Комбинированное и комплексное лечение

При раке эндометрия тяжелое течение основного заболевания у большинства больных сочетается с сопутствующей патоло­гией — определенным симптомокомплексом, включающим ожи­рение, сахарный диабет и гипертоническую болезнь. Наконец, преклонный возраст больных, патология сердечно-сосудистой системы в виде коронарокардиосклероза, ишемической болезни сердца, варикозного расширения вен и др. делают лечение боль­ных раком эндометрия сложным, не всегда укладывающимся в рамки определенной схемы. Именно у больных раком эндо­метрия особое значение приобретают индивидуализация метода лечения, основанная на учете объективных клинических данных, а также особенностей роста опухоли и ее метастазирования.

У большинства больных (72%) раком эндометрия с инфиль­трацией миометрия или переходом на шейку матки, с метаста­зами в регионарных лимфатических узлах, придатках, с от­даленными метастазами (T1N0M0, ТШХМО, T2N0M0, Т1-2N1-2М0, Tl-2N1M1) лечение является комплексным, включающим хирургический, лучевой и лекарственный компо­ненты. Последовательность и интенсивность каждого из них определяются степенью распространения заболевания и биоло­гическими особенностями опухолевого процесса.

Хирургический метод является ведущим и, как правило, пер­вым в комбинированном и комплексном лечении. Длительное существование злокачественной опухоли в пределах органа по­зволяет произвести оперативное удаление первичного очага да­же при местно-распространенном процессе. Основным вопросом является определение объема операции — простая или расши­ренная экстирпация матки с придатками. Изучение законов лимфогенного метастазирования, накопленный клинический опыт определили показания к дифференцированному подходу выбора хирургического вмешательства.

Исследования, раскрывающие патогенетические основы рака эндометрия, позволяют выделить сумму благоприятных факторов (высокодифференцированная морфологическая структура опухоли, расположение очага поражения в области дна и боко­вых стенок матки, инфильтрация опухолью миометрия до 1/3 толщины его), при наличии которых выполняется простая экс­тирпация матки с придатками.

Тенденция к увеличению частоты метастазирования при распространении опухоли на нижние отделы матки до 30,6% по сравнению с 8,8% при поражении верхних 2/3 полости, при низкодифференцированных раках по сравнению с высокодифференцированными (26-31,3 и 5,7% соответственно) склоняет в пользу расширенной экстирпации матки с придатками.

Одним из основных показаний к операции Вертгейма явля­ется глубина инвазии опухоли в миометрий. Метастазы отсутствовали при опу­холи, ограниченной слизистой оболочкой, при поверхностной инвазии метастазы выявлены у 4,5%, а при глубокой инвазии частота лимфогенных метастазов возрастала до 45,5%. Вероят­ность нахождения регионарных метастазов превышает 50% у больных, у которых выявлено сочетание трех неблагоприятных факторов: низкой степени дифференцировки опухоли, перехода процесса на шеечный канал, глубокого прорастания в мио­метрий.

Однако отягощенный терапевтический статус больных раком эндометрия, выраженное ожирение нередко ограничивают воз­можности выполнения расширенной экстирпации матки с при­датками, делают операции крайне рискованными, чреватыми тяжелыми осложнениями, приводящими к смерти больных. Ме­тодом выбора при этом может быть простая экстирпация матки и придатков с лимфаденэктомией. При этом общие и наружные подвздошные, запирательные и внутренние подвздошные лимфатические узлы иссекают единым блоком.

Лучевое лечение, включающее лучевое воздействие в пред- или послеоперационном периоде, применяемое при соответст­вующих показаниях, заметно повышает эффективность лечения. Предоперационную лучевую терапию используют редко, отече­ственные авторы проводят ее в виде внутриполостного облу­чения на аппарате «АГАТ-В» (10 Гр на две фракции) или руч­ного последовательного введения эндостатов и источников из­лучения низкой активности (afterloading simple) по 11-14 Гр до суммарной дозы 30-40 Гр в точке А с последующей опе­рацией (экстирпация матки с придатками) через 24-72 ч.

Показания к дистанционной лучевой терапии после операции определяются расположением опухоли в области дна, трубных углов и боковых стенок без перехода на нижнюю треть матки; глубиной инвазии опухоли в миометрий на 1/3 и более; умерен­ной и низкой степенью дифференцировки опухоли.

У больных с повышенным риском метастазирования рака эндометрия во влагалище (поражение нижнего сегмента мат­ки, канала шейки матки, низкой степени дифференцировки опу­холи) целесообразно в послеоперационном периоде провести сочетанную лучевую терапию.

Послеоперационное дистанционное облучение предусматри­вает обработку области малого таза, влагалищной трубки и зон регионарного метастазирования. При статическом облучении используют четыре противолежащих (два подвздошных и два крестцово-ягодичных) фигурных поля размером 6х18 см, параллельно расположенных, с расстоянием между медиальны­ми границами 2 см; верхние границы на уровне L_IV, нижняя — нижний край лонного сочленения.

