4006230

4006230-Desc-ru var ctx = "/emtp"; The translation is almost like a human translation. The translation is understandable and actionable, with all critical information accurately transferred. Most parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable, with most critical information accurately transferred. Some parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable to some extent, with some critical information accurately transferred. The translation is not entirely understandable and actionable, with some critical information accurately transferred, but with significant stylistic or grammatical errors. The translation is absolutely not comprehensible or little information is accurately transferred. Please first refresh the page with "CTRL-F5". (Click on the translated text to submit corrections)

Patent Translate Powered by EPO and Google

French

German

  Albanian

Bulgarian

Croatian

Czech

Danish

Dutch

Estonian

Finnish

Greek

Hungarian

Icelandic

Italian

Latvian

Lithuanian

Macedonian

Norwegian

Polish

Portuguese

Romanian

Serbian

Slovak

Slovene

Spanish

Swedish

Turkish

  Chinese

Japanese

Korean

Russian

      PDF (only translation) PDF (original and translation)

Please help us to improve the translation quality. Your opinion on this translation: Human translation

Very good

Good

Acceptable

Rather bad

Very bad

Your reason for this translation: Overall information

Patent search

Patent examination

FAQ Help Legal notice Contact УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.

РћРџРРЎРђРќРР• РЗОБРЕТЕНРРЇ US4006230A[]

