4006222

4006222-Desc-ru var ctx = "/emtp"; The translation is almost like a human translation. The translation is understandable and actionable, with all critical information accurately transferred. Most parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable, with most critical information accurately transferred. Some parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable to some extent, with some critical information accurately transferred. The translation is not entirely understandable and actionable, with some critical information accurately transferred, but with significant stylistic or grammatical errors. The translation is absolutely not comprehensible or little information is accurately transferred. Please first refresh the page with "CTRL-F5". (Click on the translated text to submit corrections)

Patent Translate Powered by EPO and Google

French

German

  Albanian

Bulgarian

Croatian

Czech

Danish

Dutch

Estonian

Finnish

Greek

Hungarian

Icelandic

Italian

Latvian

Lithuanian

Macedonian

Norwegian

Polish

Portuguese

Romanian

Serbian

Slovak

Slovene

Spanish

Swedish

Turkish

  Chinese

Japanese

Korean

Russian

      PDF (only translation) PDF (original and translation)

Please help us to improve the translation quality. Your opinion on this translation: Human translation

Very good

Good

Acceptable

Rather bad

Very bad

Your reason for this translation: Overall information

Patent search

Patent examination

FAQ Help Legal notice Contact УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ US4006222A[]

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ BACKGROUND OF THE INVENTION Настоящее изобретение относится к антибиотику нистатину (упоминаемому в более ранней литературе как фунгицидин) и, более конкретно, к способу очистки неочищенного, частично очищенного или загрязненного нистатина. The present invention relates to the antibiotic nystatin (referred to in the older literature as fungicidin), and more specifically to a process for the purification of crude, partially purified or contaminated nystatin. Нистатин и способ его получения из Streptomyces noursei раскрыты Hazen et al. в патенте США. № 2 797 183. Можно также сослаться на Hazen and Brown, "Fungicidin, An Antibiotic Produced by a Soil Actinomycete", Proc. соц. Экспл. биол. Мед. 76:93 (1950) и Браун, Хейзен и Мейсон, "Эффект фунгицидина (нистатина) у мышей, которым вводили летальные смеси ауреомицина и Candida albicans", Science 117:609 (1953). Антибиотик здесь и далее обозначается одним термином «нистатин». Nystatin and its method of preparation from Streptomyces noursei are disclosed by Hazen et al. in U.S. Pat. No. 2,797,183. Reference may also be made to Hazen and Brown, "Fungicidin, An Antibiotic Produced by a Soil Actinomycete," Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 76:93 (1950) and Brown, Hazen and Mason, "Effect of Fungicidin (nystatin) in Mice Injected with Lethal Mixtures of Aureomycin and Candida albicans," Science 117:609 (1953). The antibiotic is hereinafter referred to by the single term "nystatin". Из уровня техники известно несколько способов выделения нистатина из ферментационной среды. Примерами таких процессов являются Hazen et al., U.S. Pat. № 2797183; Vandeputte et al., патент США. № 2786781; Vandeputte et al., патент США. №3332844; и Renella, патент США. № 3 517 100. Нистатин, выделенный известными способами, не является высокоочищенным однородно кристаллическим продуктом. Способ получения нистатина в такой форме, конечно, весьма желателен, и в предшествующем уровне техники было предложено несколько способов для достижения этого результата, но каждый из них имеет определенные недостатки. В качестве примеров таких способов можно сослаться на Vandeputte, U.S. Pat. № 2832719; Dutcher et al., патент США. № 2865807; Мендельсон, патент США. №3 509 255; и Esse, патент США. № 3 517 101. Several methods for isolating nystatin from the fermentation media are known to the prior art. Examples of such processes are Hazen et al., U.S. Pat. No. 2,797,183; Vandeputte et al., U.S. Pat. No. 2,786,781; Vandeputte et al., U.S. Pat. No. 3,332,844; and Renella, U.S. Pat. No. 3,517,100. The nystatin isolated by known processes is not a highly purified, uniformly crystalline product. A method for obtaining nystatin in such a form is of course highly desirable, and several methods for achieving this result have been suggested by the prior art, but each has certain drawbacks. For examples of such processes, reference may be made to Vandeputte, U.S. Pat. No. 2,832,719; Dutcher et al., U.S. Pat. No. 2,865,807; Mendelsohn, U.S. Pat. No. 3,509,255; and Esse, U.S. Pat. No. 3,517,101. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION Целью настоящего изобретения является создание способа очистки неочищенного, частично очищенного или загрязненного нистатина. It is an object of this invention to provide a process for the purification of crude, partially purified, or contaminated nystatin. Целью настоящего изобретения является создание способа очистки нистатина, который позволит получить продукт с высокой активностью. It is an object of this invention to provide a process for the purification of nystatin that will yield a product of high potency. Целью настоящего изобретения является создание способа очистки нистатина, который сводит к минимуму опасность инактивации нистатина из-за случайной передозировки кислоты. It is an object of this invention to provide a process for the purification of nystatin that minimizes the danger of inactivation of nystatin due to accidental over dosage of acid. Целью настоящего изобретения является получение высокоочищенного продукта нистатина, который можно легко превратить в высококристаллическую форму. It is an object of this invention to provide a highly purified nystatin product which can be readily converted into a highly crystalline form. Целью настоящего изобретения является создание способа очистки нистатина, который можно легко контролировать в промышленных масштабах. It is an object of this invention to provide a process for the purification of nystatin that can be easily controlled on a production scale. Целью настоящего изобретения является создание способа очистки нистатина, в котором используется обычное оборудование и коммерчески доступные реагенты и растворители. It is an object of this invention to provide a process for the purification of nystatin that utilizes conventional equipment and commercially available reagents and solvents. Эти и другие задачи, которые станут очевидными из описания изобретения, реализуются посредством способа, предусмотренного настоящим изобретением. Процесс включает в себя: These, and other objects that will be readily apparent from the description of the invention, are realized by the process of this invention. The process comprises: I. СУСПЕНДИРОВАНИЕ СЫРОГО, ЧАСТИЧНО ОЧИСТЕННОГО ИЛИ ЗАГРЯЗНЕННОГО НИСТАТИНА В НИЗШЕМ АЛКАНОЛЕ; I. SUSPENDING CRUDE, PARTIALLY PURIFIED, OR CONTAMINATED NYSTATIN IN A LOWER ALKANOL; II. СОЛЮБИЛИЗАЦИЯ НИСТАТИНА В СЛАБОЙ ОРГАНИЧЕСКОЙ КИСЛОТЕ; II. SOLUBILIZING THE NYSTATIN WITH A WEAK ORGANIC ACID; III. ОТФИЛЬТРОВАНИЕ ЭКСТРАКТА НИЖНЕГО АЛКАНАЛА; III. FILTERING OFF THE LOWER ALKANOL EXTRACT; IV. ДОБАВЛЕНИЕ ХЛОРИРОВАННОГО УГЛЕВОДОРОДНОГО РАСТВОРИТЕЛЯ К ЭКСТРАКТУ НИЖНЕГО АЛКАНАЛА; IV. ADDING A CHLORINATED HYDROCARBON SOLVENT TO THE LOWER ALKANOL EXTRACT; V. НЕЙТРАЛИЗАЦИЯ СМЕСИ ХЛОРИРОВАННОГО УГЛЕВОДОРОДНОГО РАСТВОРИТЕЛЯ И ЭКСТРАКТА НИЗШЕГО АЛКАНАЛА; А ТАКЖЕ V. NEUTRALIZING THE MIXTURE OF CHLORINATED HYDROCARBON SOLVENT AND LOWER ALKANOL EXTRACT; AND VI. ОСАЖДЕНИЕ ОЧИЩЕННОГО НИСТАТИНА ДОБАВЛЕНИЕМ ВОДЫ. VI. PRECIPITATING THE PURIFIED NYSTATIN BY THE ADDITION OF WATER. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Нистатин, используемый в качестве исходного материала в новом способе очистки по настоящему изобретению, может быть сырым, частично очищенным или загрязненным нистатином. Выражение «загрязненный нистатин» охватывает не только нистатин, который содержит химические загрязнители, но также нистатин, загрязненный физическими загрязнителями, такими как частицы грязи, волокнистый материал и другие элементы в виде частиц, которые могут сделать нистатин неприемлемым для фармацевтического применения. The nystatin employed as the starting material in the novel purification process of this invention can be crude, partially purified, or contaminated nystatin. The expression "contaminated nystatin" encompasses not only nystatin that contains chemical contaminants, but also nystatin contaminated with physical contaminants such as dirt particles, fibrous material, and other particulate elements that might cause nystatin to be unacceptable for pharmaceutical utility. Первой стадией способа по данному изобретению является суспендирование исходного материала нистатина в низшем алканоле, т.е. алканоле, имеющем 1, 2, 3 или 4 атома углерода; метанол является предпочтительным. Количество используемого низшего алканола не является критическим, но активность нистатина в суспензии должна составлять по меньшей мере около 25000 единиц/мл, предпочтительно по меньшей мере около 100000 единиц/мл. The first step of the process of this invention is the suspending of the nystatin starting material in a lower alkanol, i.e., an alkanol having 1, 2, 3, or 4 carbon atoms; methanol is preferred. The amount of lower alkanol used is not critical, but the activity of the nystatin in suspension should be at least about 25,000 units/milliliter, preferably at least about 100,000 units/milliliter. После суспендирования нистатина в низшем алканоле добавляют слабую органическую кислоту. Под слабой органической кислотой понимают кислоту, которая относится