4006225

4006225-Desc-ru var ctx = "/emtp"; The translation is almost like a human translation. The translation is understandable and actionable, with all critical information accurately transferred. Most parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable, with most critical information accurately transferred. Some parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable to some extent, with some critical information accurately transferred. The translation is not entirely understandable and actionable, with some critical information accurately transferred, but with significant stylistic or grammatical errors. The translation is absolutely not comprehensible or little information is accurately transferred. Please first refresh the page with "CTRL-F5". (Click on the translated text to submit corrections)

Patent Translate Powered by EPO and Google

French

German

  Albanian

Bulgarian

Croatian

Czech

Danish

Dutch

Estonian

Finnish

Greek

Hungarian

Icelandic

Italian

Latvian

Lithuanian

Macedonian

Norwegian

Polish

Portuguese

Romanian

Serbian

Slovak

Slovene

Spanish

Swedish

Turkish

  Chinese

Japanese

Korean

Russian

      PDF (only translation) PDF (original and translation)

Please help us to improve the translation quality. Your opinion on this translation: Human translation

Very good

Good

Acceptable

Rather bad

Very bad

Your reason for this translation: Overall information

Patent search

Patent examination

FAQ Help Legal notice Contact УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ US4006225A[]

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ FIELD OF INVENTION Настоящее изобретение относится к новым составам веществ и способам их получения. This invention relates to novel compositions of matter and to processes for their preparation. Более конкретно, это изобретение относится к эверниномицинам, имеющим нитрозо- или гидроксиламинофункцию, и их производным, которые проявляют антибактериальные свойства, и к способам их получения. More specifically, this invention relates to everninomicins having a nitroso or a hydroxylamino function and derivatives thereof which exhibit antibacterial properties, and to methods for their preparation. В частности, это изобретение относится к антибактериальным средствам, выбранным из группы, состоящей из нитрозоэверниномицина В, нитрозоэверниномицина С, нитрозоэверниномицина D, гидроксиламиноэверниномицина В, гидроксиламиноэверниномицина С, гидроксиламиноэверниномицина D, нитроновых производных указанных гидроксиламиноэверниномицинов и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных соединений. Настоящее изобретение также относится к способам получения вышеуказанных антибактериальных средств и их производных и к получаемым ими промежуточным продуктам. In particular, this invention relates to antibacterials selected from the group consisting of nitrosoeverninomicin B, nitrosoeverninomicin C, nitrosoeverninomicin D, hydroxylaminoeverninomicin B, hydroxylaminoeverninomicin C, hydroxylaminoeverninomicin D, nitrone derivatives of said hydroxylaminoeverninomicins, and pharmaceutically acceptable salts of the foregoing. This invention also relates to the processes for preparing the foregoing antibacterials and derivatives thereof and to intermediates produced thereby. предшествующий уровень техники Prior Art Смесь эверниномициновых антибиотиков, включая эверниномицин В, эверниномицин С и эверниномицин D, вырабатывается, когда Micromonospora carbonacea var. carbonacea и ее вариант, Micromonospora carbonacea var. aurantiacea подвергают глубинной аэробной ферментации в условиях, описанных в патенте США No. № 3 499 078. A mixture of everninomicin antibiotics, including everninomicin B, everninomicin C, and everninomicin D are produced when Micromonospora carbonacea var. carbonacea and a variant thereof, Micromonospora carbonacea var. aurantiacea are subjected to submerged aerobic fermentation under conditions described in U.S. Pat. No. 3,499,078. В данной области техники описаны физические характеристики эверниномицина В и эверниномицина D, каждый из которых содержит нитрогруппу. Теперь мы определили, что эверниномицин С также содержит нитрофункцию. Described in the art are the physical characteristics of everninomicin B and everninomicin D, each of which contain a nitro function. We have now determined that everninomicin C also contains a nitro function. С помощью нашего изобретения мы обнаружили, что когда антибиотик эверниномицин, обладающий нитрофункцией, например, эверниномицин В, эверниномицин С и эверниномицин D обрабатывают амальгамой алюминия в водном алканоле, при этом получают смесь по меньшей мере двух продуктов восстановления, обладающих антибактериальной активностью, причем указанные продукты восстановления представляют собой соответствующий эверниномицин, в котором указанная нитрогруппа превращена в нитрозо- или гидроксиламиногруппу, например нитрозоэверниномицин B и гидроксиламиноэверниномицин B, нитрозоэверниномицин C и гидроксиламиноэверниномицин C и нитрозоэверниномицин D и гидроксиламиноэверниномицин D соответственно. By our invention we have discovered that when an everninomicin antibiotic having a nitro function, e.g. everninomicin B, everninomicin C, and everninomicin D, is treated with aluminum amalgam in an aqueous alkanol, there is produced a mixture of at least two reduction products having antibacterial activity, said reduction products being the corresponding everninomicin wherein said nitro group has been converted to a nitroso or a hydroxylamino