ПРЕДПОСЫЛКРСОЗДАНРРЇ РЗОБРЕТЕНРРЇ BACKGROUND OF THE INVENTION Рзобретение относится Рє антибактериальным средствам Рё, РІ частности, относится Рє классу новых производных цефалоспоринов СЃ антибактериальной активностью широкого спектра, особенно против грамотрицательных микроорганизмов. Р’ частности, соединения РїРѕ изобретению составляют СЂСЏРґ 7-(О±-аминоарилацетамидо)-. Производные DELTA.3-цефема, имеющие ацильную РіСЂСѓРїРїСѓ РЅРѕРІРѕРіРѕ типа, присоединенную Рє О±-аминогруппе. The invention relates to antibacterial agents and is particularly concerned with a class of novel cephalosporin derivatives with broad spectrum antibacterial activity, more especially against gram-negative organisms. In particular, the compounds of the invention constitute a series of 7-(.alpha.-aminoarylacetamido)-. DELTA.@3 -cephem derivatives having a novel type of acyl group attached to the .alpha.-amino group. Британский патент. Р’ US 1328340, опубликованном 30 августа 1973 Рі., описаны цефалоспорины, имеющие приведенную выше формулу, РІ которой X представляет СЃРѕР±РѕР№ РїСЂСЏРјСѓСЋ углерод-углеродную СЃРІСЏР·СЊ или метиленовую РіСЂСѓРїРїСѓ. Однако такие соединения, заявленные РІ настоящем изобретении, структурно РЅРµ очевидны РїРѕ сравнению СЃ соединениями предшествующего СѓСЂРѕРІРЅСЏ техники. РљСЂРѕРјРµ того, РѕРЅРё проявляют превосходную антибактериальную активность РїРѕ сравнению СЃ соединениями предшествующего СѓСЂРѕРІРЅСЏ техники. British Pat. No. 1,328,340, published Aug. 30, 1973, describes cephalosporins having the above formula wherein X is a direct carbon-carbon link or a methylene group. However, such compounds as are claimed in the present invention are not structurally obvious over these prior art compounds. Additionally, they exhibit superior antibacterial activity relative to the prior art compounds. СУЩНОСТЬ РЗОБРЕТЕНРРЇ SUMMARY OF THE INVENTION Согласно изобретению предлагаются соединения, имеющие общую формулу: РіРґРµ R1 представляет СЃРѕР±РѕР№ фенильную, 2- или 3-тиенильную или 2-фурильную РіСЂСѓРїРїСѓ, причем фенильная Рё тиенильная РіСЂСѓРїРїС‹ необязательно замещены РѕРґРЅРёРј или большее количество фрагментов, выбранных РёР· галогена, гидроксила, низшего алкила, низшего алкокси Рё трифторметила; R представляет СЃРѕР±РѕР№ гидроксильную РіСЂСѓРїРїСѓ, Р° R2 представляет СЃРѕР±РѕР№ атом РІРѕРґРѕСЂРѕРґР° или гидроксильную, ацетоксильную, карбамоилоксильную, N-пиридильную, замещенную N-пиридильную, азидо- или гетероциклическую тиогруппу, например, 4,6-диметилпиримидин-2-илтиогруппу. , 4,5-диметилтиазол-2-илтио, 1,3,5-триазин-2-илтио, РїРёСЂРёРјРёРґРёРЅ-2-илтио, 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтио, 2-метил-1 ,3,4-оксадиазол-5-илтио или 1-замещенная-1,2,3,4-тетразол-5-илтиогруппа, РіРґРµ 1-заместитель представляет СЃРѕР±РѕР№ низшую алкильную, низшую алкенильную, циклоалкильную, бензильную или фенильную РіСЂСѓРїРїСѓ, последняя РіСЂСѓРїРїР° необязательно замещена РѕРґРЅРёРј или несколькими остатками, выбранными РёР· галогена, низшего алкила Рё низшего алкокси; или R Рё R2, вместе взятые, представляют СЃРѕР±РѕР№ атом кислорода; R3 представляет СЃРѕР±РѕР№ сульфогруппу; или РіСЂСѓРїРїСѓ формулы COOR@4@', РіРґРµ R4@' представляет СЃРѕР±РѕР№ РІРѕРґРѕСЂРѕРґ или R4, РіРґРµ R4 представляет СЃРѕР±РѕР№ низшую алкильную, 5-инданильную, нафтильную или фенильную РіСЂСѓРїРїСѓ, причем фенильная РіСЂСѓРїРїР° необязательно замещена РѕРґРЅРёРј или большее количество фрагментов, выбранных РёР· галогена, низшего алкила, низшего алкокси Рё трифторметила; или карбамоильную РіСЂСѓРїРїСѓ формулы CONR@5R@6, РіРґРµ каждый РёР· R5 Рё R6 независимо представляет СЃРѕР±РѕР№ атом РІРѕРґРѕСЂРѕРґР°, или низший алкил, или циклоалкильную РіСЂСѓРїРїСѓ, или вместе СЃ атомом азота, Рє которому РѕРЅРё присоединены, образуют насыщенная гетероциклическая РіСЂСѓРїРїР°; X представляет СЃРѕР±РѕР№ атом кислорода или серы, РїСЂСЏРјСѓСЋ углерод-углеродную СЃРІСЏР·СЊ, или карбонильную, метиленовую, гидроксиметиленовую, сульфинильную или сульфонильную РіСЂСѓРїРїСѓ, или РёРјРёРЅРѕРіСЂСѓРїРїСѓ формулы -NR7--, РіРґРµ R7 представляет СЃРѕР±РѕР№ РІРѕРґРѕСЂРѕРґ атом или низший алкил, низший алкенил или бензильную РіСЂСѓРїРїСѓ; Рё алк1 Рё алк2, каждый независимо, представляет СЃРѕР±РѕР№ двухвалентную насыщенную алифатическую углеводородную РіСЂСѓРїРїСѓ, содержащую РѕС‚ 1 РґРѕ 3 атомов углерода; Рё РёС… фармацевтически приемлемые соли. According to the invention, there are provided compounds having the general formula: ##STR2## wherein R@1 represents a phenyl, 2- or 3-thienyl or 2-furyl group, the phenyl and thienyl groups optionally being substituted with one or more moieties chosen from halogen, hydroxyl, lower alkyl, lower alkoxy and trifluoromethyl; R represents a hydroxyl group, and R@2 represents a hydrogen atom or a hydroxy, acetoxy, carbamoyloxy, N-pyridyl, substituted N-pyridyl, azido or heterocyclicthio group, for example, a 4,6-dimethyl pyrimidin-2-ylthio, 4,5-dimethylthiazol-2-ylthio, 1,3,5-triazin-2-ylthio, pyrimidin-2-ylthio, 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio or 1-substituted-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio group wherein the 1-substituent represents a lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, benzyl or phenyl group, the latter group optionally being substituted with one or more moieties chosen from halogen, lower alkyl and lower alkoxy; or R and R@2 taken together represent an oxygen atom; R@3 represents a sulpho group; or a group of the formula COOR@4@' , wherein R@4@' represents hydrogen or R@4 wherein R@4 is lower alkyl, 5-indanyl, naphthyl or phenyl group, the phenyl group optionally being substituted with one or more moieties chosen from halogen, lower alkyl, lower alkoxy and trifluoromethyl; or a carbamoyl group of the formula CONR@5 R@6, wherein R@5 and R@6 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl or a cycloalkyl group, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated heterocyclic group; X represents an oxygen or sulphur atom, a direct carbon-carbon link, or a carbonyl, methylene, hydroxymethylene, sulphinyl or sulphonyl group, or an imino group of the formula --NR@7--, wherein R@7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl, lower alkenyl, or a benzyl group; and alk@1 and alk@2 each independently represent a divalent saturated aliphatic hydrocarbon group containing from 1 to 3 carbon atoms; and the pharmaceutically acceptable salts thereof. Фармацевтически приемлемые соли новых соединений РїРѕ изобретению включают нетоксичные соли металлов, особенно лития, натрия, калия, кальция Рё алюминия, аммония Рё соли замещенного аммония, например, триалкиламинов, N-этилпиперидина, прокаина, дибензиламина, N-бензилβ-фенилэтиламин, 1-эфенамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, дегидроабиетиламин, N,N'-Р±РёСЃ-дегидроабиелэтилендиамин Рё РґСЂСѓРіРёРµ амины, использовавшиеся ранее для образования солей СЃ бензилпенициллином. Соединения формулы (I), РІ которой R2 представляет СЃРѕР±РѕР№ N-пиридильную РіСЂСѓРїРїСѓ, которая сама положительно заряжена, представляют СЃРѕР±РѕР№ внутренние соли, РІ которых 4-карбоксильная РіСЂСѓРїРїР° преобразована РІ соответствующий карбокси-анион, COO-. The pharmaceutically acceptable salts of the novel compounds of the invention include non-toxic metallic salts, particularly of lithium, sodium, potassium, calcium and aluminum, ammonium, and substituted ammonium salts, e.g., of trialkylamines, N-ethylpiperidine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl.beta.