Exam / ItoGovaya 1 / Farma_metodichki_1_semetra

Противопоказания: гипотония, выраженные органические заболевания сердца и сосудов (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз и др.), нарушения функции печени и почек, беременность.

Следует помнить, что на фоне -адреноблокаторов происходит “извращение”

прессорного эффекта адреналина и ослабление прессорных эффектов норадреналина и мезатона.

-адреноблокаторы

Препараты делятся на 2 большие группы:

1.Кардиоселективные (действующие преимущественно на 1-рецепторы сердца).

2.Некардиоселективные (действующие в равной степени как на 1, так и на 2- рецепторы).

Выбор сердца, как своеобразного “эталонного” органа для классификации обусловлен тем, что эти препараты широко используются в кардиологии, поэтому удобно рассматривать препарат с позиции - действует ли он преимущественно на сердце (лечебные эффекты) или в равной степени и на другие органы (как правило, побочные эффекты).

Каждая из представленных групп подразделяется на две:

Классификация -адреноблокаторов

-адреноблокаторы

Бисопролол*(ж/в)

(конкор, бисогама)

Небиволол*(ж/в)

(небилет)

* - пролонгированные препараты (24 часов).

в - водорастворимый, ж - жирорастворимый, ж/в - жироводорастворимый.

1.Препараты с симпатомиметической активностью (с СМА)

2.Препараты без симпатомиметической активности (без СМА).

Под СМА понимают особенность препарата ( -адреноблокатора) повышать выброс медиатора в синаптическую щель и нарушать его обратный захват. Это при том, что основной задачей препарата остается блокада постсинаптических -адренорецепторов. То есть, образно говоря, препараты с СМА из тех, что “любят трудности”. Повышение количества медиатора в синаптической щели мешает заблокировать рецептор, идет конкурентная борьба. Но что за радость от победы без схватки! В итоге препарат с СМА блокирует рецептор, но, будучи несколько “утомленным” от борьбы с медиатором, осуществляет эту блокаду мягко, в отличие от -блокаторов без СМА, подавляющих рецепторы “весомо, грубо, зримо”. Клинически “мягкость действия” препаратов с СМА выражается в меньшем снижении ЧСС, сократимости, проводимости, меньшем снижении артериального давления. Однако, с приобретением "мягкости" действия эти препараты значительно утратили свою эффективность. Поэтому они применяются весьма редко,

только по индивидуальным показаниям.

Многочисленные клинические исследования дают возможность сделать вывод о том,

что кардиопротекторное действие наиболее выражено у жирорастворимых препаратов без СМА и мало зависит от селективности.

Отмеченная в классификации жироили водорастворимость препаратов важна для понимания их фармакокинетики. Жирорастворимые - быстрее всасываются из ЖКТ, метаболизируются в печени уже при первом прохождении через нее (например, анаприлин - на 70%). В результате быстрого перехода в клетки через их оболочки препараты отличаются очень большим объемом распределения, проникают в ЦНС. Имеют более короткий период полувыведения, чем водорастворимые. С осторожностью их следует применять у лиц с печеночной недостаточностью (гепатиты, циррозы, портальная гипертензия, застойная недостаточность кровообращения, пожилой возраст).

Водорастворимые препараты хуже всасываются из ЖКТ, меньше метаболизируются в печени, экскретируются почками в неизмененном виде, имеют больший период полувыведения. Не рекомендуются лицам с заболеваниями почек. Плохо проникают в ЦНС.

Жиро-водорастворимые препараты по фармакокинетическим характеристикам занимают промежуточное положение.

Из кардиоселективных препаратов практически не влияют на тонус бронхов, углеводный и липидный обмен самые высокоселективные: небивол (β1 : β2 = 300 : 1),

бисопролол (β1 : β2 = 75 : 1), бетаксолол (β1 : β2 = 35 : 1).

НЕБИВОЛОЛ оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счет повышения синтеза и высвобождения эндогенного эндотелийрелаксирующего фактора - оксида азота (NO), а также обладает антиоксидантными свойствами.

СЕРДЦЕ Фармакологические эффекты

проводимости, автоматизма, ударного и минутного объемов крови, замедлению метаболических процессов в миокарде и снижению его потребности в кислороде (последнее очень важно в плане лечения ишемической болезни сердца).

