4006221

4006221-Desc-ru var ctx = "/emtp"; The translation is almost like a human translation. The translation is understandable and actionable, with all critical information accurately transferred. Most parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable, with most critical information accurately transferred. Some parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable to some extent, with some critical information accurately transferred. The translation is not entirely understandable and actionable, with some critical information accurately transferred, but with significant stylistic or grammatical errors. The translation is absolutely not comprehensible or little information is accurately transferred. Please first refresh the page with "CTRL-F5". (Click on the translated text to submit corrections)

Patent Translate Powered by EPO and Google

French

German

  Albanian

Bulgarian

Croatian

Czech

Danish

Dutch

Estonian

Finnish

Greek

Hungarian

Icelandic

Italian

Latvian

Lithuanian

Macedonian

Norwegian

Polish

Portuguese

Romanian

Serbian

Slovak

Slovene

Spanish

Swedish

Turkish

  Chinese

Japanese

Korean

Russian

      PDF (only translation) PDF (original and translation)

Please help us to improve the translation quality. Your opinion on this translation: Human translation

Very good

Good

Acceptable

Rather bad

Very bad

Your reason for this translation: Overall information

Patent search

Patent examination

FAQ Help Legal notice Contact УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ US4006221A[]

ОБЪЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ OBJECTS OF THE INVENTION Целью настоящего изобретения является создание новых соединений, эффективных против грамположительных бактерий. Другой целью является предоставление способов получения этих новых соединений. Еще одна цель состоит в том, чтобы предложить способ введения этих новых соединений. Еще одной целью является создание композиций для введения этих новых соединений. Эти и другие цели настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания. It is an object of the present invention to provide new compounds which are effective against gram-positive bacteria. Another object is to provide methods for the preparation of these new compounds. A further object is to provide a method for the administration of these new compounds. Still another object is to provide compositions for the administration of these new compounds. These and other objects of the present invention will be apparent from the following description. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ SUMMARY OF THE INVENTION В настоящее время обнаружено, что низшие алкильные и арилнизшие алкиловые эфиры диумицина А и диумицина А', их продукты гидролиза и продукты их аминолиза эффективны против грамположительных бактерий. Низшие алкильные и ариловые низшие алкиловые эфиры получают обработкой диумицина А или диумицина А' диазосоединением, таким как диазометан или диазоэтан, в присутствии подходящего полярного органического растворителя, такого как низший алканол или смесь алканол-эфир. Продукты гидролиза низшего алкила и арил-низшего алкилового эфира диумицина А и диумицина А' получают путем обработки алкиловых эфиров диумицина А или диумицина А' гидроксидом аммония или другим неорганическим основанием при повышенном рН. Продукты аминолиза получают обработкой низших алкильных или арилалкиловых эфиров диумицина А или диумицина А' избытком амина или гидразина; последующая обработка продукта аминолиза неорганическим основанием при повышенном рН дает продукт гидролиза аминолиза. It has now been found that lower alkyl and aryl lower alkyl esters of Diumycin A and Diumycin A', their hydrolysis products, and their aminolysis hydrolysis products are effective against gram-positive bacteria. The lower alkyl and aryl lower alkyl esters are prepared by treating Diumycin A or Diumycin A' with a diazo compound such as diazomethane or diazoethane in the presence of a suitable polar organic solvent such as a lower alkanol or an alkanol-ether mixture. The lower alkyl and aryl lower alkyl ester hydrolysis products of Diumycin A and Diumycin A' are obtained by subjecting the alkyl esters of Diumycin A or Diumycin A' to treatment with ammonium hydroxide or another inorganic base at elevated pH. Aminolysis products are obtained by treating the lower alkyl or arylalkyl esters of Diumycin A or Diumycin A' with excess amine or hydrazine; subsequent treatment of the aminolysis product with an inorganic base at elevated pH provides the aminolysis hydrolysis product. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ DETAILED DESCRIPTION Сложные эфиры диумицина А и диумицина А' включают сложные алкиловые эфиры, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и фениловые низшие алкиловые эфиры. Такие сложные эфиры получают обработкой диумицина А или диумицина А' по меньшей мере 3 молями диазосоединения на моль диумицина А или диумицина А'. Диазосоединение имеет формулу ##STR1## где R1 и R2 представляют собой водород или алкильный радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или фенильный радикал. Реакция протекает при температурах от примерно 0oC до примерно комнатной температуры за относительно короткое время, например, от примерно пяти минут до примерно одного часа. Реакцию проводят в присутствии спирта, такого как метанол, этанол или пропанол, или смеси спирта и эфира, такой как метанол-эфир или метанол-диметоксиэтан. Полученный