-phenylethylamine, 1-ephenamine, N,N'-dibenzylethylenediamine, dehydroabietylamine, N,N'-bis-dehydroabietylethylenediamine and other amines previously used to form salts with benzylpenicillin. Compounds of the formula (I) in which R@2 represents an N-pyridyl group, itself positively charged, are internal salts, having the 4-carboxyl group converted to the corresponding carboxy anion, COO@-. Р’ вышеописанных нормальных солях РѕРґРёРЅ катион может сопровождать терминальную депротонированную карбоксильную или сульфогруппу, представленную R3, или депротонированную 4-карбоксильную РіСЂСѓРїРїСѓ, или может быть РґРІР° катиона, РїРѕ РѕРґРЅРѕРјСѓ РЅР° каждую РёР· депротонированных РіСЂСѓРїРї. In the above-described normal salts, a single cation may accompany the terminal deprotonated carboxyl or sulpho group represented by R@3, or the deprotonated 4-carboxyl group, or there may be two cations, one accompanying each of the deprotonated groups. Р’ данном описании РїРѕРґ «галогеном» подразумевают фтор, хлор, Р±СЂРѕРј или Р№РѕРґ, Р° термин «низший», применяемый Рє алкильной, алкоксильной или алкенильной РіСЂСѓРїРїРµ, указывает, что такая РіСЂСѓРїРїР° содержит РґРѕ 6 атомов углерода. РљРѕРіРґР° низшая алкильная, алкокси или алкенильная РіСЂСѓРїРїР° содержит РѕС‚ 3 РґРѕ 6 атомов углерода, РѕРЅР° может иметь РїСЂСЏРјСѓСЋ или разветвленную цепь. Циклоалкильная РіСЂСѓРїРїР° может содержать РѕС‚ 3 РґРѕ 6 атомов углерода. In this specification, by "halogen" is meant fluorine, chlorine, bromine, or iodine and the term "lower" applied to an alkyl, alkoxy or alkenyl group indicates that such a group contains up to 6 carbon atoms. Where a lower alkyl, alkoxy or alkenyl group contains from 3 to 6 carbon atoms, it may be straight or branched chain. A cycloalkyl group may contain from 3 to 6 carbon atoms. РљРѕРіРґР° R3 РІ формуле (I) представляет СЃРѕР±РѕР№ карбамоильную РіСЂСѓРїРїСѓ формулы CONR5R6, любая насыщенная гетероциклическая РіСЂСѓРїРїР°, представленная NR5R6, может содержать второй атом азота или атом кислорода или серы РІ качестве кольцевой атом. Второй атом азота предпочтительно содержит низшую алкильную или бензильную РіСЂСѓРїРїСѓ РІ качестве заместителя. Примерами насыщенных гетероциклических РіСЂСѓРїРї, охватываемых NR@5R@6, являются пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино-, пергидроазепино-, пиперазино- или пергидродиазепиногруппы, последние РґРІРµ предпочтительно несут низшую алкильную или бензильную РіСЂСѓРїРїСѓ Сѓ второго атома азота. When R@3 in the formula (I) represents a carbamoyl group of the formula CONR@5 R@6, any saturated heterocyclic group represented by NR@5 R@6 may contain a second nitrogen atom or an oxygen or sulphur atom as a ring atom. A second nitrogen atom preferably carries a lower alkyl or a benzyl group as substituent. Examples of saturated heterocyclic groups embraced by NR@5 R@6 are the pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, perhydroazepino, piperazino or perhydrodiazepino groups, the latter two preferably bearing a lower alkyl or a benzyl group on the second nitrogen atom. Двухвалентная насыщенная алифатическая углеводородная РіСЂСѓРїРїР°, представленная alk@1 Рё alk@2, может иметь свободные валентности, расположенные РЅР° РѕРґРЅРѕРј Рё том же или разных атомах углерода. Следовательно, каждая РёР· РЅРёС… может представлять СЃРѕР±РѕР№ метиленовую, этиленовую, триметиленовую, этилиденовую, пропилиденовую или 1- или 2-метилэтиленовую РіСЂСѓРїРїСѓ. The divalent saturated aliphatic hydrocarbon group represented by alk@1 and alk@2 may have the free valencies located on the same or different carbon atoms. Hence, each may be a methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, propylidene, or 1- or 2-methylethylene group. Производные цефалоспорина РїРѕ настоящему изобретению РјРѕРіСѓС‚ существовать РІ эпимерных В«DВ» Рё В«LВ» формах, Рё изобретение включает разделенные D- Рё L-эпимеры, Р° также РёС… смеси. The cephalosporin derivatives of the present invention are capable of existing in epimeric "D" and "L" forms, and the invention includes the separated D- and L-epimers as well as mixtures thereof. РћРґРЅРѕР№ предпочтительной РіСЂСѓРїРїРѕР№ соединений формулы (I) являются соединения, РІ которых R представляет СЃРѕР±РѕР№ РіРёРґСЂРѕРєСЃРёРіСЂСѓРїРїСѓ; One preferred group of compounds of formula (I) are those in which R is a hydroxy group; R1 представляет СЃРѕР±РѕР№ фенильную, 2-тиенильную или 2-фурильную РіСЂСѓРїРїСѓ, причем первые РґРІРµ РіСЂСѓРїРїС‹ необязательно замещены РѕРґРЅРёРј или несколькими фрагментами, выбранными РёР· галогена, гидроксила, низшего алкила, низшего алкокси Рё трифторметила; R@1 represents a phenyl, 2-thienyl or 2-furyl group, the first two groups optionally being substituted with one or more moieties chosen from halogen, hydroxyl, lower alkyl, lower alkoxy and trifluoromethyl; R2 представляет СЃРѕР±РѕР№ атом РІРѕРґРѕСЂРѕРґР° или ацетокси, незамещенный N-РїРёСЂРёРґРёР», замещенный N-РїРёСЂРёРґРёР», азидо, 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтио, 2-метил-1,3,4-оксадиазол -5-илтио или 1-замещенный-1,2,3,4-тетразол-5-илтиогруппа, РіРґРµ 1-заместитель представляет СЃРѕР±РѕР№ низшую алкильную, низшую алкенильную, циклоалкильную, бензильную или фенильную РіСЂСѓРїРїСѓ, причем последняя РіСЂСѓРїРїР° необязательно замещена РѕРґРёРЅ или несколько фрагментов, выбранных РёР· галогена, низшего алкила Рё низшего алкокси; R@2 represents a hydrogen atom or an acetoxy, unsubstituted N-pyridyl, substituted N-pyridyl, azido, 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio or 1 -substituted-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio group wherein the 1-substituent represents a lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, benzyl or phenyl group, the latter group optionally being substituted with one or more moieties chosen from halogen, lower alkyl and lower alkoxy; R3 является таким, как определено ранее для формулы (I); R@3 is as previously defined for formula (I); X представляет СЃРѕР±РѕР№ атом кислорода или серы, РїСЂСЏРјСѓСЋ углерод-углеродную СЃРІСЏР·СЊ, или карбонильную, метиленовую, гидроксиметиленовую, сульфинильную или сульфонильную РіСЂСѓРїРїСѓ, или РёРјРёРЅРѕРіСЂСѓРїРїСѓ формулы -NR4--, РіРґРµ R7 представляет СЃРѕР±РѕР№ РІРѕРґРѕСЂРѕРґ атом или низший алкил или бензильную РіСЂСѓРїРїСѓ; Р° также X represents an oxygen or sulphur atom, a direct carbon-carbon link, or a carbonyl, methylene, hydroxymethylene, sulphinyl or sulphonyl group, or an imino group of the formula --NR@4--, wherein R@7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl or a benzyl group; and алк1 Рё алк2 являются такими, как определено для формулы (I); alk@1 and alk@2 are as defined for formula (I); Рё РёС… фармацевтически приемлемые соли. and the pharmaceutically acceptable salts thereof. Более предпочтительно изобретение относится Рє соединениям формулы (I), РіРґРµ R представляет СЃРѕР±РѕР№ РіРёРґСЂРѕРєСЃРёРіСЂСѓРїРїСѓ, R1 представляет СЃРѕР±РѕР№ фенильную РіСЂСѓРїРїСѓ, необязательно замещенную РѕРґРЅРёРј или несколькими фрагментами, выбранными РёР· галогена, гидроксила, низшего алкила, низшего алкокси Рё трифторметила; R2 представляет СЃРѕР±РѕР№ ацетоксигруппу или 1-замещенную-1,2,3,4-тетразол-5-илтиогруппу, РіРґРµ заместитель определен для формулы (I); R3 представляет СЃРѕР±РѕР№ карбоксильную РіСЂСѓРїРїСѓ или сложноэфирную РіСЂСѓРїРїСѓ формулы -COOR4, РіРґРµ R4 имеет значение, определенное для формулы (I); X представляет СЃРѕР±РѕР№ атом кислорода; Рё алк1 Рё алк2 каждый представляет СЃРѕР±РѕР№ метиленовую РіСЂСѓРїРїСѓ. More preferably, the invention provides compounds of the formula (I) wherein R is a hydroxy group, R@1 represents a phenyl group optionally substituted with one or more moieties chosen from halogen, hydroxyl, lower alkyl, lower alkoxy and trifluoromethyl; R@2 represents an acetoxy or 1-substituted-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio group wherein the substituent is as defined for formula (I); R@3 represents a carboxyl group or an ester group of the formula --COOR@4 wherein R@4 is as defined for formula (I); X is an oxygen atom; and alk@1 and alk@2 are each a methylene group. Предпочтительно R1 представляет СЃРѕР±РѕР№ Рї-гидроксифенильную РіСЂСѓРїРїСѓ, необязательно замещенную РѕРґРЅРёРј или несколькими фрагментами, выбранными РёР· галогена, низшего алкила, низшего алкокси Рё трифторметила, Рё наиболее предпочтительно представляет СЃРѕР±РѕР№ Рї-гидроксифенильную или Рј-хлор-Рї-гидроксифенильную РіСЂСѓРїРїСѓ. Preferably R@1 is a p-hydroxyphenyl group optionally substituted with one or more moieties chosen from halogen, lower alkyl, lower alkoxy and trifluoromethyl, and most preferably is a p-hydroxyphenyl or m-chloro-p-hydroxyphenyl group. Особенно предпочтительные индивидуальные соединения включают следующие соединения: 7-D-(О±-карбоксиметоксиацетамидофенилацетамидо(цефалоспорановая ацетамидофенилацетамидо)цефалоспорановая кислота; 7-D-(О±-карбоксиметоксиацетамидофенилацетамидо)-3-(1-метил- 1,2,3,4-тэтразол-5-илтиометил)-. ДЕЛЬТА. 3-цефем-4-карбоновая кислота; 7-D-(О±-карбоксиметоксиацетамидофенилацетамидо)-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил)-. ДЕЛЬТА. 3-цефем-4-карбоновая кислота; 7-D-(О±-карбоксиметоксиацетамидо-[Рї-гидроксифенил]ацетамидо)цефалоспорановая кислота; 7-D-(О±-карбоксиметоксиацетамидо-[Рј-хлор-Рї -гидроксифенил]ацетамидо)-цефалоспорановая кислота; 7-D-(О±-карбоксиметоксиацетамидо-[Рї-гидроксифенил]ацетамидо)-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-илтиометил )-. ДЕЛЬТА. 3-цефем-4-карбоновая кислота; 7-D-(О±-карбоксиметоксиацетамидо-[Рј-хлор-Рї-гидроксифенил]ацетамидо)-3-(1-метил-1,2,3,4- тетразол-5-илтиометил)-. ДЕЛЬТА. 3-цефем-4-карбоновая кислота; 7-D-(О±-карбоксиметил-[N-метил]аминоацетамидофенилацетамидо)-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол -5-илтиометил)-. Particularly preferred individual compounds include the following:7-D-(.alpha.-carboxymethoxyacetamido-phenylacetamido(cephalosporanic acetamido-phenylacetamido)cephalosporanic acid;7-D-(.alpha.-Carboxymethoxyacetamido-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-t etrazol-5-ylthiomethyl)-. DELTA.@3 -cephem-4-carboxylic acid;7-D-(.alpha. -Carboxymethoxyacetamido-phenylacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-y lthiomethyl)-. DELTA.@3 -cephem-4-carboxylic acid;7-D-(.alpha. -Carboxymethoxyacetamido-[p-hydroxphenyl]acetamido)cephalosporanic acid;7-D-(.alpha. -Carboxymethoxyacetamido-[m-chloro-p-hydroxyphenyl]acetamido)-cephalospora nic acid;7-D-(.alpha.-Carboxymethoxyacetamido-[p-hydroxyphenyl]acetamido)-3-(1-methy l-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-. DELTA.@3 -cephem-4-carboxylic acid;7-D-(.alpha.-Carboxymethoxyacetamido-[m-chloro-p-hydroxyphenyl]acetamido)-3 -(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-. DELTA.@3 -cephem-4-carboxylic acid;7-D-(.alpha.-Carboxymethyl-[N-methyl]aminoacetamido-phenylacetamido)-3-(1-m ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-. ДЕЛЬТА. 3-цефем-4-карбоновая кислота; 7-D-(О±-[5-инданил]оксикарбонилметоксиацетамидо-фенилацетамидо-цефалоспорановая кислота; 7-D-(О±-изопропилфенил]оксикарбонилметоксиацетамидо-фенилацетамидо)ce фалоспорановая кислота; 7-D-(О±-[2-метоксифенил]оксикарбонилметоксиацетамидо-фенилацетамидо)c-эфалоспорановая кислота; 7-D-(О±-[2-метилфенил]оксикарбонилметоксиацетамидо-фенилацетамидо)-c-эфалоспорановая кислота; Рё7- D-(О±-[РЅ-бутил]оксикарбонилметоксиацетамидофенилацетамидо)цефалоспорановая кислота. DELTA.@3 -cephem-4-carboxylic acid;7-D-(.alpha.-[5-Indanyl]oxycarbonylmethoxyacetamido-phenylacetamido-cephalo sporanic acid;7-D-(.alpha.-Isopropylphenyl]oxycarbonylmethoxyacetamido-phenylacetamido)ce phalosporanic acid;7-D-(.alpha.-[2-Methoxyphenyl]oxycarbonylmethoxyacetamido-phenylacetamido)c ephalosporanic acid;7-D-(.alpha.-[2-Methylphenyl]oxycarbonylmethoxyacetamido-phenylacetamido)-c ephalosporanic acid; and7-D-(.alpha.-[n-butyl]oxycarbonylmethoxyacetamido-phenylacetamido)cephalosp oranic acid. ПОДРОБНОЕ РћРџРРЎРђРќРР• РЗОБРЕТЕНРРЇ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Соединения РїРѕ изобретению РјРѕРіСѓС‚ быть получены несколькими способами, включая следующие: The compounds of the invention may be prepared in a number of ways, including the following: 1.