Коронарные сосуды несколько суживаются, в основном рефлекторно, вследствие уменьшения работы сердца и в небольшой степени за счет блокады 2-рецепторов этих сосудов. Важно понять, что этот эффект не мешает использованию препаратов при ишемической болезни сердца, т. к. снижение потребности в кислороде значительно

препараты), что может при исходно повышенном тонусе артериол иногда даже вызывать нарушения периферического кровообращения (похолодание конечностей, онемение пальцев стоп и кистей, эректильная дисфункция). При длительном курсовом назначении-блокаторов (в среднем через месяц) ОПСС возвращается к исходному и даже снижается. Это объясняется вступлением в силу “антиренинового механизма”. Блокируя 1 и 2 рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата (ЮГА), препараты снижают секрецию

ренина (рис. 6), что приводит к снижению ОПСС.

Рис. 6. Влияние β-адреноблокаторов на ренин-ангиотензиновую систему. ЮГА – юкстагломерулярный аппарат.

Небиволол сразу снижает ОПСС, т. к. расширяет сосуды, стимулируя выработку NO в эндотелии (см. выше).

Снижается, особенно при длительном курсовом применении. Ведущим механизмом гипотензивного эффекта является снижение сердечного выброса, т.е. уменьшение АД в основном идет за счет систолической фракции. При этом ОПСС в начале лечения повышается.

Другой механизм, реализуемый в среднем через месяц лечения, - подавление секреции ренина, особенно у больных с его исходной гиперсекрецией. Параллельные изменения АД и ОПСС представлены на рис. 7.

Рисунок 7. Влияние -адреноблокаторов на артериальное давление (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).

Интересным представляется тот факт, что -блокаторы подавляют активность барорецепторов сосудистых рефлексогенных зон, в связи с чем не происходит усиления активности барорецепторов в ответ на снижение АД, что выгодно отличает препараты данной группы от других гипотензивных средств (например, миотропных спазмолитиков, α-адреноблокаторов). Существенное преимущество -блокаторов при гипертензии состоит в отсутствии ортостатической гипотензии (как у -адреноблокаторов), нивелировании гипертензивных реакций на физические и эмоциональные нагрузки, а также отсутствии феномена привыкания.

высокоселективные (небиволол, биспролол и бетаксолол).

Углеводный обмен в определенной мере подвержен симпатической регуляции (рис.

8).

УГЛЕВОДНЫЙ ОБМ ЕН

Рисунок 8. Влияние катехоламинов на углеводный обмен.

Данная схема дает представление о действии катехоламинов на углеводный обмен. Нетрудно представить, что будет происходить при блокаде -адренорецепторов.

У здоровых (в плане углеводного обмена) людей замедление мобилизации глюкозы требует одновременной блокады как , так и -адренорецепторов в печени и скелетных мышцах. В островковом же аппарате поджелудочной железы ведущую роль играют - адреноре-цепторы. Поэтому использование -блокаторов у здоровых людей практически не отражается на уровне глюкозы и инсулина в крови.

Однако у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или синтетические сахароснижающие препараты, а также у пациентов, выполняющих повышенные физические нагрузки, или следующих диетам (что весьма часто практикуется в настоящее время), использование -блокаторов (особенно некардиоселективных, влияющих и на 2- рецепторы) может привести к выраженной гипогликемии (вплоть до гипогликемической комы) из-за нарушения механизма регуляции уровня глюкозы в крови. Дело в том, что в ответ на гипогликемию повышается активность симпато-адреналовой системы, что приводит к катехоламиновой стимуляции адренорецепторов (в том числе 2-рецепторов скелетных мышц и печени), активируя гликогенолиз и повышая уровень глюкозы в крови. При блокаде 2-рецепторов адекватная компенсация гипогликемии становится невозможной. Опасность таится и в том, что -блокаторы маскируют симптомы гипогликемии (тахикардию, возбуждение), т. к. повышение активности симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию реализуется лишь путем повышения АД ( - адренорецепторы функционируют нормально). Из-за недостаточных клинических проявлений гипогликемии коматозное состояние может наступить неожиданно.