продукт представляет собой продукт, в котором атом водорода практически всех кислотных групп диумицина А или диумицина А', включая кислотный водород хромофорной группы, ##STR2##, был заменен группой ##STR3##. Подходящими диазосоединениями являются, например, диазометан, диазоэтан, диазопропан, диазопентан и фенилдиазометан. The esters of Diumycin A and Diumycin A' include alkyl esters of from 1 to 6 carbon atoms and phenyl lower alkyl esters. Such esters are obtained by treating Diumycin A or Diumycin A' with at least 3 mols of a diazo compound per mol of Diumycin A or Diumycin A'. The diazo compound has the formula ##STR1## wherein R@1 and R@2 are hydrogen or an alkyl radical of from 1 to 5 carbon atoms or phenyl radical. The reaction takes place at temperatures of from about 0 DEG C to about room temperature in a relatively short time, e.g., from about five minutes to about one hour. The reaction is carried out in the presence of an alcohol, such as methanol, ethanol, or propanol, or an alcohol-ether mixture, such as methanol-ether, or methanol-dimethoxyethane. The resulting product is one wherein a hydrogen atom of substantially all acidic groups of Diumycin A or Diumycin A' including the acidic hydrogen of the chromophore group, ##STR2## has been replaced by the ##STR3## group. Suitable diazo compounds are, for example, diazomethane, diazoethane, diazopropane, diazopentane and phenyldiazomethane. Сложные эфиры диумицина А и/или диумицина А' по настоящему изобретению имеют УФ-поглощение (вода) в диапазоне от примерно 252 до примерно 254 мкМ. The esters of Diumycin A and/or Diumycin A' of the present invention have UV absorption (water) in the range of from about 252 to about 254 m.mu.. Обработка сложных эфиров либо диумицина А, либо диумицина А', полученных, как описано выше, по меньшей мере 2 эквивалентами основания на моль диумицина А или диумицина А' при повышенном рН от примерно 10 до примерно 11,5, предпочтительно примерно при рН 11. , приводит к получению продуктов гидролиза диумицина А или эфира диумицина А'. Наиболее предпочтительно добавляют достаточное количество основания для поддержания рН около 11. Основанием может быть гидроксид аммония или водный гидроксид щелочного металла, такой как, например, LiOH, NaOH или KOH, или гидроксид щелочноземельного металла, такой как, например, Ca(OH)2 или Ba(OH)2. Обработку проводят в течение периода времени от примерно 30 минут до примерно 16 часов при температуре от примерно 0 до примерно 40°С. Treatment of the esters of either Diumycin A or Diumycin A', prepared as described above, with at least 2 equivalents of base per mol of Diumycin A or Diumycin A' at an elevated pH of about 10 to about 11.5, preferably at about pH 11, results in the preparation of Diumycin A or Diumycin A' ester hydrolysis products. Most preferably, sufficient base is added to maintain the pH at about 11. The base may be ammonium hydroxide or an aqueous alkali metal hydroxide, such as, for example, LiOH, NaOH, or KOH, or an alkaline earth metal hydroxide such as, for example, Ca(OH)2 or Ba(OH)2. The treatment is carried out for a period of time from about 30 minutes to about 16 hours at a temperature of from about 0 DEG to about 40 DEG C. Производные гидролиза сложных эфиров диумицина А и/или диумицина А' по настоящему изобретению имеют УФ-поглощение (вода) примерно при 248 мкм. примерно при рН 2,2 и примерно при 258 м.ед. как при рН около 5, так и при рН около 11. The hydrolysis derivatives of the esters of Diumycin A and/or Diumycin A' of the present invention have UV absorption (water) at about 248 m.mu. at about pH 2.2, and at about 258 m.mu. at both about pH 5 and about pH 11. Обработка сложного эфира диумицина А или диумицина А', полученного, как описано выше, по меньшей мере примерно 3 молями первичного или вторичного амина на моль диумицина А или диумицина А' при температуре от примерно комнатной температуры до примерно 100°С. в течение от примерно 1 до примерно 48 часов приводит к продукту аминолиза. Такая обработка приводит к замене группы ##STR4## хромофорной группы ##STR5## (введенной, как описано выше) замещенной аминогруппой ##STR6##, где R3 и R4 могут быть водородом, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или арил-низший алкил. Сам амин, если он является жидкостью в условиях реакции, может быть использован в качестве растворителя, или же используется инертный растворитель. Подходящими растворителями являются, например, диметилформамид (ДМФА), тетраметилмочевина (ТМУ), диоксан или диметоксиэтан. Амин используют в количестве по меньшей мере примерно 3 моль/моль диумицина А или диумицина А'. Подходящими аминами являются, например, аммиак; моноалкил- и диалкиламины, в которых алкильный радикал имеет от 1 до 6 атомов углерода, и циклоалкиламины, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, например, метиламин, этиламин, н-пропиламин, изопропиламин, трет-бутиламин, диметиламин или диэтиламин, циклопропиламин, циклобутиламин, циклопентиламин или циклогексиламин; фенилзамещенные алкиламины, например бензиламин, фенетиламин; 5- или 6-членный насыщенный гетероциклический амин, который имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, например, пирролидин, тиазолидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, N-метилпиперазин, 4-метилпиперидин и 5- или 6 -членные гетероциклические замещенные алкиламины, в которых алкильный радикал имеет от 1 до 5 атомов углерода и где гетероциклическое кольцо может содержать один или два гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, например, N-(2-аминоэтил)пиперидин, 4-пиридилметиламин, N-метил-N'-(2-аминоэтил)пиперазин или N-(3-аминопропил)тиоморфолин. Treatment of an ester of Diumycin A or Diumycin A' prepared as described above, with at least about 3 mols of a primary or secondary amine per mol of Diumycin A or Diumycin A' at a temperature of from about room temperature to about 100 DEG C for a period of from about 1 to about 48 hours results in an aminolysis product. Such treatment results in replacement of the ##STR4## group of the chromophore group ##STR5## (introduced as described above) by a substituted amino group ##STR6## wherein R@3 and R@4 may be hydrogen, alkyl of from 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl from 3 to 6 carbon atoms, or aryl lower alkyl. The amine itself, if it is a liquid under reaction conditions can be employed as solvent, or else an inert solvent is used. Suitable solvents are, for example, dimethylformamide (DMF), tetramethylurea (TMU), dioxane or dimethoxyethane. The amine is used in a quantity of at least about 3 mols/mol of Diumycin A or Diumycin A'. Suitable amines are, for example, ammonia; monoalkyl and dialkylamines wherein the alkyl radical has from 1 to 6 carbon atoms, and cycloalkyl amines of from 3 to 6 carbon atoms, e.g., methylamine, ethylamine, n-propylamine, i-propylamine, t-butylamine, dimethylamine or diethylamine, cyclopropylamine, cyclobutylamine, cyclopentylamine, or cyclohexylamine; phenyl-substituted alkylamines, e.g, benzylamine, phenethylamine; a 5- or 6-membered saturated heterocyclic amine which has 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, e.g., pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, N-methylpiperazine, 4-methylpiperidine, and 5- or 6-membered heterocyclic substituted alkylamines wherein the alkyl radical has from 1 to 5 carbon atoms and wherein the heterocyclic ring may contain one or two heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, e.g., N-(2-aminoethyl)piperidine, 4-pyridylmethylamine, N-methyl-N'-(2-aminoethyl)piperazine, or N-(3-aminopropyl)thiomorpholine. Производные аминолиза сложных эфиров диумицина А и/или диумицина А' по настоящему изобретению имеют УФ-поглощение (вода) в диапазоне примерно от 274 мкМ. примерно до 285 м.м.к.. The aminolysis derivatives of the esters of Diumycin A and/or Diumycin A' of the present invention have UV absorption (water) in the range of from about 274 m.mu. to about 285 m.mu.. Продукт аминолиза диумицина А или диумицина А', который содержит хромофорную группу ##STR7##, полученный, как описано выше, может быть превращен обработкой избытком водного основания при повышенном рН в продукт гидролиза аминолиза (кислотная или солевая форма), который все еще имеет хромофорную группу ##STR8## Реакция протекает при рН от примерно 10 до примерно 11,5, предпочтительно примерно при рН 11, при температуре от примерно 0 до примерно 40°С в течение периода времени от примерно 30 минут до примерно 16 часов. На моль диумицина А или продукта аминолиза диумицина А' используют по меньшей мере 2 эквивалента основания. Наиболее предпочтительно добавляют достаточное количество основания для поддержания рН около 11. Подходящими основаниями являются, например, гидроксид аммония или водный гидроксид щелочного металла, такой как, например, LiOH, NaOH или KOH, или гидроксид щелочноземельного металла, такой как, например, Ca(OH)2, Ba(OH)2 . Соль, полученная в результате обработки основанием, может быть преобразована в свободную кислоту путем обработки подходящей ионообменной смолой. The aminolysis product of Diumycin A or Diumycin A', which contains the chromophore group ##STR7## prepared as described above may be converted by treatment with excess aqueous base at elevated pH to an aminolysis hydrolysis product (acid or salt form) that still possesses the chromophore group ##STR8## The reaction takes place at a pH of about 10 to about 11.5, preferably at about pH 11 at temperatures of from about 0 DEG to about 40 DEG C for a period of from about 30 minutes to about 16 hours. At least 2 equivalents of base are employed per mol of Diumycin A or Diumycin A' aminolysis product. Most preferably sufficient base is added to maintain the pH at about 11. Suitable bases are, for example, ammonium hydroxide or an aqueous alkali metal hydroxide such as, for example, LiOH, NaOH, or KOH or an alkaline earth metal hydroxide such as, for example, Ca(OH)2, Ba(OH)2. The salt resulting from treatment with base may be converted to the free acid by treatment with a suitable ion exchange resin. Другие соли, например, соль Mg или соль триалкиламмония, где алкильный радикал имеет от 1 до 6 атомов углерода, могут быть получены известным образом из свободной кислоты. Other salts, e.g., the Mg salt, or a trialkylammonium salt, wherein the alkyl radical has from 1 to 6 carbons, may be prepared in known manner from the free acid. Производные аминолиза и гидролиза сложных эфиров диумицина А и/или диумицина А' по настоящему изобретению имеют УФ-поглощение (вода) в диапазоне примерно от 274 мкМ. примерно до 285 м.м.