Соединения формулы (I), в которых R3 представляет собой карбоксильную или сульфогруппу, R2 представляет собой, как уже определено, иное, чем гидроксильную группу, и X, как уже определено, иное, чем незамещенная иминогруппа, -NH- -, может быть получен реакцией 7-(α-аминоарилацетамидо)-4-карбокси-. DELTA.@3 - производное цефема формулы: ##STR3## с циклическим ангидридом формулы: ##STR4## соответственно, где X определен, как указано выше в этом способе. Compounds of the formula (I), in which R@3 represents a carboxyl or sulpho group, R@2 is as already defined other than a hydroxy group, and X is as already defined other than an unsubstituted imino group, --NH--, may be prepared by reacting a 7-(.alpha.-aminoarylacetamido)-4-carboxy-. DELTA.@3 -cephem derivative of the formula: ##STR3## with a cyclic anhydride of the formula: ##STR4## respectively, wherein X is defined as above in this method. Такую реакцию можно осуществить путем смешивания реагентов формулы (II), необязательно в виде соли или обязательно в виде внутренней соли в случае, когда R2 представляет собой N-пиридильную группу, в реакционно-инертном органическом растворителе. среда, напр. диметилформамид, метилендихлорид или ацетон, необязательно содержащие основание третичного амина, например триэтиламин или пиридин, или неорганическое основание, например бикарбонат натрия. Обычно реакция проходит практически до конца в течение периода времени от 1/2 до 12 л, когда смесь выдерживают в диапазоне температур от 10 до 45°С, предпочтительно при перемешивании. Выделение продукта обычно достигается путем экстрагирования реакционной смеси водной средой, например сама вода или основная водная среда, такая как насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с нанесением на отделенную водную среду подходящего не смешивающегося с водой растворителя, т.е. этилацетат, подкисление водной фазы, т.е. добавлением минеральной кислоты, такой как соляная кислота, и встряхиванием двухфазного раствора для извлечения продукта в органическую фазу с последующим разделением, промывкой (например, физиологическим раствором), сушкой (например, безводным сульфатом магния или натрия) ), фильтруют и выпаривают досуха органическую фазу. Such a reaction may be accomplished by mixing together the reagents, that of the formula (II) optionally as a salt or necessarily as an internal salt in the case where R@2 represents an N-pyridyl group, in a reaction-inert organic solvent medium, e.g. dimethylformamide, methylene dichloride or acetone, optionally containing a tertiary amine base, e.g. triethylamine or pyridine, or an inorganic base, e.g. sodium bicarbonate. Generally, the reaction goes substantially to completion during a period from 1/2 to 12 lhours when the mixture is maintained within the temperature range 10 DEG-45 DEG C., preferably with stirring. Isolation of the product is typically achieved by extracting the reaction mixture with an aqueous medium, e.g. water itself or a basic aqueous medium such as saturated aqueous sodium bicarbonate solution, overlayering the separated aqueous medium with a suitable water-immiscible solvent, e.g. ethyl acetate, acidifying the aqueous phase, e.g. by addition of a mineral acid such as hydrochloric acid and shaking the two-phase solution in order to extract the product into the organic phase, and thereafter separating, washing (e.g. with a saline solution), drying (e.g. with anhydrous magnesium or sodium sulphate), filtering and evaporating to dryness the organic phase. При необходимости продукт можно очистить стандартным методом перекристаллизации. If necessary, the product may be purified by a standard recrystallization technique. В случае соединений формулы (I), в которых группировка алк@2-Х-алк@ 1 представляет собой или охватывает углеводородную цепь, содержащую 4 или более атомов углерода, реакция с участием циклического ангидрида формулы (III) представляет собой обычно проводят с использованием этого соединения в полимерной форме ввиду частых трудностей с получением его в мономерной форме. Процедура выделения, подобная описанной выше, часто дает продукт, загрязненный значительным количеством дикарбоновой кислоты формулы: HOOC--alk@2-- X-alk@1--COOH (V) In the case of compounds of the formula (I) in which the grouping alk@2 -X-alk@ 1 represents or embraces a hydrocarbon chain containing 4 or more carbon atoms, the reaction involving a cyclic anhydride of the formula (III) is generally performed using that compound in a polymeric form in view of the frequent difficulty in obtaining it in a monomeric form. An isolation procedure similar to the one described above would frequently afford a product contaminated with a significant quantity of dicarboxylic acid of the formula:HOOC--alk@2-- X-alk@1-- COOH (V) и, соответственно, часто необходимо проводить более одной стадии подкисления-экстракции при различных степенях кислотности и исследовать природу экстрагируемого продукта на каждой стадии, чтобы выделить желаемый продукт с приемлемой степенью чистоты. and accordingly it is often necessary to perform more than a single acidification-extraction step at different degrees of acidity and investigate the nature of the extracted product at each stage in order to isolate the desired product in an acceptable state of purity. 2.