function, e.g. nitrosoeverninomicin B and hydroxylaminoeverninomicin B, nitrosoeverninomicin C and hydroxylaminoeverninomicin C, and nitrosoeverninomicin D and hydroxylaminoeverninomicin D, respectively. Очевидно, что каждое из вышеупомянутых антибактериальных средств на основе гидроксиламиноэверниномицина также может быть получено путем восстановления соответствующих нитрозоэверниномицинов способами, известными для восстановления нитрозо-функций до гидроксиламино-функций. It is apparent that each of the aforementioned hydroxylaminoeverninomicin antibacterials can also be prepared by reducing the corresponding nitrosoeverninomicins by methods known to reduce nitroso functions to hydroxylamino functions. С помощью нашего изобретения мы также обнаружили, что антибактериальные средства на основе нитрозоэверниномицина предпочтительно получают путем окисления соответствующего антибактериального средства на основе гидроксиламиноэверниномицина с помощью средств, выбранных из группы, состоящей из окисления в воздухе в щелочном растворе и гипобромита щелочного металла в апротонном растворителе. By our invention, we have also discovered that the nitrosoeverninomicin antibacterials are preferably prepared by oxidizing the corresponding hydroxylaminoeverninomicin antibacterial by means selected from the group consisting of aerial oxidation in alkaline solution, and an alkali metal hypobromite in an aprotic solvent. Кроме того, мы определили структуру эверниномицина В, эверниномицина С и эверниномицина D и продуктов их восстановления, как описано ниже. We have further determined the structure of everninomicin B, everninomicin C, and everninomicin D and reduction products thereof as disclosed hereinbelow. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ SUMMARY OF INVENTION В одном способе изобретения, который предполагается запатентовать, антибиотик эверниномицина, содержащий нитрогруппу, обрабатывают амальгамой алюминия, в результате чего получают смесь антибактериальных средств, содержащую по меньшей мере два продукта восстановления эверниномицина, обладающих антибактериальной активностью, причем указанная смесь содержит член, выбранный из группы состоящий из нитрозоэверниномицина и гидроксиламиноэверниномицина. Когда нитросодержащий эверниномициновый антибиотик, исходное соединение этого способа представляет собой компонент, выбранный из группы, состоящей из эверниномицина В, эверниномицина С и эверниномицина D, получают антибактериальную смесь, включающую компонент, выбранный из группы, состоящей из нитрозоэверниномицина В и гидроксиламиноэверниномицина. В, нитрозоэверниномицин С и гидроксиламиноэверниномицин С и нитрозоэверниномицин D и гидроксиламиноэверниномицин D соответственно. Предпочтительным видом этого процесса является тот, в котором эверниномицин D является исходным антибиотиком, где указанная амальгама алюминия представляет собой амальгаму алюминиевой фольги Reynolds Wrap, и где указанный процесс проводят в водном низшем алканоле, в результате чего получают смесь антибиотиков, содержащую член, выбранный из группы, состоящей из нитрозоэверниномицина D и гидроксиламиноэверниномицина D. In one process of the invention sought to be patented, an everninomicin antibiotic having a nitro group is treated with aluminum amalgam whereby is produced a mixture of antibacterials comprising at least two everninomicin reduction products having antibacterial activity, said mixture comprising a member selected from the group consisting of a nitrosoeverninomicin and a hydroxylaminoeverninomicin. When the nitro-containing everninomicin antibiotic starting compound of this process is a member selected from the group consisting of everninomicin B, everninomicin C, and everninomicin D, there is produced an antibacterial mixture comprising a member selected from the group consisting of nitrosoeverninomicin B and hydroxylaminoeverninomicin B, nitrosoeverninomicin C and hydroxylaminoeverninomicin C, and nitrosoeverninomicin D and hydroxylaminoeverninomicin D, respectively. A preferred species of this process is that wherein everninomicin D is the starting antibiotic, wherein said aluminum amalgam is an amalgam of Reynolds Wrap aluminum foil, and wherein said process is carried out in aqueous lower alkanol, whereby is produced a mixture of antibiotics comprising a member selected from the group consisting of nitrosoeverninomicin D and hydroxylaminoeverninomicin D. В другом аспекте этого изобретения антибактериальное средство на основе гидроксиламиноэверниномицина обрабатывают окисляющим реагентом, выбранным из группы, состоящей из окисления в воздухе в щелочном растворе и гипобромита щелочного металла в апротонном растворителе, в результате чего получают нитрозоэверниномицин, обладающий антибактериальной активностью. Когда исходным соединением этого способа является соединение, выбранное из группы, состоящей из гидроксиламиноэверниномицина В, гидроксиламиноэверниномицина С и гидроксиламиноэверниномицина D, получают нитрозоэверниномицин, выбранный из группы, состоящей из нитрозоэверниномицина В, нитрозоэверниномицина С и нитрозоэверниномицина D. In another process aspect of this invention, a hydroxylaminoeverninomicin antibacterial is treated with an oxidizing reagent selected from the group consisting of aerial oxidation in an alkaline solution, and an alkali metal hypobromite in an aprotic solvent whereby is produced a nitrosoeverninomicin having antibacterial activity. When the starting compound of this process is a member selected from the group consisting of