к категории одноосновных или многоосновных органических кислот, которые также могут содержать одну или несколько гидроксильных групп, с pKa при 25oC от 1,0 до 5,0. Примерами органических кислот являются уксусная, малеиновая и лимонная кислоты; уксусная и лимонная кислоты являются предпочтительными, и лимонная кислота является наиболее предпочтительной. Количество кислоты, добавляемой к суспензии, конечно, будет варьироваться в зависимости от конкретной кислоты, но будет достаточным для растворения нистатина. After suspending the nystatin in the lower alkanol, a weak organic acid is added. By a weak organic acid is meant an acid which belongs to the category of mono- or polybasic organic acids, which also may contain one or more hydroxyl groups, with a pKa at 25 DEG C of 1.0 to 5.0. Exemplary organic acids are acetic, maleic and citric acids; acetic and citric acids are preferred, and citric acid is the most preferred. The amount of acid added to the suspension will of course vary with the particular acid, but will be sufficient to solubilize the nystatin. Экстракт низшего алканола отфильтровывают. Для повышения эффективности процесса фильтрации к суспензии можно добавить фильтрующую добавку, такую как диатомитовый диоксид кремния. Также можно добавить активированный уголь, но это не обязательно. The lower alkanol extract is filtered off. To improve the efficiency of the filtration process, a filter aid, such as diatomaceous silica, may be added to the suspension. Activated carbon may also be added, but is not required. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения отработанный осадок промывают порциями свежего низшего алканола, чтобы обеспечить более полное извлечение нистатина. Промывки низшего алканола следует добавлять к экстракту низшего алканола до начала процесса. In a preferred embodiment of this invention, the spent cake is washed with portions of fresh lower alkanol to insure a more complete recovery of the nystatin. The lower alkanol washes should be added to the lower alkanol extract prior to proceeding with the process. К экстракту низшего алканола добавляют хлорированный углеводородный растворитель. Примерами растворителей являются хлороформ, дихлорметан и другие. Из соображений безопасности предпочтительным растворителем является дихлорметан. Хлорированный углеводородный растворитель добавляют к экстракту низшего алканола в количестве примерно от 0,1 до 5,0 миллилитров на миллион единиц активности. A chlorinated hydrocarbon solvent is added to the lower alkanol extract. Exemplary solvents are chloroform, dichloromethane, and others. For reasons of safety, dichloromethane is the preferred solvent. The chlorinated hydrocarbon solvent is added to the lower alkanol extract in an amount of from about 0.1 to 5.0 milliliters per million units of activity. Смесь растворителя и экстракта низшего алканола нейтрализуют до pH примерно от 6,0 до 8,0 подходящим основанием. Примерами оснований являются триэтаноламин, диэтиламин, триэтиламин, аммиак и гидроксид натрия. The mixture of solvent and lower alkanol extract is neutralized to a pH of about 6.0 to 8.0 with a suitable base. Exemplary bases are triethanolamine, diethylamine, triethylamine, ammonia, and sodium hydroxide. Очищенный нистатин осаждают добавлением воды к смеси и извлекают с использованием обычных процедур. Предпочтительной процедурой является добавление затравочных кристаллов нистатина с последующим нагреванием с обратным холодильником с последующим охлаждением до температуры ниже комнатной, предпочтительно примерно до 0-15oC. Полученный кристаллический нистатин отделяют, например, фильтрованием или центрифугированием. The purified nystatin is precipitated by the addition of water to the mixture and recovered using conventional procedures. A preferred procedure is the addition of nystatin seed crystals followed by heating at reflux, followed by cooling to below room temperature preferably to about 0 DEG to 15 DEG C. The resulting crystalline nystatin is separated, e.g., by filtration or centrifugation. Следующие примеры иллюстрируют изобретение. The following examples are illustrative of the invention. ПРИМЕР 1 EXAMPLE 1 Спасательный нистатин (15,4 г, микробиологическая активность 4490 единиц/миллиграмм) суспендируют в 300 мл метанола при температуре около 16oC. туманное решение. Добавляют диатомовый диоксид кремния (2,0 г) и суспензию фильтруют под вакуумом для удаления остаточных твердых веществ. Остаток вытесняют тремя порциями метанола по 25 мл и промывные воды добавляют к метанольному фильтрату. Метанольный фильтрат перемешивают и последовательно в течение 5 минут добавляют 75 мл дихлорметана, 30 мл 40% смеси триэтаноламина и воды и 560 мл холодной дистиллированной воды с получением суспензии аморфного нистатина. К суспензии добавляют дополнительные 6 мл 40% смеси триэтаноламин-вода, чтобы