Полуэфир формулы: R4 OOC--alk2--X-alk1-COOH (VI) A half-ester of the formula:R@4 OOC--alk@2 -- -X-alk@1 -- COOH (VI) где X представляет собой любой из указанных выше атомов или групп, за исключением незамещенной иминогруппы, -NH-, и которая сама может быть получена в соответствии с обычными способами, включающими взаимодействие соответствующего соединения формулы (III) с низшим алканол, R4OH, или с натрийпроизводным низшего алканола, фенола, замещенного фенола, 5-инданола или нафтола, R4OHa, с последующим подкислением, может вступать в реакцию (как таковая, или после превращения в реакционноспособную его производное, например, его хлорангидрид, «активированный» сложный эфир или смешанный ангидрид) с 7-(α-аминоарилацетамидо)-4-карбокси-. wherein X represents any of the hereinbefore specified atoms or groups with the exception of an unsubstituted imino group, --NH--, and which itself may be prepared according to conventional procedures involving reacting the appropriate compound of the formula (III) with a lower alkanol, R@4 OH, or with the sodio derivative of a lower alkanol, phenol, substituted phenol, 5-indanol or naphthol, R@4 OHa, followed by acidification, may be reacted (as such, or after conversion to a reactive derivative thereof, e.g. its acid chloride, an "activated" ester or a mixed anhydride) with a 7-(.alpha.-aminoarylacetamido)-4-carboxy-. DELTA.3-производное цефема формулы (II), отличное от тех, в которых R2 представляет собой гидроксильную группу, с получением соединения формулы (I), в которой R3 представляет собой сложноэфирную группу, COOR4, как указано выше. определено, а X определено, как указано выше в этом методе. DELTA.@3 -cephem derivative of the formula (II) other than those in which R@2 is a hydroxyl group to produce a compound of the formula (I) in which R@3 represents an ester group, COOR@4 as hereinbefore defined, and X is defined as above in this method. Если сложный полуэфир должен быть подвергнут реакции как таковой, это удобно проводить в присутствии дегидратирующего агента, т.е. дициклогексилкарбодиимид или карбонилдиимидазол. В типичной процедуре с использованием карбонилдиимидазола раствор сложного полуэфира в подходящем реакционно-инертном органическом растворителе, т.е. метиленхлорид, добавляют к охлажденному раствору дегидратирующего агента в том же растворителе и после прекращения выделения углекислого газа смесь перемешивают при комнатной температуре в течение короткого времени перед добавлением . DELTA.@3 - производное цефема. Затем реакции можно дать возможность протекать в течение нескольких часов при комнатной температуре, предпочтительно при постоянном перемешивании раствора. Выделение продукта может быть осуществлено выпариванием реакционного раствора в вакууме досуха, растворением остатка в воде, экстракцией подкисленного водного раствора не смешивающимся с водой органическим растворителем, т.е. этилацетата и выпаривание необязательно промытой и высушенной (например, с помощью безводного сульфата магния) органической фазы досуха. If the half-ester is to be reacted as such, this is conveniently effected in the presence of a dehydrating agent, e.g. dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole. In a typical procedure using carbonyldiimidazole, a solution of the half-ester in a suitable reaction-inert organic solvent, e.g. methylene chloride, is added to a cooled solution of the dehydrating agent in the same solvent, and after evolution of carbon dioxide has ceased the mixture is stirred at room temperature for a short time prior to addition of the . DELTA.@3 -cephem derivative. Reaction may then be allowed to proceed during several hours at room temperature, preferably with continual stirring of the solution. Isolation of the product may be effected by evaporation of the reaction solution in vacuo to dryness, dissolution of the residue in water, extraction of the acidified aqueous solution into a water-immiscible organic solvent, e.g. ethyl acetate, and evaporation of the optionally washed and dried (e.g. with anhydrous magnesium sulphate) organic phase to dryness. Полученный таким образом неочищенный продукт может быть очищен соответствующим образом стандартной методикой кристаллизации. The crude product thus produced may be purified, suitably by a standard crystallization technique. Та же самая реакция может быть альтернативно проведена в водном растворе с использованием водорастворимого диимида в качестве дегидратирующего агента, типичным примером которого является гидрохлорид 1-(3-диметиламино-н-пропил)-1-этилкарбодиимида. В таком случае смесь двух реагентов и водорастворимого диимида добавляют к водному растворителю, например сама вода или водный раствор ацетона, и рН раствора доводят до 5-6, например, путем добавления соляной кислоты и поддерживают в пределах этого диапазона кислотности в течение нескольких часов до стабилизации, т.е. когда не требуется дополнительное количество минеральной кислоты для поддержания диапазона кислотности. Затем продукт может быть экстрагирован в не смешивающийся с водой органический растворитель, т.е. этилацетата, после дополнительного подкисления водной фазы и выделения выпариванием досуха необязательно промытой и высушенной органической фазы. Затем можно осуществить очистку подходящими средствами. The same reaction may alternatively be performed in aqueous solution using a water-soluble diimide as the dehydrating agent, of which a typical example is 1-(3-dimethylamino-n-propyl)-1-ethylcarbodiimide hydrochloride. In such a case, a mixture of the two reagents and the water-soluble diimide is added to an aqueous solvent, e.g. water itself or aqueous acetone, and the pH of the solution is adjusted to 5-6, e.g. by addition of hydrochloric acid, and maintained within that acidity range for several hours until stabilization, i.e. when no further quantity of mineral acid is required to maintain the acidity range. The product may then be extracted into a water-immiscible organic solvent, e.g. ethyl acetate, after acidifying the aqueous phase further, and isolating by evaporating to dryness the optionally washed and dried organic phase. Purification may then be effected by suitable means. Если желательно провести реакцию полуэфира формулы (VI) в виде его хлорангидрида с 7-(α-аминоарилацетамидо)-4-карбокси-. Производное DELTA.@3-цефема, начальное превращение в хлорангидрид может быть осуществлено с использованием хорошо известного стандартного метода такой реакции, например, выдерживая раствор полуэфира и хлорирующего агента, такого как оксалилхлорид или тионилхлорид, в подходящем реакционно-инертном органическом растворителе, таком как бензол, в течение нескольких часов, предпочтительно при перемешивании, при подходящей температуре, и выделяя неочищенный продукт путем выпаривание реакционного раствора досуха. После этого остаток легко подвергают непосредственному взаимодействию с соответствующим . DELTA.@3-производное цефема, без очистки, в растворителе, т.е. водный ацетон, содержащий основание типа, приведенного в качестве примера в методе (1) выше. После достаточного времени реакции, т.е. через несколько часов продукт удобно выделяют и очищают, экстрагируя его из подкисленного водного раствора в органическую фазу, т.е. этилацетатом, а затем следуя процедуре, аналогичной описанной в методе (1), для выделения и очистки продукта. If it is desired to react the half-ester of the formula (VI) as its acid chloride with the 7-(.alpha.-aminoarylacetamido)-4-carboxy-. DELTA.@3 -cephem derivative, the initial conversion to the acid chloride may be effected using a well-known standard technique for such a reaction, e.g. by maintaining a solution of the half-ester and a chlorinating agent such as oxalyl chloride or thionyl chloride in a suitable reaction-inert organic solvent such as benzene for several hours, preferably with stirring, at a suitable temperature, and isolating the crude product by evaporation of the reaction solution to dryness. Thereafter, the residue is conveniently reacted directly with the appropriate . DELTA.@3 -cephem derivative, without purification, in a solvent, e.g. aqueous acetone, containing a base of the sort exemplified in Method (1) above. After sufficient reaction time, e.g. several hours, the product is conveniently isolated and purified by extracting it from an acidified aqueous solution into an organic phase, e.g. ethyl acetate, and then following a similar procedure to that described in Method (1) for the isolation and purification of the product. Полуэфир формулы (VI) может быть превращен в «активированный» сложный эфир перед реакцией с 7-(α-аминоарилацетамидо)-4-карбокси-. Производное DELTA.3-цефема с использованием предпочтительного реагента N-гидроксисукцинимида в присутствии дегидратирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид. Продукт "активированного" сложного эфира формулы ##STR5## затем удобно вводить в реакцию с . DELTA.@3-производное цефема в реакционном растворе, в котором оно образовалось, без выделения. В типичной процедуре раствор полуэфира, N-гидроксисукцинимида и дегидратирующего агента в реакционно-инертном органическом растворителе, т.е. тетрагидрофурана, перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре, после чего можно удалить твердую N,N'-дициклогексилмочевину, образовавшуюся в результате реакции, т.е. путем фильтрации. Затем к раствору, содержащему «активированный» эфир, добавляют раствор . DELTA.3-цефемовое производное, и реакция обычно проходит по существу до завершения в присутствии третичного амина или неорганического основания, как описано выше, и предпочтительно при перемешивании в течение периода времени от 1 до 12 часов при комнатной температуре. The half-ester of the formula (VI) may be converted into an "activated" ester prior to reaction with the 7-(.alpha.-aminoarylacetamido)-4-carboxy-. DELTA.@3 -cephem derivative using the preferred reagent N-hydroxysuccinimide in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide. The "activated" ester product of the formula: ##STR5## is conveniently then reacted with the . DELTA.@3 -cephem derivative in the reaction solution in which it has been formed, without isolation. In a typical procedure, a solution of the half-ester, N-hydroxysuccinimide and dehydrating agent in a reaction-inert organic solvent, e.g. tetrahydrofuran, is stirred for several hours at room temperature, after which the solid N,N'-dicyclohexylurea formed in the reaction may be removed, e.g. by filtration. To the solution containing the "activated" ester is then added a solution of the . DELTA.@3 -cephem derivative, and reaction generally goes substantially to completion in the presence of a tertiary amine or inorganic base, as hereinbefore examplified and preferably with stirring during a period from 1 to 12 hours at room temperature. Затем растворитель может быть удален, т.е. выпариванием в вакууме и остатком, растворенным в воде, затем водный раствор подкисляют, экстрагируют не смешивающимся с водой органическим растворителем, т.е. этилацетата, а органическую фазу подвергают процедуре, аналогичной той, что описана в Методе (1) для выделения и очистки продукта. The solvent may then be removed, e.g. by evaporation in vacuo, and the residue dissolved in water, the aqueous solution then being acidified, extracted with a water-immiscible organic solvent, e.g. ethyl acetate, and the organic phase subjected to a similar procedure to that described in Method (1) for the isolation and purification of the product. Если сложный полуэфир формулы (VI) должен быть превращен в смешанный ангидрид перед реакцией с 7-(α-аминоарилацетамидо)-4-карбокси-. производное DELTA.@3-цефема, начальную конверсию удобно проводить с использованием низшего алкилхлорформиата, например этилхлорформиат. Реакция может быть проведена путем перемешивания смеси полуэфира, низшего алкилхлорформиата и эквивалентного количества третичного амина или неорганического основания типа, приведенного выше в качестве примера, в подходящем растворителе, например метиленхлорид, при низкой температуре, т.е. 0 DEG C., на короткое время, т.е. 1/2 часа. Реакция с. Производное DELTA.@3-cephem затем может быть получено без необходимости выделения смешанного ангидрида путем добавления раствора первого в подходящем растворителе, например метиленхлорид, содержащий эквивалентное количество основания типа, приведенного выше в качестве примера, к реакционному раствору смешанного ангидрида формулы: R4 OOC--alk2-- X-alk1-- CO- -O--COOR@8 (VIII) If the half-ester of the formula (VI) is to be converted to a mixed anhydride prior to reaction with the 7-(.alpha.-aminoarylacetamido)-4-carboxy-. DELTA.@3 -cephem derivative, the initial conversion is suitably performed using a lower alkyl chloroformate, e.g. ethyl chloroformate. The reaction may suitably be effected by stirring a mixture of the half-ester, lower alkyl chloroformate and an equivalent quantity of a tertiary amine or inorganic base of the kind hereinbefore exemplified in a suitable solvent, e.g. methylene chloride, at a low temperature, e.g. 0 DEG C., for a short time, e.g. 1/2 hour. Reaction with the . DELTA.@3 -cephem derivative may then be effected, without the necessity to isolate the mixed anhydride, by adding a solution of the former in a suitable solvent, e.g. methylene chloride, containing an equivalent quantity of a base of the kind hereinbefore exemplified, to the reaction solution of the mixed anhydride, of the formula:R@4 OOC--alk@2-- X--alk@1-- CO--O--COOR@8 (VIII) где R8 представляет собой низшую алкильную группу, wherein R@8 represents a lower alkyl group, и перемешивание реакционного раствора при комнатной температуре в течение нескольких часов. Выделение и очистку продукта затем можно осуществить путем удаления реакционного растворителя, т.е. выпариванием в вакууме, растворением остатка в воде, подкислением водного раствора, экстракцией его не смешивающимся с водой органическим растворителем, т.е. этилацетатом и подвергают органическую фазу процедуре, аналогичной описанной в способе (1), на последних стадиях. and stirring the reaction solution at room temperature for several hours. Isolation and purification of the product may then be effected by removing the reaction solvent, e.g. by evaporation in vacuo, dissolving the residue in water, acidifying the aqueous solution, extracting it with a water-immiscible organic solvent, e.g. ethyl acetate, and subjecting the organic phase to a similar procedure to that described in Method (1) in the final stages. 3.