hydroxylaminoeverninomicin B, hydroxylaminoeverninomicin C and hydroxylaminoeverninomicin D, there is produced a nitrosoeverninomicin selected from the group consisting of nitrosoeverninomicin B, nitrosoeverninomicin C, and nitrosoeverninomicin D. С точки зрения состава аспекта изобретение, которое требуется запатентовать, основано на концепции производного эверниномицина, выбранного из группы, состоящей из нитрозоэверниномицина В, нитрозоэверниномицина С, нитрозоэверниномицина D, гидроксиламиноэверниномицина В, гидроксиламиноэверниномицина С, гидроксиламиноэверниномицина D, нитроновых производных вышеуказанных соединений. гидроксиламиноэверниномицины и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными соединениями этого аспекта настоящего изобретения являются гидроксиламиноэверниномицин D и его нитроновые производные, а также фармацевтически приемлемые соли вышеперечисленных соединений, которые всасываются быстрее, чем эверниномицин D, и обладают антибактериальной активностью, сравнимой с активностью эверниномицина D. Особую ценность в качестве антибактериального средства представляет гидроксиламиноэверниномицин. D натриевая соль. In its composition of matter aspect, the invention sought to be patented resides in the concept of an everninomicin derivative selected from the group consisting of nitrosoeverninomicin B, nitrosoeverninomicin C, nitrosoeverninomicin D, hydroxylaminoeverninomicin B, hydroxylaminoeverninomicin C, hydroxylaminoeverninomicin D, nitrone derivatives of the foregoing hydroxylaminoeverninomicins, and pharmaceutically acceptable salts of the foregoing. A preferred species of this aspect of our invention is hydroxylaminoeverninomicin D and nitrone derivatives thereof and the pharmaceutically acceptable salts of the foregoing which are more rapidly absorbed than, and have antibacterial activity comparable to that of everninomicin D. Of particular value as an antibacterial is hydroxylaminoeverninomicin D sodium salt. ОБЩЕЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ GENERAL DESCRIPTION OF THE INVENTION Процесс редукции The Reduction Process Наш способ, согласно которому антибиотик эверниномицин, имеющий нитрогруппу, обрабатывают амальгамой алюминия для получения смеси, включающей по меньшей мере два антибактериальных средства, выбранных из группы, состоящей из нитрозоэверниномицина и гидроксиламиноэверниномицина, обычно проводят при комнатной температуре в водном алканоле (предпочтительно водном этиловый спирт). Our process whereby an everninomicin antibiotic having a nitro group is treated with aluminum amalgam to produce a mixture comprising at least two antibacterials selected from the group consisting of a nitrosoeverninomicin and a hydroxylaminoeverninomicin, is usually carried out at room temperature in an aqueous alkanol (preferably aqueous ethanol). Амальгама алюминия для использования в нашем процессе готовится из алюминия и хлорида ртути в щелочи в соответствии с известными способами. Мы обнаружили, что наш процесс протекает с большей скоростью и дает более высокие выходы гидроксиламиноэверниномицина, когда амальгама алюминия готовится непосредственно перед использованием в нашем процессе восстановления и когда амальгама готовится с алюминиевой фольгой, которая состоит в основном из примерно 98% до примерно 99,5% алюминия, обычно вместе со следовыми количествами по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из меди, силикона и железа, особенно при приготовлении с использованием алюминиевой фольги, продаваемой на рынке под торговой маркой Reynold's Wrap, которая обычно содержит примерно по меньшей мере 99,35% % алюминия и примерно 0,12% меди. При приготовлении амальгамы мы обычно нарезаем алюминиевую фольгу толщиной 0,5 см. квадраты, которые затем произвольно складываются в шарообразные формы перед обработкой щелочью и хлоридом ртути. The aluminum amalgam for use in our process is prepared from aluminum and mercuric chloride in alkali according to known procedures. We have found that our process proceeds at a faster rate and produces higher yields of hydroxylaminoeverninomicin when the aluminum amalgam is freshly prepared just prior to use in our reduction process and when the amalgam is prepared with aluminum foil which is comprised essentially of from about 98% to about 99.5% aluminum usually together with trace quantities of at least one member selected from the group consisting of copper, silicone and iron, particularly when prepared with the aluminum foil sold commercially under the trade name Reynold's Wrap which usually comprises from about at least 99.35% aluminum and about 0.12% copper. When preparing the amalgam, we usually cut the aluminum foil in 0.5 cm. squares which are then folded at random into ball-like shapes prior to treatment with alkali and mercuric chloride. Исходными соединениями для нашего способа являются антибиотики эверниномицин, имеющие нитрогруппу, в частности эверниномицин В, эверниномицин С и эверниномицин D, которые являются известными антибиотиками, продуцируемыми аэробной ферментацией Micromonospora carbonacea var. carbonacea и ее вариант Micromonospora carbonacea var. aurantia в соответствии с процедурами, известными в данной области техники, такими как описанные в патенте США No. № 3 499 078. Выделение и очистку эверниномицинов B и D проводят, по существу, как описано в данной области, а выделение, очистку и определение характеристик эверниномицина C проводят аналогично тому, как описано здесь. The starting compounds for our process are everninomicin antibiotics having a nitro