довести рН до примерно 6,6-7,0, и добавляют 375 мг затравочных кристаллов нистатина. Суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (41°С) в течение 15 минут, постепенно охлаждают до 10°С в течение 2-часового периода и выдерживают при этой температуре в течение дополнительного часа. Salvage nystatin (15.4g, microbiological potency 4490 units/milligram) is slurried in 300ml of methanol at a temperature of about 16 DEG C. Citric acid monohydrate (7.5g) is added to the slurry and the slurry is agitated for 30 minutes to give a hazy solution. Diatomaceous silica (2.0g) is added and the slurry is vacuum filtered to remove residual solids. The residue is displacement washed with three 25ml portions of methanol and the washes are added to the methanol filtrate. The methanol filtrate is agitated and 75ml of dichloromethane, 30ml of 40% triethanolamine-water, and 560ml of cold, distilled water are added in sequence over a 5-minute period to give a slurry of amorphous nystatin. An additional 6ml of 40% triethanolamine-water is added to the slurry to adjust the pH to about 6.6 to 7.0, and 375mg of nystatin seed crystals are added. The slurry is warmed to reflux (41 DEG C) in 15 minutes, gradually cooled to 10 DEG C over a 2-hour period and maintained at this temperature for an additional hour. Суспензию кристаллов фильтруют под вакуумом и кристаллы вытесняют 60 мл холодной смеси 40% метанол-вода, а затем три порции ацетона по 75 мл. Затем кристаллы сушат в вакууме в течение 20 часов при 45oC, получая 10,72 г нистатина, микробиологическая активность 5360 единиц/мг. The slurry of crystals is vacuum filtered and the crystals are displacement washed with 60ml of cold 40% methanol-water followed by three 75ml portions of acetone. The crystals are then vacuum dried for 20 hours at 45 DEG C to give 10.72 grams of nystatin, microbiological potency 5360 units/milligram. ПРИМЕР 2 EXAMPLE 2 Неочищенный нистатин (17,65 г, микробиологическая активность 2940 единиц/мг) суспендируют в 200 мл метанола при температуре около 16oC. Добавляют моногидрат лимонной кислоты (7,5 г) и смесь перемешивают в течение 30 минут, получая суспензию. К суспензии добавляют диатомовый диоксид кремния (1,0 г), который затем фильтруют под вакуумом для удаления остаточных твердых веществ. Остаток вытесняют тремя порциями метанола по 17 мл и промывную жидкость добавляют к метанольному фильтрату. Метанольный фильтрат перемешивают и добавляют последовательно в течение 5 минут 50 мл дихлорметана, 30 мл 40% смеси триэтаноламина и воды и 350 мл холодной дистиллированной воды с получением суспензии аморфного нистатина. К суспензии добавляют дополнительные 3,6 мл 40% смеси триэтаноламин-вода для доведения рН примерно до 6,7-7,0. Добавляют затравочные кристаллы нистатина (500 мг) и суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (40°С) в течение 14 минут, постепенно охлаждают до 10°С в течение 2 часов и выдерживают при этой температуре в течение дополнительного часа. . Crude nystatin (17.65g, microbiological potency 2940 units/milligram) is slurried in 200ml of methanol at a temperature of about 16 DEG C. Citric acid monohydrate (7.5g) is added and the mixture is agitated for 30 minutes to give a suspension. Diatomaceous silica (1.0g) is added to the suspension which is then vacuum filtered to remove residual solids. The residue is displacement washed with three 17ml portions of methanol and the washes are added to the methanol filtrate. The methanol filtrate is agitated and 50ml of dichloromethane, 30ml of 40% triethanolamine-water and 350ml of cold, distilled water are added in sequence over a 5-minute period to give a slurry of amorphous nystatin. An additional 3.6ml of 40% triethanolamine-water is added to the slurry to adjust the pH to about 6.7 to 7.0. Nystatin seed crystals (500mg) are added, and the slurry is warmed to reflux (40 DEG C) over a period of 14 minutes, gradually cooled to 10 DEG C over a 2-hour period, and maintained at this temperature for an additional hour. Суспензию кристаллов фильтруют под вакуумом и кристаллы вытесняют 40 мл холодной смеси 40% метанол-вода, а затем три порции ацетона по 50 мл. Затем кристаллы сушат в вакууме в течение 20 часов при 45oC с получением 7,12 г нистатина, микробиологическая эффективность 6000 единиц/мг. The slurry of crystals is vacuum filtered and the crystals are displacement washed with 40ml of cold 40% methanol-water followed by three 50ml portions of acetone. The crystals are then vacuum dried for 20 hours at 45 DEG C to yield 7.12g of nystatin, microbiological potency 6000 units/milligram.

Please, introduce the following text in the box below Correction Editorclose Original text: English Translation: Russian

Select words from original text Provide better translation for these words

Correct the proposed translation (optional) SubmitCancel