Соединения формулы (I), в которых R3 представляет собой карбамоильную группу формулы CONR5 R6, как определено выше, R2 имеет уже определенное значение, отличное от гидроксильной группы, и X представляет собой уже определенное другое чем незамещенная иминогруппа, --NH--, может быть получена реакцией полуамида формулы: R@5 R@6 NCO--alk@2-- X-alk@1--COOH (IX ) Compounds of the formula (I) in which R@3 represents a carbamoyl group of the formula CONR@5 R@6, as hereinbefore defined, R@2 is as already defined other than a hydroxyl group, and X is as already defined other than an unsubstituted imino group, --NH--, may be prepared by reacting a half-amide of the formula:R@5 R@6 NCO--alk@2-- X--alk@1-- COOH (IX) необязательно после превращения в его хлорангидрид, «активированный» сложный эфир или смешанный ангидрид с 7-(α-аминоарилацетамидо)-4-карбокси-. optionally after conversion to its acid chloride, an "activated" ester or a mixed anhydride, with a 7-(.alpha.-aminoarylacetamido)-4-carboxy-. DELTA.3-производное цефема формулы (II), отличное от тех, в которых R2 представляет собой гидроксильную группу. Сам полуамид формулы (IX) может быть получен реакцией соответствующего амина, NHR5R6, с ангидридом циклической кислоты формулы (III) в соответствии с общепринятой процедурой. DELTA.@3 -cephem derivative of the formula (II) other than those in which R@2 is a hydroxyl group. The half-amide of the formula (IX) may itself be prepared by reacting the appropriate amine, NHR@5 R@6, with a cyclic acid anhydride of the formula (III) according to a conventional procedure. Реакция между полуамидом или его вышеупомянутым производным и . DELTA.@3-цефемовое производное и превращение полуамида в подходящее производное, где это целесообразно, перед реакцией с . Производное DELTA.3-цефема может быть получено в соответствии с аналогичными процедурами, описанными в методе (2), начиная с полуамида вместо полуэфира, и процедуры выделения также могут быть осуществлены аналогичным образом. The reaction between the half-amide or aforementioned derivative thereof and the . DELTA.@3 -cephem derivative, and conversion of the half-amide into the appropriate derivative, where appropriate, prior to reaction with the . DELTA.@3 -cephem derivative, may be achieved according to the analogous procedures given in Method (2), starting from the half-amide instead of the half-ester, and the isolation procedures may also be effected analogously. 4.