group, particularly everninomicin B, everninomicin C, and everninomicin D which are known antibiotics produced by the aerobic fermentation of Micromonospora carbonacea var. carbonacea and a variant thereof Micromonospora carbonacea var. aurantia according to procedures known in the art such as described in U.S. Pat. No. 3,499,078. The isolation and purification of everninomicins B and D are carried out essentially as described in the art and the isolation, purification and characterization of everninomicin C are carried out in a similar manner as described herein. Из антибиотиков эверниномицинов B, C и D эверниномицин D является наиболее доступным и является предпочтительным исходным соединением для нашего процесса восстановления, поскольку из него получают хорошие выходы гидроксиламиноэверниномицина D, предпочтительного соединения в аспекте состава вещества согласно нашему изобретению. Эверниномицин D представляет собой соединение следующей структурной формулы I, где X представляет собой нитро, т.е. X представляет собой ##STR1## , Y представляет собой водород, а Z представляет собой . Of antibiotics everninomicins B, C, and D, everninomicin D is most readily available and is a preferred starting compound for our reduction process since there is produced therefrom good yields of hydroxylaminoeverninomicin D, a preferred compound of the composition of matter aspect of our invention. Everninomicin D is a compound of following structural formula I wherein X is nitro, i.e. X is ##STR1## , Y is hydrogen, and Z is . С помощью нашего процесса восстановления нитрогруппа в группе эвернитрозного сахара, присутствующей в эверниномицине D, как определено приведенной выше структурной формулой I, восстанавливается с получением смеси продуктов, включающих по меньшей мере два новых соединения, обладающих антибактериальной активностью; в одном нитрогруппа была восстановлена до нитрозофункции (т.е. до соединения формулы I, где Y представляет собой водород, X представляет собой -N=O и Z представляет собой ##STR2## с получением нитрозоэверниномицина D; в другом нитрогруппа была восстановлена до гидроксиламиногруппы (т.е. до соединения структурной формулы I, где X представляет собой ##STR3##, Y представляет собой водород, а Z представляет собой ##STR4##, с получением гидроксиламиноэверниномицина D. By our reduction process, the nitro group in the evernitrose sugar group present in everninomicin D, as defined by above structural formula I, is reduced to produce a mixture of products comprising at least two novel compounds having antibacterial activity; in one, the nitro group has been reduced to a nitroso function (i.e. to a compound of formula I wherein Y is hydrogen, X is --N=O and Z is ##STR2## to produce nitrosoeverninomicin D; in another, the nitro group has been reduced to a hydroxylamino function (i.e. to a compound of structural formula I wherein X is ##STR3## Y is hydrogen and Z is ##STR4## to produce hydroxylaminoeverninomicin D. Другие исходные промежуточные продукты нашего способа, то есть эверниномицины В и С, также содержат группу эвернитрозного сахара, нитрофункция которой снижается при обработке амальгамой алюминия в водном алканоле с получением смеси антибактериальных средств, состоящей по меньшей мере из двух, имеющих структуру, соответствующую таковой у исходного эверниномицина, но с заменой нитрогруппы исходного соединения эверниномицина на нитрозо- или гидроксиламинофункцию. Производные эверниномицина В представляют собой соединения формулы I, где Y представляет собой гидроксил, а Z представляет собой ##STR5##; тогда как производные эверниномицина С представляют собой соединения формулы I, где Y представляет собой водород и Z представляет собой водород. Other starting intermediates of our process, i.e. everninomicin B and C, also possess the evernitrose sugar group, the nitro function of which is reduced upon treatment with aluminum amalgam in aqueous alkanol to produce a mixture of antibacterials comprising at least two having a structure corresponding to that of the starting everninomicin, but with the nitro group of the everninomicin starting compound replaced by a nitroso or hydroxylamino function. The everninomicin B derivatives are compounds of formula I wherein Y is hydroxyl and Z is ##STR5## ; whereas everninomicin C derivatives are compounds of formula I wherein Y is hydrogen and Z is hydrogen. При осуществлении нашего способа восстановления выгодно повторно очищать исходный антибиотик эверниномицин непосредственно перед его обработкой амальгамой алюминия в водном этаноле, поскольку при этом получаются более высокие выходы соответствующего гидроксиламиноэверниномицина. Так, например, при использовании эверниномицина D в качестве исходного антибиотика его обычно очищают непосредственно перед восстановлением амальгамой алюминия, чтобы получить эверниномицин D со следующими физическими константами: When carrying out our reduction process, it is advantageous to repurify the starting everninomicin antibiotic just prior to treatment thereof with aluminum amalgam in aqueous ethanol, since greater yields of the corresponding hydroxylaminoeverninomicin are produced thereby. Thus, for example, when utilizing everninomicin D as starting antibiotic, it is usually purified just prior to reduction with aluminum amalgam so as to obtain everninomicin D having the following physical constants: Rf 0,79 в системе 60%-ацетон-40%-бензол; Rf of 0.79 in a 60%-acetone-40% benzene system; Удельное оптическое вращение: [.alpha. ]D26 - 34,2o (хлороформ); Specific Optical Rotation: [.alpha. ]D@26 - 34.2 DEG (chloroform); Эквивалент нейтрализации: 1563 (Расчетный эквивалент нейтрализации для C66 H99 O35 NCl2 = 1537) Neutralization Equivalent: 1563 (Calculated neutralization equivalent for C66 H99 O35 NCl2 =1537) pKa: 7,2;______________________________________ Процент Процент Рассчитано для Найдено C66 H99 O35 NCl2 Анализ горения: Углерод 51,64 51,56 Водород 6,57 6,49 Азот 0,83 0,91 Хлор 4,38 4,61___________________________________________ pKa: 7.2;______________________________________ Percent Percent Calculated for Found C66 H99 O35 NCl2Combustion Analysis: Carbon 51.64 51.56 Hydrogen 6.57 6.49 Nitrogen 0.83 0.91 Chlorine 4.38 4.61______________________________________ Это удобно осуществить переосаждением эверниномицина D не менее двух раз в ацетоне/петролейном эфире/этиловом эфире с последующей очисткой переосажденного эверниномицина D колоночной хроматографией с силикагелем, элюированием смесями растворителей ацетон-бензол, затем объединением наиболее чистых фракций, как определено. методом тонкослойной хроматографии. Очищенный эверниномицин D предпочтительно хранят в атмосфере азота при температуре около 5°С, чтобы свести к минимуму нежелательные побочные реакции, такие как реакции гидролиза и окисления. This is conveniently accomplished by reprecipitating everninomicin D at least twice in acetone/petroleum ether/ethyl ether followed by further purification of the reprecipitated everninomicin D by column chromatography using silica gel, eluting with acetone-benzene solvent mixtures, then combining the purest fractions as determined by thin layer chromatography. The purified everninomicin D is preferably stored underneath an atmosphere of nitrogen at about 5 DEG C to minimize undesirable side reactions such as hydrolysis and oxidation reactions. Мы обнаружили, что в нашем способе преимущественно используется смесь спирта и воды 50:50, однако можно использовать и другие соотношения спирта и воды. Как правило, количество воды в спирте ограничивается растворимостью исходного антибиотика, причем скорость реакции в нашем способе значительно ниже, когда исходный эверниномицин нерастворим в смеси растворителей. Мы обнаружили, что эверниномицин D остается практически неизменным при обработке с помощью обычных средств восстановления, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий, никель Ренея, палладий на угле, платина и т.п. Таким образом, удивительно, что в нашем способе эверниномицин, содержащий нитрогруппу, т.е. эверниномицин В, С или D восстанавливают с помощью амальгамы алюминиевой фольги в водном спирте с получением смеси продуктов, включающей соответствующий нитрозоэверниномицин и гидроксиламиноэверниномицин. We have found that a 50:50 alcohol:water mixture is advantageously employed in our process, however, other alcohol:water ratios may be used. In general, the amount of water in alcohol is limited by the solubility of the starting antibiotic, the reaction rate of our process being considerably slower when the starting everninomicin is insoluble in the solvent mixture. We have found that everninomicin D remains essentially unchanged when treated via conventional reducing means, e.g., by hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium, Raney Nickel, palladium on charcoal, platinum, and the like. It is thus surprising that by our process an everninomicin containing a nitro group, e.g. everninomicin B, C, or D, is reduced by means of aluminum foil amalgam in aqueous alkanol to produce a product mixture comprising the corresponding nitrosoeverninomicin and hydroxylaminoeverninomicin. Наш процесс восстановления обычно проводят в инертной атмосфере (например, в атмосфере аргона или предпочтительно азота), хотя его можно проводить и в присутствии воздуха. Our reduction process is usually carried out under an inert atmosphere (e.g. under an atmosphere of argon or preferably nitrogen), although it may be carried out in the presence of air. Удобный метод осуществления нашего процесса восстановления включает приготовление раствора очищенного эверниномицина в смеси растворителей водного этанола приблизительно 50:50 и добавление амальгамы алюминия, свежеприготовленной из алюминиевой фольги Reynolds Wrap, количество амальгамы, используемой на грамм исходного соединения эверниномицина, обычно будучи приготовленным из до двух граммов алюминия (т.е. вес алюминия вдвое больше исходного антибиотика). Вышеупомянутую смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока вся амальгама не исчезнет. Полученную смесь продуктов, содержащую нитрозоэверниномицин и гидроксиламиноэверниномицин, затем выделяют фильтрованием, а продукты разделяют и очищают с использованием известных методик, таких как перекристаллизация, повторное осаждение, экстракция и хроматография. Например, предпочтительный вид нашего процесса восстановления, т.