При облучении в подвижном режиме применяют четыре поля тех же размеров и ориентации, с расстоянием между осями качания 6 см и углом качания 20°. Ежедневно облучают все четыре поля по 1 Гр с каждого до суммарной очаговой дозы в точке В — 40-42 Гр.

При выполнении сочетанного лучевого лечения облучение начинают с дистанционной гамма-терапии на область малого таза и путей метастазирования в статическом или подвижном режиме полями, как указано выше, до очаговой дозы в точке А 20 Гр. Далее дистанционную гамма-терапию продолжают толь­ко на зоны регионарного метастазирования, чередуя с внутриполостной гамма-терапией на влагалищную трубку.

В статическом режиме дистанционное облучение при этом проводят с четырех противолежащих фигурных полей (два под­вздошных, два крестцово-ягодичных), наклонно расположенных (12° к средней оси тела), соответственно путям лимфооттока, размером 6х17 – 6х18 см; расстояние между медиальными гра­ницами на уровне L_ІV 2 см и на уровне лонного сочленения 5-6 см. Облучение в подвижном режиме проводят с четырех полей тех же размеров и ориентации, с расстоянием между осями качания 8-9 см, углом качания 75° с применением кли­новидного фильтра, экранирующего влагалищную трубку и центральные отделы малого таза. Разовая доза 2 Гр в точке В до суммарной очаговой дозы 40-42 Гр. Внутриполостное об­лучение влагалищной трубки проводят путем автоматизирован­ного последовательного введения кольпостатов и источников вы­сокой активности («АГАТ-В») по 3 Гр за 7-8 фракций до сум­марной дозы 21-24 Гр на глубине 0,5 см от слизистой оболочки влагалища.

С применением синтетических прогестагенов появилась воз­можность патогенетической терапии рака. Опыт первых иссле­дователей показал способность гормонального воздействия «нор­мализовать» опухолево-измененные клетки эндометрия. У 64,1 % пациентов в опухоли возникают изменения в виде повышения степени дифференцировки эпителия, усиления его секреторной функции, появления или увеличения плоскоклеточной метапла­зии, возникновения децидуоподобной реакции стромы, что сви­детельствует о чувствительности к прогестагенам. Это опреде­лило дальнейшее направление клинических исследований. Была показана возможность улучшения отдаленных результатов комплексного лечения при использовании прогестагенов и уве­личения длительности ремиссий при рецидивах. В большинстве клинических наблюдений гормональное лечение является ком­понентом комплексной терапии, используемым в комбинации с хирургическим и (или) лучевым воздействием.

Клинико-морфологические исследования показали, что гор­монотерапия более эффективна при наличии высокодифференцированных аденокарцином и у больных с ранними формами заболевания. Если при I стадии выраженный противоопухоле­вый эффект отмечен у 81,5% больных, то при III стадии — только у 30%. Гормонотерапию начинают перед хирургическим вмешательством в процессе обследования и предоперационной подготовки; 17-оксипрогестерона капронат (17-ОПК) 12,5% раствор по 500 мг внутримы­шечно, ежедневно до общей дозы 12 г. Уже при дозе 10 г 17-ОПК у 52,7 % больных в опухоли появляются признаки гор­монального патоморфоза, что указывает на чувствительность ее к гормональному воздействию. При 20 г 17-ОПК этот про­цент повышается до 85.

Гормональное лечение после операции проводят в течение 2 лет. В первые 2 мес. после операции применяют высокие дозы 17-ОПК — по 500 мг ежедневно. В последующие 2 мес. ежене­дельную дозу постепенно уменьшают до 500 мг 2 раза в не­делю. В остальное время в основном гормонотерапию проводят по 250 мг 2 раза в неделю, в последний год по 125-250 мг 1 раз в неделю. Общая доза 17-ОПК составляет 60-70 г.

Гормонотерапию в послеоперационном периоде назначают всем больным с неблагоприятными прогностическими фактора­ми: значительной распространенностью заболевания, глубокой инвазией в миометрий, переходом опухоли на канал шейки мат­ки и др.

Гормонотерапию после операции применяют также у боль­ных, отказывающихся от лучевой терапии в связи с высокодифференцированным характером опухоли и локализацией злока­чественного процесса только в слизистой оболочке полости матки.

У ограниченного числа больных раком эндометрия (до 28%) оперативное вмешательство, лучевую и гормонотерапию исполь­зуют как самостоятельные методы лечения.

Хирургический метод может быть применен у пациенток при небольших опухолевых очагах, расположенных в области дна полости матки в пределах слизистой оболочки или в полипе при наличии высокодифференцированной аденокарциномы.

Лучевое лечение является методом выбора у больных раком эндометрия с сопутствующими заболеваниями (тяжелые формы сахарного диабета, гипертоническая болезнь III стадии, сер­дечная недостаточность, ожирение II-III степени и др.), не позволяющими выполнять операцию у больных преклонного возраста, а также при распространении процесса на параметральную клетчатку.