Соединения формулы (I), РІ которых R2 представляет СЃРѕР±РѕР№ N-пиридильную или азидогруппу, или любую РёР· указанных выше гетероциклических тиогрупп, РјРѕРіСѓС‚ быть получены РёР· соответствующих соединений, РІ которых R2 представляет СЃРѕР±РѕР№ ацетоксигруппу (производные цефалоспорановой кислоты ) реакцией замещения РїРёСЂРёРґРёРЅРѕРј, азидом натрия или соответствующим гетероциклическим тиолом. Compounds of the formula (I) in which R@2 represents an N-pyridyl or azido group or any of the heterocyclic-thio groups specified hereinbefore may be prepared from the corresponding compounds in which R@2 represents an acetoxy group (cephalosporanic acid derivatives) by a displacement reaction with pyridine, sodium azide or the appropriate heterocyclic-thiol. Р’ случае, РєРѕРіРґР° R2 представляет СЃРѕР±РѕР№ азидо- или гетероцикло-тиогруппу, такую реакцию обычно можно проводить путем добавления РѕРґРЅРѕРіРѕ РёР· последних реагентов Рє раствору соответствующего РїСЂРѕРёР·РІРѕРґРЅРѕРіРѕ цефалоспорановой кислоты РІ РІРѕРґРЅРѕРј буферном растворе, например фосфатный буфер СЃ pH РѕС‚ 6 РґРѕ 7,5, необязательно содержащий основание, например бикарбоната натрия Рё нагревание смеси РІ интервале температур 35-70oC РІ течение РѕС‚ 1 РґРѕ 12 часов. In the case of R@2 representing an azido or a heterocyclic-thio group, such a reaction may generally be performed by adding one of the latter reagents to a solution of the appropriate cephalosporanic acid derivative in an aqueous buffer solution, e.g. phosphate buffer, at a pH between 6 and 7.5, optionally containing a base, e.g. sodium bicarbonate, and heating the mixture within the temperature range 35 DEG-70 DEG C. for a period from 1 to 12 hours. Затем РїСЂРѕРґСѓРєС‚ может быть выделен путем разбавления реакционной смеси РІРѕРґРѕР№ СЃ нанесением РЅР° РІРѕРґРЅСѓСЋ среду подходящего РЅРµ смешивающегося СЃ РІРѕРґРѕР№ органичесР