е. использование эверниномицина D в качестве исходного антибиотика, осуществляется путем добавления к раствору, содержащему 4,5 г очищенного эверниномицина D, в 100 мл. 95% этанол и 85 мл. вода, свежеприготовленная амальгама алюминия, полученная из 810 мг. обернуть алюминиевой фольгой по Рейнольдсу и перемешать смесь при комнатной температуре до исчезновения амальгамы (около двух часов) и отфильтровать полученную смесь продуктов, содержащую нитрозоэверниномицин D и гидроксиламиноэверниномицин D. Гидроксиламиноэверниномицин D обычно выделяют из смеси продуктов через тонкий слой хроматографические методики, такие как подробно описанные в примере 1-D, при которых смесь продуктов хроматографируют на препаративных пластинах с силикагелем (толщиной 2000 мкм) с использованием 50% ацетона в бензоле в качестве проявляющего растворителя с последующей визуализацией пластины в ультрафиолетовом свете. и удаление полосы с Rf = 0,45 с помощью ацетона. A convenient method of carrying out our reduction process comprises preparing a solution of purified everninomicin in an approximately 50:50 aqueous ethanol solvent mixture and adding aluminum amalgam freshly prepared from Reynolds Wrap aluminum foil, the amount of amalgam employed per gram of everninomicin starting compound usually being that prepared from up to two grams of aluminum (i.e. the weight of aluminum being up to twice that of starting antibiotic). The foregoing mixture is stirred at room temperature until all the amalgam disappears. The resulting product mixture comprising nitrosoeverninomicin and hydroxylaminoeverninomicin is then isolated by filtration and the products separated and purified utilizing known techniques such as recrystallization, reprecipitation, extraction, and chromatographic techniques. For example, a preferred species of our reduction process, i.e. that utilizing everninomicin D as starting antibiotic, is carried out by adding to a solution containing 4.5 grams purified everninomicin D in 100 ml. 95% ethanol and 85 ml. water, freshly prepared aluminum amalgam derived from 810 mg. of Reynolds Wrap aluminum foil, and stirring the mixture at room temperature until the amalgam has disappeared (about two hours) and filtering off the resulting product mixture comprising nitrosoeverninomicin D and hydroxylaminoeverninomicin D. The hydroxylaminoeverninomicin D is conveniently isolated from the product mixture via thin layer chromatographic techniques such as that described in detail in Example 1-D whereby the product mixture is chromatographed on silica gel preparative plates (2000 .mu. thick) using 50% acetone in benzene as developing solvent, followed by visualization of the plate under ultraviolet light, and removal of the band having an Rf = 0.45 by means of acetone. Концентрация ацетонового раствора с полосой Rf = 0,45 дает очищенный гидроксиламиноэверниномицин D с выходом около 33%, обладающий свойствами, указанными ниже и в примере 1-D. Concentration of the acetone solution of the Rf = 0.45 band yields purified hydroxylaminoeverninomicin D in about 33% yield having properties as set forth hereinbelow and in Example 1-D. При выделении нитрозоэверниномицина D из смеси продуктов, включающей гидроксиламиноэверниномицин D и нитрозоэверниномицин D, смесь продуктов обычно хроматографируют на препаративных пластинах с силикагелем (толщиной 2000 мкм), используя ацетон/этилацетат/бензол (2:2:1) в качестве проявляющего растворителя. , визуализируя планшет в ультрафиолетовом свете, затем экстрагируя ацетоном эту полосу, имеющую значение Rf в диапазоне 0,75-0,85, с последующим концентрированием ацетоновых экстрактов с получением нитрозоэверниномицина D с небольшими выходами, т.е. менее 1%. When isolating nitrosoeverninomicin D from the product mixture comprising hydroxylaminoeverninomicin D and nitrosoeverninomicin D, the product mixture is usually chromatographed on silica gel preparative plates (2000 .mu. thick) using acetone/ethyl acetate/benzene (2:2:1) as developing solvent, visualizing the plate under ultraviolet light, then extracting with acetone that band having an Rf value in the range of 0.75-0.85, followed by concentration of the acetone extracts to yield nitrosoeverninomicin D in small yields, i.e. less than 1%. ПРОЦЕСС ОКИСЛЕНИЯ: OXIDATION PROCESS: Как описано выше, низкие выходы нитрозоэверномицина получают, когда эверниномицин, выбранный из группы, состоящей из эверниномицина В, эверниномицина С и эверниномицина D, восстанавливают амальгамой алюминия. Соответственно предпочтительным способом получения нитрозоэверниномицина является окисление соответствующего гидроксиламиноэверниномицина с использованием таких реагентов, как воздушное окисление в щелочном растворе (например, барботирование воздуха через раствор гидроксиламиноэверниномицина D в разбавленном водном растворе гидроксида натрия) или с помощью гипобромита щелочного металла (предпочтительно натрия). гипобромит) в апротонном растворителе, причем последний является предпочтительным окислителем для этого процесса. As described hereinabove, low yields of nitrosoeverninomicin are obtained when an everninomicin selected from the group consisting of everninomicin B, everninomicin C, and everninomicin D is reduced with aluminum amalgam. Accordingly, the process of choice for preparing nitrosoeverninomicin is via oxidation of the corresponding hydroxylaminoeverninomicin utilizing reagents such as aerial oxidation in alkaline solution (e.g. bubbling air through a solution of hydroxylaminoeverninomicin D in dilute aqueous sodium hydroxide) or with an alkali metal hypobromite (preferably sodium hypobromite) in an aprotic solvent, the latter being the preferred oxidizing reagent for this process. Гипобромиты щелочных металлов, которые можно использовать в нашем способе окисления, включают гипобромит калия, гипобромит лития и предпочтительно гипобромит натрия. Апротонные растворители, используемые в нашем процессе окисления, включают диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля (также называемый диглимом), метанол, этанол и, предпочтительно, тетрагидрофуран. Alkali metal hypobromites which are useful in our oxidation process include potassium hypobromite, lithium hypobromite, and preferably, sodium hypobromite. Aprotic solvents useful in our oxidation process include dioxane, diethylene glycol dimethyl ether (also called diglyme), methanol, ethanol, and preferably, tetrahydrofuran. Наш процесс окисления обычно осуществляется путем обработки одного грамма гидроксиламиноэверниномицина (например, гидроксиламиноэверниномицина D) в 10 мл. тетрагидрофурана с равным объемом (т.