к.. The aminolysis hydrolysis derivatives of the esters of Diumycin A and/or Diumycin A' of the present invention have Uv absorption (water) in the range of from about 274 m.mu. to about 285 m.mu.. Инфракрасные спектры продуктов аминолиза и гидролиза аминолиза по настоящему изобретению имеют интенсивную полосу поглощения в области примерно от 1550 до примерно 1580 см-1. Эта интенсивная полоса служит для того, чтобы отличить продукты аминолиза и гидролиза аминолиза от продуктов гидролиза сложного эфира и сложного эфира. Infra-red spectra of the aminolysis and aminolysis hydrolysis products of the present invention have an intense absorption band in the region of from about 1550 to about 1580 cm@@-1 . This intense band serves to distinguish the aminolysis and aminolysis hydrolysis products from the ester and ester hydrolysis products. Следует понимать, что УФ-поглощение является важным методом идентификации различных продуктов по настоящему изобретению. УФ-поглощение хромофора ##STR9## изменяется в зависимости от заместителя ##STR10##, тогда как ИК-спектр остается практически одинаковым. Очевидной причиной этого является то, что молекулы продуктов по изобретению настолько велики, что ИК-излучение недостаточно чувствительно для обнаружения различий между продуктами, тогда как УФ-излучение может обнаружить то же самое [см. J.J. Panouse and C. Sannie, Bull, Soc. хим. Фр., 1374 (1956)]. то же самое [см. J. J. Panouse and It will be appreciated that UV absorption is an important technique for identifying the various products of the present invention. UV absorption of the chromophore ##STR9## varies with the ##STR10## substituent, whereas the IR spectrum remains substantially the same. The apparent reason for this is that the molecules of the products of the invention are so large that IR is not sufficiently sensitive to detect distinctions between products, whereas UV can detect the same [see J. J. Panouse and C. Sannie, Bull, Soc. Chem. Fr., 1374 (1956)]. same [see J. J. Panouse and Сложные эфиры, продукты гидролиза сложных эфиров и продукты гидролиза аминолиза диумицина А и диумицина А' активны in vitro и in vivo у млекопитающих, например, мышей и крыс, против грамположительных бактерий, таких как Staphylococcus aureus, Bacillus subtitis и Streptococcus. пиогены. Для этой цели соединения по изобретению можно вводить путем инъекции после составления в инъекционные лекарственные формы в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой. Для этой цели соединения по изобретению можно использовать в количествах, сходных с количествами диумицина А и диумицина А'. Их также можно использовать в качестве стимуляторов роста для таких видов животных, как свиньи и домашняя птица. Для этой цели соединения по изобретению могут быть включены в корма в количествах, подобных тем, которые используются для диумицина А и диумицина А'. The esters, ester hydrolysis products, and aminolysis hydrolysis products of Diumycin A and Diumycin A' are active in vitro and in vivo in mammalian species, e.g., mice and rats, against gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus, Bacillus subtitis, and Streptococcus pyogenes. For this purpose the compounds of the invention may be administered by injection after formulation into injectable dosage forms according to conventional pharmaceutical practice. For this purpose the compounds of the invention may be used in quantities similar to that of Diumycin A and Diumycin A'. They may also be used as growth promoters in such species as swine and poultry. For such purpose the compounds of the invention may be incorporated into feedstuffs in quantities similar to that employed for Diumycin A and Diumycin A'. Хотя настоящее изобретение было описано с конкретной ссылкой на алкиловые и арилалкиловые эфиры диумицина А и диумицина А' в качестве исходных материалов, следует понимать, что любой сложный эфир диумицина А или диумицина А' может быть использован для получения аминолиза или аминолиза. продукт гидролиза, если сложноэфирная группа реагирует подобно тем сложноэфирным группам, подробно описанным здесь. While the present invention has been described with particular reference to alkyl and arylalkyl esters of Diumycin A and Diumycin A' as starting materials, it is to be understood that any ester of Diumycin A or Diumycin A' may be used to prepare the aminolysis or aminolysis hydrolysis product as long as the ester group reacts similarly to those ester groups explicitly described herein. Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, однако не ограничивая его им. Все температуры даны в градусах Цельсия. The following examples illustrate the present invention without, however, limiting the same thereto. All temperatures are given in degrees Centigrade. ПРИМЕР 1 EXAMPLE 1 Метиловый эфир диумицина А Diumycin A Methyl Ester Диумицин А (кислая форма, 233 мг) растворяют в 2 мл метанола, охлаждают до 0°С и обрабатывают попеременно 6 мл эфирного раствора диазометана и 6 мл метанола, оба при 0°С, до появления желтой окраски. в реакционной смеси. Избыток диазометана удаляют барботированием потока азота через раствор. Выпаривание растворителя дает 234 мг метилового эфира диумицина А в виде белого порошка. Diumycin A (acid form, 233 mg) is dissolved in 2 ml of methanol, cooled to 0 DEG C, and treated alternately with 6 ml of ethereal diazomethane solution and 6 ml of methanol, both at 0 DEG C, until a yellow color persists in the reaction mixture. The excess diazomethane is removed by bubbling a stream of nitrogen through the solution. Evaporation of the solvent gives 234 mg of diumycin A methyl ester as a white powder. Навеску белого порошка массой 150 мг наносят на колонку Sephadex LH-20 (2,5×80 см), заполняют метанолом и хроматографируют. Собирают фракции по 6 мл и следят за ходом колонки с помощью ультрафиолетовых измерений при 254 мкм. Фракции 38-43 объединяют и упаривают до остатка (123 мг), который растворяют в метаноле, осаждают добавлением эфира и сушат в вакууме, получая аналитический образец метилового эфира диумицина А в виде белого порошка, имеющего: λ .