бетоптик).

Побочные эффекты: бронхоспазм, ослабление сердечных сокращений, снижение частоты сердечных сокращений, нарушения атриовентрикулярной проводимости, нарушения периферического кровообращения, гипоили гипергликемия, слабость, вялость, снижение потенции, синдром отмены.

Противопоказания: бронхообструктивные заболевания, застойная недостаточность кровообращения, синусовая брадикардия (< 50 в мин), атриовентрикулярные блокады, гипотония, нарушения периферического кровообращения (болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит), атеросклероз, сахарный диабет и гипогликемические состояния, беременность.

, -адреноблокаторы

Учитывая то обстоятельство, что -адреноблокаторы расширяют сосуды, но вызывают компенсаторную тахикардию, а -блокаторы, наоборот, снижают частоту сердечных сокращений, но повышают ОПСС, были созданы “гибридные” , - адреноблокаторы. Все представленные препараты блокируют α1-, β1- и β2-

адренорецепторы. ЛАБЕТАЛОЛ (трандат).

Соотношение адреноблокирующей активности : = 1 : 3 (per os) и 1 : 7 (внутривенно).

В отличие от обычных -адреноблокаторов:

1.Быстро снижает артериальное давление без компенсаторного повышения тонуса сосудов (пригоден для купирования гипертонических кризов).

2.При длительном применении сердечный выброс и частота сердечных сокращений практически не изменяются, тогда как общее периферическое сопротивление сосудов снижается.

3.Обычно тонус бронхов повышается незначительно.

4.Антиаритмическими свойствами практически не обладает.

Применение: при артериальных гипертензиях (систематическое лечение и купирование кризов).

КАРВЕДИЛОЛ (дилатенд).

Современный препарат для лечения гипертонической болезни, получивший высокую оценку кардиологов. Реже применяется при ишемической болезни сердца. Обладает выраженным антиоксидантным действием. На тонус бронхов влияет слабо. Антиаритмическими свойствами практически не обладает.

АМИОДАРОН (кордарон).

Неконкурентно тормозит (а не блокирует) , -рецепторы, а также Х-рецепторы миокарда, чувствительные к глюкагону (последний действует на сердце аналогично катехоламинам). Оказывает слабое отрицательное инотропное действие (положительное качество), снижает частоту сердечных сокращений и расширяет коронарные сосуды. Оказывает антиаритмическое действие, удлиняя потенциал действия кардиомиоцитов и увеличивая эффективный рефрактерный период.

Применение: при ишемической болезни сердца и аритмиях.

Тонус бронхов повышает слабо. Следует учитывать, что в молекуле амиодарона содержится 37% йода, в связи с чем следует быть осторожными при его использовании у лиц с нарушениями функции (как гипо-, так и гипер-) щитовидной железы. С наличием йода связаны также такие побочные эффекты, как отложения кристаллов йода в роговице,

изменение цвета кожных покровов в серо-землистый.

СИМПАТОЛИТИКИ

Вспомним, что симпатолитики - это антиадренергические вещества непрямого действия, влияющие на медиаторные процессы на пресинаптическом уровне. В зависимости от механизма действия они делятся на:

I. Препараты этой группы препятствуют депонированию медиатора в везикулах (гранулах) симпатических нервных окончаний. При этом РЕЗЕРПИН нарушает транспорт молекул медиатора в везикулы, а ОКТАДИН сам накапливается в везикулах, вытесняя медиатор. При этом в обоих случаях медиатор, не депонируясь, подвергается разрушению ферментом МАО. Правда, часть молекул медиатора высвобождается в синаптическую щель, достигая адренорецепторов и вызывая относительно кратковременное (до нескольких часов) повышение сердечного выброса, общего периферического сопротивления сосудов, артериального давления и тахикардию. Такая первичная прессорная реакция свойственна, в основном, ОКТАДИНУ. Далее, в результате истощения запасов медиатора, развивается снижение артериального давления, сердечного выброса, общего периферического сопротивления сосудов и брадикардия. Стойкая и длительная гипотензия отмечается через 2 - 3 суток после перорального приема препаратов, а после их отмены сохраняется в течение 4 - 14 дней.