е. 10 мл) водного гипобромита натрия, приготовленного, как описано в Organic Synthesis, COLL., Vol. 4, 45 (1963) и перемешивание реакционной смеси до тех пор, пока исходный гидроксиламиноэверниномицин не исчезнет, как это определено методом тонкослойной хроматографии. Полученный таким образом нитрозоэверниномицин (например, нитрозоэверниномицин D) выделяют из реакционной смеси добавлением воды с последующей экстракцией галогенированным растворителем, например метиленхлорида и выпаривания экстрактов метиленхлорида до остатка, содержащего около 60% выхода нитрозоэверниномицина. Дальнейшая очистка может быть осуществлена с использованием методов тонкослойной хроматографии, аналогичных описанным выше для очистки нитрозоэверниномицина D, в результате чего выделяют около 60% выхода нитрозоэверниномицина D, имеющего физические характеристики, указанные ниже в примере 2-А. Our oxidation process is usually carried out by treating one gram of hydroxylaminoeverninomicin (e.g. hydroxylaminoeverninomicin D) in 10 ml. tetrahydrofuran with an equal volume (i.e. 10 ml.) of aqueous sodium hypobromite prepared as described in Organic Synthesis, COLL., Vol. 4, 45 (1963) and stirring the reaction mixture until the starting hydroxylaminoeverninomicin has disappeared as determined via thin layer chromatographic techniques. The nitrosoeverninomicin thereby produced (e.g. nitrosoeverninomicin D) is isolated from the reaction mixture by addition of water followed by extraction with a halogenated solvent, e.g. methylene chloride, and evaporation of the methylene chloride extracts to a residue comprising about 60% yield of nitrosoeverninomicin. Further purification can be effected utilizing thin layer chromatographic techniques similar to that described hereinabove for the purification of nitrosoeverninomicin D, whereby is isolated about a 60% yield of nitrosoeverninomicin D having physical characteristics as set forth in Example 2-A hereinbelow. АСПЕКТ СОСТАВА ВЕЩЕСТВА COMPOSITION-OF-MATTER ASPECT В состав аспекта настоящего изобретения включены антибактериальные производные эверниномицина, выбранные из группы, состоящей из нитрозоэверниномицина В, нитрозоэверниномицина С, нитрозоэверниномицина D, гидроксиламиноэверниномицина В, гидроксиламиноэверниномицина С, гидроксиламиноэверниномицина D, нитроновых производных указанных гидроксиламиноэверниномицина В, С и D, и фармацевтически приемлемые соли вышеуказанных нитрозоэверниномицинов и гидроксиламиноэверниномицинов и их нитронов. Included within the composition-of-matter aspect of this invention are everninomicin antibacterial derivatives selected from the group consisting of nitrosoeverninomicin B, nitrosoeverninomicin C, nitrosoeverninomicin D, hydroxylaminoeverninomicin B, hydroxylaminoeverninomicin C, hydroxylaminoeverninomicin D, nitrone derivatives of said hydroxylaminoeverninomicins B, C, and D, and pharmaceutically acceptable salts of the foregoing nitrosoeverninomicins and of the hydroxylaminoeverninomicins and their nitrones. Все перечисленные выше нитрозоэверниномицины, гидроксиламиноэверниномицины и нитроновые производные указанных гидроксиламиноэверниномицинов содержат кислую фенольную гидроксильную группу, которая легко превращается в их фармацевтически приемлемые катионные соли с использованием процедур, известных в данной области. The above listed nitrosoeverninomicins, hydroxylaminoeverninomicins and nitrone derivatives of said hydroxylaminoeverninomicins all contain an acidic phenolic hydroxyl function which is readily convertible to pharmaceutically acceptable cationic salts thereof utilizing procedures known in the art. К числу фармацевтически приемлемых катионных солей, рассматриваемых в данном изобретении, относятся соли щелочных и щелочноземельных металлов (например, натрия, калия, кальция, алюминия) и соли с амином, выбранным из группы, состоящей из триалкиламинов, прокаина, дибензиламина, N-бензил-бета -фенетиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, N,N'-бис-дегидроабиетилэтилендиамин и N-(низший)алкилпиперидины, например N-этилпиперидин. В термин «фармацевтически приемлемые соли» также включены N-метилглюкаминовые соли нитрозоэверниномицинов и гидроксиламиноэверниномицинов и их нитроновые производные. Among the pharmaceutically acceptable cationic salts contemplated for this invention are salts of alkali and alkaline earth metals (e.g. sodium, potassium, clacium, aluminum) and salts with an amine selected from the group consisting of trialkylamines, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-beta-phenethylamine, N,N'-dibenzylethylene-diamine, N,N'-bis-dehydroabietyl-ethylenediamine and N-(lower)alkylpiperidines, e.g. N-ethylpiperidine. Also included within the term "pharmaceutically acceptable salts" are N-methyl glucamine salts of the nitrosoeverninomicins and of the hydroxylaminoeverninomicins and nitrone derivatives thereof. Производные гидроксиламиноэверниномицина нитрона по настоящему изобретению получают из соответствующего гидроксиламиноэверниномицина (например, гидроксиламиноэверниномицина В, С или D) обработкой известным способом альдегидом, который может иметь алифатические, алициклические или ароматические углеводородные радикалы, которые могут быть замещены кислородом, серой или азот в боковой цепи, или углеводородную цепь, или кольцо, образующее гетероальдегид. Таким образом, наши нитроновые производные получают из алифатических альдегидов, таких как формальдегид, ацетальдегид, пропиональдегид, гептаналь, деканалаль, н-додеканал, из алициклических альдегидов, таких как циклопропилальдегид, циклопентилальдегид, циклогексилальдегид, 3-циклогексилпропилальдегид, из ароматических альдегидов, таких как бензальдегид, п-гидроксибензальдегид , толилальдегид, 2-фенетилальдегид, нафтилальдегид, α-нафтилформальдегид и гетерозамещенные альдегиды, такие как фурфурол, тиенилальдегид, тиазолальдегид, пиразинальдегид, пиранилальдегид и т.