Сочетанную лучевую терапию как самостоятельный метод лечения проводят чередованием дистанционной гамма-терапии на зоны параметрального и лимфогенного метастазирования (суммарные очаговые дозы в точке В 40-46 Гр) с внутриполостным облучением на аппарате «АГАТ-В».

Сеансы облучения проводят с использованием метрастатов или метракольпостатов (в зависимости от локализации и сте­пени распространения опухоли в полости матки) в режимах фракционирования: 10 Гр за 4-5 фракций (1 раз в неделю); 8 Гр за 6 фракций (1 раз в 5 дней); 5 Гр за 10 фракций (2 ра­за в неделю) в точке А.

Гормонотерапия как самостоятельный метод может быть ис­пользована при противопоказаниях как к хирургическому, так и лучевому лечению. Чаще всего это касается пациенток пре­клонного возраста с тяжелой сопутствующей патологией.

Осложнения. Существенную роль в планировании лечения и оценке отдаленных результатов играет изучение осложнений, связанных с проведением лечения. Нами после операций в 8,4% наблюдались осложнения без летального исхода. У 7,2% паци­енток они возникали после простой экстирпации матки с при­датками и в 2 раза чаще (14,7%) после расширенной экстир­пации матки. Чаще после этих двух типов операций возникали нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. После рас­ширенной экстирпации матки у половины больных наблюдаются нарушения функции мочевыделительной системы (пузырно-влагалищные свищи, нарушения оттока мочи по мочеточникам с сопутствующим пиелонефритом, цистит). Из осложнений после расширенных экстирпаций матки с придатками и лимфаденэктомии у 3,4% отмечается образование в забрюшинном простран­стве полостей, заполненных лимфой – лимфатических кист. Важ­ное значение в предупреждении этого осложнения имеет тща­тельный гемостаз в ходе операции и достаточное дренирование параметральных пространств.

С ростом интенсивности терапевтического воздействия и при­менением лучевого компонента процент осложнений увеличи­вается до 22%. Из осложнений, встречающихся в связи с внутриполостным облучением, могут быть ранние – пиометра, ката­ральные циститы (9,3%), ректиты (5,6%) и поздние — язвен­ные ректиты и циститы.

Введение 17-ОПК не вызывает тех тяжелых токсических реакций, которые нередко наблюдаются при лучевой или лекар­ственной терапии. Лишь у 6 % женщин отмечаются реакции в виде кожного зуда, болей в области сердца, бронхиального спаз­ма, которые следует расценивать как аллергические в связи с индивидуальной непереносимостью препарата. Время их воз­никновения не зависит от дозы и режима введения. Отмена лечения и проведение активной десенсибилизирующей терапии приводят к ликвидации возникших осложнений.

Определенную роль в решении вопроса о лечении может сыграть анализ наблюдений за рецидивами болезни. Среди боль­ных раком эндометрия, леченных комбинированным методом в МНИОИ им. П.А. Герцена в 1960-1975 гг. и умерших в пер­вые 5 лет от прогрессирования заболевания, только 10% имели I стадию, 58% — II и 32% — III и IV стадии рака. При гисто­логическом исследовании первичного очага у 10% установлена высокая степень дифференцировки опухоли, в 17% — умерен­ная и в подавляющем большинстве обнаружена низкодифференцированная аденокарцинома. Особенно тяжелый прогноз при метастатическом поражении подвздошных лимфатических узлов.

Несмотря на расширенные операции и лучевую терапию в после­операционном периоде, все эти больные умерли в первые 3 года после окончания лечения. Таким образом, рецидивы возникают наиболее часто при наличии неблагоприятных факторов: значи­тельной распространенности процесса, малодифференцированной форме опухоли, метастатическом поражении регионарных лим­фатических узлов.

У 75% больных рецидивы и метастазы возникают в первые 3 года после первичного лечения. В последующие 2 года час­тота их не превышает 10-15%. Наиболее часто выявляются рецидивы во влага­лище — 42%, лимфатических узлах малого таза — 30%, в теле матки — до 20%, отдаленные метастазы — 28%.

Лечение при метастазах и рецидивах. Выбор метода лечения сложен, требует индивидуального подхода, а возможности как оперативного, так и лучевого лечения весьма ограничены. При рецидивах рака эндометрия в теле матки после лучевой терапии может быть выполнена экстирпация матки с придатками. При наличии одиночных метастазов в тазовых лимфатических узлах возможна попытка лимфаденэктомии экстралеритонеальным путем. Дистанционную гамма-терапию осуществляют у больных с локализацией рецидивной опухоли в параметральной клетчат­ке или прикультевой зоне. Рецидивы и метастазы во влагалищ­ной трубке рационально подвергать контактной лучевой тера­пии, а при глубокой инфильтрации подлежащих тканей — в со­четании с дистанционным облучением.

При отдаленных метастазах, а также в сочетании последних с местным распространением заболевания целесообразно на­ряду с воздействием лучевой терапии применение гормональ­ного и лекарственного лечения.