макс. Н О 252 мкМ, Е1% = 80; температура плавления 170 град (рыжевато-коричневый), 176 град (коричневый), 180 град (черный); элементный анализ, углерод 48,64; водород 6,57; азот 4,11; фосфор 1,83; О-метил, 7,24; кислород (по разнице) 38,85; эквивалент нейтрализации неводным титрованием (хлорно-уксусная кислота), 1900; молекулярная масса на ультрацентрифугировании 1730 (EtOH), 140000 (водный буфер pH 6,85). Эфир растворим в воде, низших спиртах, пиридине, диоксане, диметилформамиде и диметилсульфоксиде. A 150 mg portion of the white powder is applied to a Sephadex LH-20 column (2.5 .times. 80 cm), packed in methanol, and chromatographed. Fractions of 6 ml are collected, and the progress of the column is followed by ultraviolet measurements at 254 m.mu.. Fractions 38-43 are combined and evaporated to a residue (123 mg) that is taken up in methanol, precipitated by addition of ether, and dried in vacuo to give an analytical sample of diumycin A methyl ester as a white powder having: .lambda.max@ H O 252 m.mu., E@1% =80; melting point 170 DEG(tan), 176 DEG (brown), 180 DEG(black); elemental analysis, carbon, 48.64; hydrogen, 6.57; nitrogen, 4.11; phosphorus, 1.83; O-methyl, 7.24; oxygen (by difference), 38.85; neutralization equivalent by nonaqueous titration (perchloric acid-acetic acid), 1900; molecular weight by ultracentrifuge, 1730 (EtOH), 140,000 (aqueous buffer pH 6.85). The ester is soluble in water, lower alcohols, pyridine, dioxane, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide. ПРИМЕР 2 EXAMPLE 2 Диумицин А и метиловые эфиры диумицина А Diumycin A and Diumycin A' Methyl Esters Смесь примерно равных количеств диумицина А и диумицина А' (кислая форма, 400 мг) растворяют в 6 мл метанола, охлаждают до 0°С и обрабатывают попеременно эфирным раствором диазометана и метанолом, оба при 0°С. пока желтый цвет не исчезнет. Избыток диазометана удаляют потоком азота и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением белого порошка, который наносят на колонку Sephadex LH-20 (2,5×80 см), наполняют метанолом и подвергают хроматографии. Фракции по 6 мл собирают и анализируют с помощью ультрафиолетовых измерений при 254 мкм. Фракции 38-44 объединяют и выпаривают, получая 343 мг смеси диумицина А и метиловых эфиров диумицина А' в виде белого порошка. Смесь имеет λmax@HO 254 мкМ, E@1%=83. При бумажной хроматографии с использованием бумаги, промытой кислотой, в системе н-бутанол: пиридин: уксусная кислота: вода: метанол (4:4:1:1:2) метиловые эфиры диумицина А и диумицина А' имеют Rf 0,94, тогда как диумицин А и диумицин А' имеет Rf 0,53; в системе н-бутанол: пиридин: уксусная кислота: вода (6:4:1:3) диумицин А и метиловый эфир диумицина А' имеют Rf 0,77, тогда как диумицин А и диумицин А' имеют Rf 0,25. A mixture of approximately equal amounts of diumycin A and diumycin A' (acid form, 400 mg) is dissolved in 6 ml of methanol, cooled to 0 DEG C, and treated alternately with ethereal diazomethane solution and methanol, both at 0 DEG C, until a yellow color persists. The excess diazomethane is removed with a stream of nitrogen, and the solvent is removed under reduced pressure to give a white powder that is applied to a Sephadex LH- 20 column (2.5 .times. 80 cm), packed in methanol, and chromatographed. Fractions of 6 ml are collected and analyzed by ultraviolet measurements at 254 m.mu.. Fractions 38-44 are combined and evaporated to give 343 mg of mixture of diumycin A and diumycin A' methyl esters as a white powder. The mixture has .lambda.max@H O 254 m.mu., E@1% =83. On paper chromatography, using acid washed paper, in the system n-butanol: pyridine: acetic acid: water:methanol (4:4:1:1:2) diumycin A and diumycin A' methyl esters have Rf 0.94 whereas diumycin A and diumycin A' have Rf 0.53; in the system n-butanol: pyridine: acetic acid: water (6:4:1:3), diumycin A and diumycin A' methyl ester have Rf 0.77 whereas diumycin A and diumycin A' have Rf 0.25. Визуализация хроматограмм осуществляется с помощью паров йода. Visualization of the chromatograms is accomplished by using iodine vapors. ПРИМЕР 3 EXAMPLE 3 Продукт гидролиза метилового эфира диумицина А I и продукт гидролиза метилового эфира диумицина А II Diumycin A Methyl Ester Hydrolysis Product I and Diumycin A Methyl Ester Hydrolysis Product II К перемешиваемому раствору 130 мг метилового эфира диумицина А, полученного, как в примере 1, в 2,0 мл воды в атмосфере азота с помощью автоматической бюретки (Radiometer, Копенгаген, Дания) добавляют 0,029 н. рН до 11,0. Раствор перемешивают в течение 6 часов. с поддержанием рН на уровне 11,0 с помощью автоматической бюретки. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в воде и доводят до pH 2,2 добавлением ионообменной смолы Dowex-50 (кислотная форма). Смолу отфильтровывают и фильтрат упаривают с помощью н-пропанола до белого порошка. To a stirred solution of 130 mg of diumycin A methyl ester, prepared as in Example 1, in 2.0 ml of water under nitrogen is added, by means of an automatic buret (Radiometer, Copenhagen, Denmark), 0.029N sodium hydroxide to adjust the pH to 11.0. The solution is stirred for 6 hrs. with the pH being maintained at 11.0 by means of the automatic buret. The solvent is removed under reduced pressure, and the residue is taken up in water and adjusted to pH 2.2 by the addition of Dowex-50 (acid form) ion exchange resin. The resin is filtered off, and the filtrate is evaporated, with the aid of n-propanol, to a white powder. Белый порошок обрабатывают минимальным количеством метанола и хроматографируют на колонке Sephadex LH-20 (2,5×80 см), заполненной метанолом. Хроматографию контролируют с помощью проточной ультрафиолетовой ячейки при 254 мкм и собирают фракции по 6 мл. Фракции 38-40 объединяют и упаривают до остатка (30 мг), который наносят на другую колонку Sephadex LH-20 (2,5×80 см), заполненную метанолом. Фракции 38-40 из этой второй хроматограммы объединяют и выпаривают до остатка, который растворяют в метаноле, осаждают эфиром и сушат в вакууме с получением продукта гидролиза I метилового эфира диумицина А (кислотная форма) 20 мг в виде белого порошка. . Имеет: температуру плавления (разл. ) 175 град (рыжевато-коричневый), 177 град (коричневый), 185 град (черный); λmax@HO(pH 5,0) 258 мкМ, E@1% = 101, λmax@HO(pH 2,2) 248 мкМ, E@1% = 68, λmax @HO (pH 11,3) 258 мкМ, E@1% = 100; элементный анализ, углерод 48,15; водород 6,75; азот 3,96; фосфор 1,84; кислород (по разнице) 39,30; О-метил, 4,18; вода гидратации 6,92; эквивалент нейтрализации потенциометрическим титрованием (водный гидроксид натрия), 1520 и 1620, ИК(KBr) 3400, 2930, 1720, 1670, 1630(л), 1530, 1430, 1370, 1325, 1260, 1210(л), 1100(л) ), 1065, 1035(ш), 965 и 880 см@@-1, рассчитано. Эмпирическая формула (на основе P) C68 H101 N5 O35 P.6H2 O, содержащая 2 O-метильные группы, молекулярная масса около 1688. The white powder is taken up in a minimum amount of methanol and chromatographed on a Sephadex LH-20 column (2.5 .times. 80 cm) packed in methanol. The chromatography is monitored by a continuous-flow ultraviolet cell at 254 m.mu., and fractions of 6 ml are collected. Fractions 38-40 are combined and evaporated to a residue (30 mg) that is applied to another Sephadex LH-20 column (2.5 .times. 80 cm) packed in methanol. Fractions 38- 40 from this second chromatogram are combined and evaporated to a residue that is taken up in methanol, precipitated with ether, and dried in vacuo to give diumycin A methyl ester hydrolysis product I (acid form) 20 mg, as a white powder. It has: melting point (dec. ) 175 DEG(tan), 177 DEG(brown), 185 DEG(black); .lambda.max@H O(pH 5.0) 258 m.mu., E@1% =101, .lambda.max@H O(pH 2.2) 248 m.mu., E@1% =68, .lambda.max@H O(pH 11.3) 258 m.mu., E@1% =100; elemental analysis, carbon 48.15; hydrogen, 6.75; nitrogen, 3.96; phosphorus, 1.84; oxygen (by difference), 39.30; O-methyl, 4.18; water of hydration, 6.92; neutralization equivalent by potentiometric titration (aqueous sodium hydroxide), 1520 and 1620, IR(KBr) 3400, 2930, 1720, 1670, 1630(sh), 1530, 1430, 1370, 1325, 1260, 1210(sh), 1100(sh), 1065, 1035(sh), 965, and 880 cm@@-1, calculated Empirical formula (based on P) C68 H101 N5 O35 P.6H2 O containing 2 O-methyl groups, molecular weight about 1688. Он растворим в воде, низших спиртах, разбавленной кислоте и разбавленной щелочи. It is soluble in water, lower alcohols, dilute acid and dilute alkali. Фракции 42-46 из исходной колонки Sephadex LH-20 объединяют и упаривают до остатка (60 мг), который наносят на другую колонку Sephadex LH-20 (2,5×80 см), заполненную метанолом. На этой хроматограмме собираются фракции по 6 мл. Фракции 40-46 объединяют и упаривают до остатка, который осаждают из метанольного эфира и сушат в вакууме, получая 49 мг продукта гидролиза метилового эфира диумицина А II (кислотная форма) в виде белого порошка. Имеет: температуру плавления (разл. ) 160 град (коричневый), 170 град (коричневый), 180 град (черный); λmax@H O (pH 5,0) 258 мкМ, E@1% = 109, λmax@HO (pH 2,2) 248 мкМ, E@1% = 72, λmax @HO (pH 11,3) 258 мкМ, E@1% = 107; элементный анализ, углерод 47,78; водород 6,84; азот 4,27; фосфор 1,85; кислород (по разнице) 39,26; О-метил, 3,92; вода гидратации 6,73; нейтрализация потенциометрическим титрованием (водный гидроксид натрия) 1210 и 1090, ИК(KBr) 3400, 2930, 1720, 1670(л), 1625, 1540, 1435, 1370, 1325, 1260, 1210(л), 1140(л), 1060, 1035(ш), 965 и 880 см-1, вычислено. Эмпирическая формула (на основе N) C52 H79 N4 O27 P.5H2 O, содержащая 2 O-метильных группы, молекулярная масса около 1313. Fractions 42-46 from the initial Sephadex LH-20 column are combined and evaporated to a residue (60 mg) that is applied to another Sephadex LH-20 column (2.5 .times. 80 cm) packed in methanol. Fractions of 6 ml are collected in this chromatogram. Fractions 40-46 are combined and evaporated to a residue that is precipitated from methanol ether and dried in vacuo to give 49 mg of diumycin A methyl ester hydrolysis product II (acid form) as a white powder. It has: melting point (dec. ) 160 DEG(tan), 170 DEG(brown), 180 DEG(black); .lambda.max@H O(pH 5.0) 258 m.mu., E@1% =109, .lambda.max@H O(pH 2.2) 248 m.mu., E@1% =72, .lambda.max@H O(pH 11.3) 258 m.mu., E@1% =107; elemental analysis, carbon, 47.78; hydrogen, 6.84; nitrogen, 4.27; phosphorus, 1.85; oxygen (by difference), 39.26; O-methyl, 3.92; water of hydration, 6.73; neutralization by potentiometric titration (aqueous sodium hydroxide) 1210 and 1090, IR(KBr) 3400, 2930, 1720, 1670(sh), 1625, 1540, 1435, 1370, 1325, 1260, 1210(sh), 1140(sh), 1060, 1035(sh), 965 and 880 cm@-@1, calculated Empirical formula (based on N) C52 H79 N4 O27 P.5H2 O containing 2 O-methyl groups, molecular weight about 1313. Он растворим в воде, низших спиртах, разбавленных кислотах и разбавленных щелочах. It is soluble in water, lower alcohols, dilute acid, and dilute alkali. ПРИМЕР 4 EXAMPLE 4 Продукты гидролиза аминолиза диумицина А и изопропиламина диумицина А (формы кислот и солей аммония) Diumycin A and Diumycin A' Isopropylamine Aminolysis Hydrolysis Products (Acid and Ammonium Salt Forms) К раствору 176 мг смеси метилового эфира диумицина А и метилового эфира диумицина А' в 0,6 мл тетраметилмочевины добавляют 0,1 мл изопропиламина. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 16 часов при комнатной температуре. Добавление эфира дает осадок, который промывают эфиром и сушат, получая 159 мг белого порошка, имеющего λmax@H O 276 мкМ, E1% = 151. To a solution of 176 mg of mixture of diumycin A methyl ester and diumycin A' methyl ester in 0.6 ml tetramethylurea is added 0.1 ml of isopropylamine. The mixture is stirred under nitrogen for 16 hours at room temperature. Addition of ether gives a precipitate that is washed with ether and dried to yield 159 mg white powder having .lambda.max@H O 276 m.mu., E@1% =151. Этот порошок перемешивают в атмосфере азота с 3 мл 2 н. гидроксида аммония при рН 11,0 в течение 2 часов при комнатной температуре и затем оставляют на 16 часов. Водный раствор аммиака удаляют в вакууме с получением сырого диумицина А и продуктов гидролиза изопропиламина диумицина А' (форма соли аммония) в виде остатка. Остаток растворяют в воде и обрабатывают ионообменной смолой Dowex-50(H+) для доведения pH до 2,2. Смолу отфильтровывают и фильтрат выпаривают с помощью метанола и н-пропанола до другого остатка. Этот остаток растворяют в метаноле и осаждают добавлением эфира, получая после высушивания 129 мг диумицина А и продуктов гидролиза изопропиламина диумицина А' (кислотная форма) в виде белого порошка, имеющего λmax@HO 276 m. мк, Е@1% = 161, температура плавления (разл. ) 172 град (рыжий), 176 град (коричневый), 178 град (черный), ИК (KBr) 3400, 2930, 1730 (ш), 1675, 1565, 1430 (ш), 1375, 1330, 1225, 1150 (ш) ), 1070, 1040(ш), 970 см-1 и 880 см-1, и элементный анализ: углерод 45,56; водород 6,59; азот 5,68; фосфор 1,84; кислород (по разнице) 40,33. This powder is stirred under nitrogen with 3 ml of 2N ammonium hydroxide at pH 11.0 for 2 hours at room temperature and then left to stand for 16 hours. The aqueous ammonia is removed, in vacuo, to give crude diumycin A and diumycin A' isopropylamine aminolysis hydrolysis products (ammonium salt form) as a residue. The residue is taken up in water and treated with Dowex-50(H@+) ion exchange resin to adjust the pH to 2.2. The resin is filtered off, and the filtrate is evaporated, with the aid of methanol and n-propanol, to another residue. This residue is taken up in methanol and precipitated by the addition of ether to give, after drying, 129 mg of diumycin A and diumycin A' isopropylamine aminolysis hydrolysis products (acid form) as a white powder having .lambda.max@H O 276 m.mu., E@1% =161, melting point (dec. ) 172 DEG(tan), 176 DEG(brown), 178 DEG(black), IR(KBr) 3400, 2930, 1730(sh), 1675, 1565, 1430(sh), 1375, 1330, 1225, 1150(sh), 1070, 1040(sh), 970 cm@@-1, and 880 cm@@-1, and elemental analysis: carbon, 45.56; hydrogen, 6.59; nitrogen, 5.68; phosphorus, 1.84; oxygen (by difference), 40.33. ПРИМЕР 5 EXAMPLE 5 Продукты гидролиза морфолина диумицина А и диумицина А' (формы кислоты и соли аммония) Diumycin A and Diumycin A' Morpholine Aminolysis Hydrolysis Products (Acid and Ammonium Salt Forms) К раствору 167 мг. смеси 50% метилового эфира диумицина А и 50% метилового эфира диумицина А' в 1,40 мл тетраметилмочевины добавляют 0,2 мл морфолина. Смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляют эфир с получением осадка, который многократно промывают эфиром, сушат и переосаждают из метанольного эфира, получая после сушки 159 мг продуктов аминолиза морфолина диумицина А и диумицина А' в виде белого порошка, имеющего λmax@HO 283. м.м.к., Е@1% = 118. To a solution of 167 mg. of a mixture of 50% diumycin A methyl ester and 50% diumycin A' methyl ester in 1.40 ml tetramethylurea is added 0.2 ml of morpholine. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature under nitrogen. Ether is added to give a precipitate that is washed repeatedly with ether, dried and reprecipitated from methanol ether to give, after drying, 159 mg of diumycin A and diumycin A' morpholine aminolysis products as a white powder having .lambda.max@H O 283 m.mu., E@1% =118. К этой смеси продуктов аминолиза, растворенных в 1 мл 2 н. гидроксида аммония, добавляют дополнительное количество 2 н. гидроксида аммония для доведения рН до 11,0. Раствор перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1,5 часов и оставляют на 16 часов. Водный аммиак удаляют при пониженном давлении с получением в качестве остатка сырых продуктов гидролиза морфолина диумицина А и диумицина А' (форма соли аммония). Этот остаток растворяют в воде и обрабатывают ионообменной смолой Dowex-50 (форма Н+) для доведения рН до 2,2. Смолу отфильтровывают и фильтрат выпаривают с помощью н-пропанола до другого остатка. Этот остаток растворяют в метаноле и осаждают добавлением эфира, получая после высушивания 130 мг продуктов гидролиза морфолина диумицина А и диумицина А' (кислотная форма) в виде белого порошка, имеющего λmax@HO 282 m. мю., E@1% = 147, температура плавления (разл. ) 170 град (рыжевато-коричневый), 174 град (коричневый), 178 град (черный), ИК (KBr) 3400, 2930, 1730 (ш), 1675, 1560, 1435, 1380, 1325, 1230, 1100 (ш), 1070 , 1040(ш), 970 и 880 см-1, элементный анализ, углерод 