п. Наши производные нитрона предпочтительно получают из альдегидов, содержащих углеводородные радикалы или кислородсодержащие радикалы, включая бензальдегид, гептилальдегид и фурфурол. The hydroxylaminoeverninomicin nitrone derivatives of our invention are derived from the corresponding hydroxylaminoeverninomicin (e.g. hydroxylaminoeverninomicin B, C, or D) by treatment in known manner with an aldehyde which may have an aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon radicals which may be substituted by oxygen, sulfur or nitrogen in a side chain or a hydrocarbon chain or ring forming hetero-aldehyde. Our nitrone derivatives are thus derived from aliphatic aldehydes such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, heptanal, decanal, n-dodecanal, from alicyclic aldehydes such as cyclopropylaldehyde, cyclopentylaldehyde, cyclohexylaldehyde, 3-cyclohexylpropylaldehyde, from aromatic aldehydes such as benzaldehyde, p-hydroxybenzaldehyde, tolylaldehyde, 2-phenethylaldehyde, naphthylaldehyde, .alpha.-naphthylformaldehyde, and from hetero substituted aldehydes such as furfural, thienylaldehyde, thiazolaldehyde, pyrazinaldehyde, pyranylaldehyde, and the like. Our nitrone derivatives are preferably derived from aldehydes having hydrocarbon radicals or oxygen containing radicals including benzaldehyde, heptylaldehyde, and furfural. Продукты восстановления эверниномицина B, C и D по настоящему изобретению представляют собой олигосахариды, и каждый из них содержит группу дихлоризоэверниноилового эфира, восстановленную группу эвернитрозы (т.е. группу, в которой нитрофункция эвернитрозы восстановлена до нитрозо- или гидроксиламино) или их производные, по крайней мере две ортоэфирные функции и несколько аномерно связанных моносахаридных групп. The everninomicin B, C, and D reduction products of this invention are oligosaccharides, and each contains a dichloroisoeverninoyl ester grouping, a reduced evernitrose group (i.e. a group wherein the nitro function in evernitrose has been reduced to nitroso or hydroxylamino) or derivatives thereof, at least two ortho ester functions, and several anomerically linked monosaccharide groups. В данной области техники известно, что ортоэфиры легко гидролизуются и что гидроксиламиногруппы легко окисляются до нитрозофункции. Ввиду наличия этих функций в наших соединениях для минимизации побочных реакций их предпочтительно хранить в безводных условиях в инертной атмосфере (например, в атмосфере азота, аргона и т. д.) при низких температурах (т.е. около 5°С). 10 град С). It is known in the art that ortho esters hydrolyze readily and that hydroxylamino functions oxidize easily to a nitroso function. In view of the presence of these functions in our compounds, to minimize side reactions, it is preferable to store them under anhydrous conditions in an inert atmosphere (e.g. under nitrogen, argon, etc.) at cool temperatures (i.e. at about 5 DEG-10 DEG C). Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают соединения, полученные из эверниномицина D и его производных, все из которых обладают антибактериальной активностью, особенно эффективно ингибируя рост грамположительных бактерий. Из них особый интерес представляют гидроксиламиноэверниномицин D и его фармацевтически приемлемые соли, особенно натриевая соль, поскольку они обладают сопоставимой антибактериальной активностью в отношении грамположительных бактерий, проявляемой предшественником эверниномицина D; более того, при введении путем инъекции в форме натриевой соли гидроксиламиноэверниномицин D более быстро всасывается, образуя более высокие уровни в сыворотке, и быстрее выводится из организма, чем эверниномицин D. Преимущество заключается в том, что некоторые грамотрицательные бактерии также восприимчивы (т.е. их рост ингибируется) гидроксиламиноэверниномицином D. Preferred compounds of our invention include those derived from everninomicin D and derivatives thereof, all of which possess antibacterial activity, being particularly effective in inhibiting the growth of gram-positive bacteria. Of these, hydroxylaminoeverninomicin D and the pharmaceutically acceptable salts thereof, particularly the sodium salt, are of special interest since they possess comparable antibacterial activity against gram-positive bacteria as that exhibited by the everninomicin D precursor; moreover, when administered by injection in the form of its sodium salt, hydroxylaminoeverninomicin D is advantageously more rapidly absorbed, producing higher serum levels, and more rapidly excreted than everninomicin D. Advantageously, certain gram-negative bacteria are also susceptible to (i.e. their growth is inhibited by) hydroxylaminoeverninomicin D. В число предпочтительных продуктов восстановления эверниномицина D по настоящему изобретению входят соединения, определяемые структурной формулой I, представ