РЕЗЕРПИН, в отличие от ОКТАДИНА, хорошо проникает в ЦНС, вызывая ее угнетение. С одной стороны, седативный эффект можно расценить как положительный при лечении гипертензии, но, с другой стороны, РЕЗЕРПИН способен вызывать сонливость, депрессии, кошмарные сновидения, эректильную дисфункцию, при длительном применении - лекарственный паркинсонизм.

ОКТАДИН не влияет на ЦНС. Гипотензивный эффект у него более выражен, возможен ортостатический коллапс (после приема препарата необходимо 1,5 - 2 часа находиться в горизонтальном положении).

Оба препарата показаны для систематического лечения артериальной гипертензии. Побочные эффекты, общие для октадина и резерпина: головокружение, общая

слабость, брадикардия, набухание слизистой носа и затруднение носового дыхания (из-за расширения сосудов носовых раковин при уменьшении симпатической импульсации), повышение секреции (возможен ульцерогенный эффект - формирование язв и эрозий или обострение уже имеющихся) и моторики (поносы) желудочно-кишечного тракта (из-за подавления симпатической иннервации ЖКТ и, как следствие, косвенного повышения активности парасимпатической), задержка натрия и воды (рекомендуется комбинировать с диуретиками).

Противопоказания: тяжелые органические сердечно-сосудистые заболевания с явлениями декомпенсации, выраженная брадикардия, резко выраженный атеросклероз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, почечная недостаточность, период кормления грудью.

Нельзя назначать препараты:

1.При феохромоцитоме (возможен гипертонический криз).

2.Совместно с ингибиторами МАО (то же).

3.Совместно с трициклическими антидепрессантами (то же).

II. ОРНИД (бретилия тозилат).

Механизм действия связан со стабилизацией пресинаптической мембраны и

блокированием выброса медиатора в синаптическую щель. Гипотензивный эффект препарата недостаточно выражен для клинического использования, но отчетливо проявляется антиаритмическое действие, в основном при желудочковых аритмиях (особенно резистетных к другим средствам).

Побочные эффекты: нефротоксическое действие, ортостатическая гипотензия, чувство жара, слабость, набухание слизистой носа.

Противопоказания: гипотензия, острые нарушения мозгового кровообращения, выраженная почечная недостаточность.

III. МЕТИЛДОФА (альдомет, допегит).

Препарат хорошо проникает в ЦНС и, встраиваясь в цепь синтеза медиатора, способствует образованию метилнорадреналина, который стимулирует (причем сильнее истинного медиатора) 2-адреноре-цепторы тормозных нейронов в ЦНС. Это приводит к усилению тормозных влияний на симпатическую импульсацию к сердцу и сосудам

(действие подобно →КЛОФЕЛИНУ→ , →см.), в результате→ чего сосуды расширяются, ФА ТИР ДОФА ДОФАМИН НОРАДРЕНАЛИН

снижается общее периферическое сопротивление сосудов и развивается брадикардия.

Вызывает седативный эффект. Ортостатическая гипотензия наблюдается редко.

ФА → ТИР → МЕТИЛДОФА → МЕТИЛДОФАМИН → МЕТИЛНОРАДРЕНАЛИН Применяется при артериальных гипертензиях.

Побочные эффеты: общая слабость, диспептические расстройства, покраснение верхней половины туловища (за счет расширения сосудов), повышение температуры тела.

Иногда - обратимая лейкопения и тромбоцитопения, гемолитическая анемия, нарушения функции печени с холестазом и желтухой (контролировать кровь и функцию печени!). Задержка жидкости тканями (необходимо комбинировать с диуретиками!).

У ряда больных через 1 - 1,5 мес. - привыкание.

Противопоказания: болезни системы крови (лейкопении, агранулоцитозы, тромбоцитопении, гипо- и апластические анемии), печени (гепатиты, циррозы), феохромоцитома.

Следует отметить, что на фоне симпатолитиков усиливаются прессорные эффекты адреномиметиков прямого действия. Это объясняется увеличением количества функционирующих адренорецепторов и, возможно, повышением их функциональной активности в условиях недостаточного количества медиатора (или его отсутствия) в синаптической щели. На фоне симпатолитиков ослабляются эффекты симпатомиметиков.