloxy)-2-hydroxyacetophenone as colourless needles, melting point 63.5 DEG-65 DEG C. Анализ: Найдено: C 52,2; H, 5,81% C13H17BrO3, требуется: C, 51,83; Н, 5,65% Analysis: Found: C, 52.2; H, 5.81% C13 H17 BrO3 requires: C, 51.83; H, 5.65% б. Этил 7-[5-(4-ацетил-3-гидроксифенокси)пентилокси]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат b. Ethyl 7-[5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxy late Смесь из 3,05 частей 4-(5-бромпентилокси)-2-гидроксиацетофенона, 2,34 частей этил 7-гидрокси-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилата, 1,38 частей карбоната калия и 0,5 частей йодистого калия в 200 частях сухого ацетона нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Раствор фильтруют горячим и неорганические соли промывают горячим ацетоном. Растворитель удаляли, оставляя желтое твердое вещество, которое промывали водой и эфиром. Нерастворимое желтое твердое вещество кристаллизовали из этилового спирта с получением 3,3 части этил 7-[5-(4-ацетил-3-гидроксифенокси)пентилокси]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилата в виде бледно-желтых игл. , температура плавления 136-137°С. A mixture of 3.05 parts of 4-(5-bromopentyloxy)-2-hydroxy acetophenone, 2.34 parts of ethyl 7-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 1.38 parts of potassium carbonate and 0.5 parts of potassium iodide, in 200 parts of dry acetone, was heated under reflux for 24 hours. The solution was filtered while hot and the inorganic salts washed with hot acetone. The solvent was removed to leave a yellow solid, which was washed with water and ether. The insoluble yellow solid was crystallised from ethyl alcohol to yield 3.3 parts of ethyl 7-[5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxy late as pale yellow needles, melting point 136 DEG-137 DEG C. Анализ: Найдено: С 66,05; Н, 5,74; C25H26O8 требуется: C 66,05; Н, 5,77. Analysis: Found: C, 66.05; H, 5.74; C25 H26 O8 requires: C, 66.05; H, 5.77. в. 7-[5-(4-ацетил-3-гидроксифенокси)пентилокси]-4-оксо-4Н-1-карбоновая кислота c. 7-[5-(4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-1-carboxylic acid К раствору 2,0 ч. этилового эфира 7-[5-(4-ацетил-3-гидроксифенокси)-пентилокси]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилата в 100 ч. этилового спирта добавляли 2,0 ч. бикарбоната натрия и смесь кипятят на водяной бане в течение 2 часов. В течение этого периода добавляли воду и давали испариться этиловому спирту. To a solution of 2.0 parts of ethyl 7-[5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentyloxy]-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbox ylate in 100 parts of ethyl alcohol was added 2.0 parts of sodium bicarbonate and the mixture boiled on the steam can for 2 hours. During this period water was added and the ethyl alcohol allowed to evaporate. Водный раствор фильтровали и подкисляли разбавленной соляной кислотой с получением белого твердого вещества, которое фильтровали и кристаллизовали из этилового спирта и диоксана, получая 1,6 части 7-[5-(4-ацетил-3-гидроксифенокси)пентилокси]-4. -оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота в виде белых игл, температура плавления 226-228°С. The aqueous solution was filtered and acidified with dilute hydrochloric acid to give a white solid, which was filtered and crystallised from ethyl alcohol and dioxan to yield 1.6 parts of 7-[5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxy lic acid as off white needles, melting point 226 DEG-228 DEG C. Анализ: Найдено: С 64,4; Н, 5,34; C23H22O8 требует: C, 64,78; Ч, 5.20. Analysis: Found: C, 64.4; H, 5.34; C23 H22 O8 requires: C, 64.78; H, 5.20. д. Натриевая соль 7-[5-(4-ацетил-3-гидроксифенокси)пентилокси]-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты d. 7-[5-(4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxy lic acid sodium salt Смесь 3,35 частей 7-[5-(4-ацетил-3-гидроксифенокси)пентилокси]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты и 0,66 частей бикарбоната натрия в 200 частях воды. подогретый раствор. Раствор фильтровали в горячем состоянии, и при охлаждении кристаллизовалось белое твердое вещество. Его фильтровали, промывали ледяной водой и сушили в вакууме над пятиокисью фосфора с получением 3,0 частей 7-[5-(4-ацетил-3-гидроксифенокси)пентилокси]-4-оксо-4H-1-бензопирана-2. -натриевая соль карбоновой кислоты, температура плавления 210 град С (неопределенный срок). A mixture of 3.35 parts of 7-[5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy) pentyloxy]-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid and 0.66 parts of sodium bicarbonate in 200 parts of water, was heated to effect solution. The solution was filtered while hot and on cooling a white solid crystallised. This was filtered, washed with ice-cold water and dried under vacuum over phosphorus pentoxide to yield 3.0 parts of 7-[5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy) pentyloxy]-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid sodium salt, melting point 210 DEG C (indefinite). Анализ: Найдено: С 60,7; Н, 4,57; C23H21NaO8·1/2H2O требует: C, 60,4; Н, 4,81. Analysis: Found: C, 60.7; H, 4.57; C23 H21 NaO8 1/2H2 O requires: C, 60.4; H, 4.81. ПРИМЕР 2 EXAMPLE 2 Используя тот же процесс, что и в примере 1, но с заменой соответствующих исходных материалов, были получены соединения (и их натриевые соли), показанные в таблице I. Using the same process as in Example 1, but substituting appropriate starting materials, the compounds (and their sodium salts) shown in Table I were made.

Please, introduce the following text in the box below