48,29; водород 5,42; азот 6,71; фосфор 1,97; кислород (по разнице) 37,61. To this mixture of aminolysis products, dissolved in 1 ml of 2N ammonium hydroxide, is added further 2N ammonium hydroxide to adjust the pH to 11.0. The solution is stirred under nitrogen at room temperature for 1.5 hours and left to stand for 16 hours. The aqueous ammonia is removed under reduced pressure to give crude diumycin A and diumycin A' morpholine aminolysis hydrolysis products (ammonium salt form) as a residue. This residue is dissolved in water and treated with Dowex-50 (H@+ form) ion exchange resin to adjust the pH to 2.2. The resin is filtered off, and the filtrate is evaporated, with the aid of n-propanol, to another residue. This residue is taken up in methanol and precipitated by addition of ether to give, after drying, 130 mg of diumycin A and diumycin A' morpholine aminolysis hydrolysis products (acid form) as a white powder having .lambda.max@H O 282 m.mu., E@1% =147, melting point (dec. ) 170 DEG(tan), 174 DEG(brown), 178 DEG (black), IR(KBr) 3400, 2930, 1730(sh), 1675, 1560, 1435, 1380, 1325, 1230, 1100(sh), 1070, 1040(sh), 970, and 880 cm@@-1, and elemental analysis, carbon 48.29; hydrogen, 5.42; nitrogen 6.71; phosphorus, 1.97; oxygen (by difference), 37.61. ПРИМЕР 6 EXAMPLE 6 Продукты гидролиза пирролидинового аминолиза диумицина А (форма соли аммония) Diumycin A Pyrrolidine Aminolysis Hydrolysis Products (Ammonium Salt Form) К 5 мг метилового эфира диумицина А в 0,1 мл тетраметилмочевины добавляют 0,1 мл пирролидина. Смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляют эфир, чтобы получить осадок, который трижды промывают эфиром, сушат, растворяют в метаноле и переосаждают эфиром, получая после высушивания 5 мг белого порошка. To 5 mg of diumycin A methyl ester in 0.1 ml tetramethylurea is added 0.1 ml of pyrrolidine. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature under nitrogen. Ether is added to yield a precipitate that is washed three times with ether, dried, and taken up in methanol and reprecipitated with ether to give, after drying, 5 mg of white powder. Белый порошок растворяют в 1 мл воды, доводят рН до 11,0 с помощью 5 н. гидроксида аммония и перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Выпаривание водного аммиака с помощью н-пропанола дает 5 мг продуктов гидролиза пирролидина диумицина А (форма соли аммония) в виде белого порошка, имеющего λmax@H O 284 м.е., E@1% =148. The white powder is dissolved in 1 ml of water, adjusted to pH 11.0 with 5N ammonium hydroxide, and stirred for 16 hours at room temperature under nitrogen. Evaporation of the aqueous ammonia, with the aid of n-propanol, gives 5 mg of diumycin A pyrrolidine aminolysis hydrolysis products (ammonium salt form) as a white powder having .lambda.max@H O 284 m.mu., E@1% =148. ПРИМЕР 7 EXAMPLE 7 Продукты гидролиза аминолиза N-(2-аминоэтил)пиперидина диумицина А (форма соли аммония) Diumycin A N-(2-Aminoethyl)piperidine Aminolysis Hydrolysis Products (Ammonium Salt Form) К 5 мг метилового эфира диумицина А в 0,1 мл тетраметилмочевины добавляют 0,1 мл N-(2-аминоэтил)пиперидина. Смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере азота, обрабатывают, как описано в примере 6, и обрабатывают аммиаком, как описано в примере 6, с получением 4 мг диумицина А. Продукты аминолиза N-(2-аминоэтил)пиперидина (аммоний солевой форме) в виде белого порошка, имеющего λmax@HO 274 мкМ, E@1%=116. To 5 mg of diumycin A methyl ester in 0.1 ml tetramethylurea is added 0.1 ml of N-(2-aminoethyl)piperidine. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature under nitrogen, worked up as described in Example 6, and treated with ammonia as described in Example 6 to give 4 mg of diumycin A N-(2-aminoethyl)piperidine aminolysis hydrolysis products (ammonium salt form) as a white powder having .lambda.max@H O 274 m.mu., E@1% =116. ПРИМЕР 8 EXAMPLE 8 Продукты гидролиза аминолиза N-аминоморфолина диумицина А (форма соли аммония) Diumycin A N-Aminomorpholine Aminolysis Hydrolysis Products (Ammonium Salt Form) Метиловый эфир диумицина А (5 мг), растворенный в 0,1 мл тетраметилмочевины, перемешивают с 0,1 мл N-аминоморфолина в атмосфере азота в течение 16 часов при комнатной температуре. Обработка и последующая обработка аммиаком при рН 11,0, как описано в примере 6, дает 4 мг продуктов гидролиза N-аминоморфолина диумицина А (форма соли аммония) в виде белого порошка, имеющего λmax@H O 273 м.е.м., E@ 1% = 109. Diumycin A methyl ester (5 mg), dissolved in 0.1 ml of tetramethylurea is stirred with 0.1 ml of N-aminomorpholine under nitrogen for 16 hours at room temperature. Workup and subsequent treatment with ammonia at pH 11.0 as described in Example 6 gives 4 mg of diumycin A N-aminomorpholine aminolysis hydrolysis products (ammonium salt form) as a white powder having .lambda.max@H O 273 m.mu., E@1% =109. ПРИМЕР 9 EXAMPLE 9 Продукты гидролиза аминолиза N,N-диэтиламина диумицина А (форма соли аммония) Diumycin A N,N-Diethylamine Aminolysis Hydrolysis Products (Ammonium Salt Form) Метиловый эфир диумицина А (5 мг) в 0,1 мл тетраметилмочевины перемешивают с 0,1 мл N,N-диэтиламина при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере азота. Добавление эфира дает осадок, который обрабатывают водным раствором аммиака, как в примере 6, с получением после обработки 5 мг продуктов гидролиза аминолиза N,N-диэтиламина диумицина А (форма соли аммония) в виде белого порошка, имеющего λmax@H. sbsp.2@O 277 мкм, E@1% = 113.