Александров Ю.И., Анохин К.В. - Нейрон. Обработка сигналов. Пластичность. Моделирование_ Фундаментальное руководство (2008)

Ðèñ. 17.5.

Ðèñ. 17.6.

530

Ðèñ. 17.7. Желтым выделены аксоны одного из нейронов сети (В. А. Филиппов, Ф. В. Лактионов, ТАСО, 2007 г.).

531

Ðèñ. 17.8. Даже при большом увеличении видна высокая плотность ак- сон-дендритных связей в сети. Серая окружность — сома нейрона. Желтым выделены связи, проходящие через одну точку рабочей области редактора сетей (В. А. Филиппов, Ф. В. Лактионов, ТАСО, 2007 г.).

Выводы

•Биологически правдоподобные (реалистичные) модели обработки сигналов нейроном создаются в целях использования моделируемых функциональных способностей нервных клеток для создания искусственных интеллектуальных нейросетевых систем.

•В биологически правдоподобных моделях обработки сигналов в нейроне может опускаться моделирование части протекающих в клетках процессов, не связанных с обработкой сигналов, например, реакций, обеспечивающих жизнедеятельность клетки.

•Важнейшей особенностью биологически правдоподобного моделирования обработки сигналов нейроном следует признать отражение

âмодели нейрона биохимического каскада событий, связанных с постепенным формированием следа памяти в клетке — краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных фаз памяти. В рамках таких моделей

532

должны учитываться такие явления, как фасилитация и формирование кальциевого микродомена в аксонной терминали, диффузия медиатора и его взаимодействие с рецепторами постсинаптической мембраны, фосфорилирование постсинаптических рецепторов и формирование постсинаптических потенциалов, синтез рецепторов различных медиаторов, структурные изменения в аксонной терминали пресинаптического нейрона и другие. Важным свойством таких моделей является моделирование нейрогенеза, позволяющего обеспечить разнообразные структурные изменения самих нейронов и создаваемых на их основе искусственных нейросетей.

•Как правило, биологически правдоподобные модели нейронов являются отсековыми моделями и включают в себя подмодели дендритов, сомы и аксонных терминалей.

•По форме такие модели обычно представляют собой систему из многих уравнений.

•Обычно более сложная модель нейрона с биологически правдоподобным моделированием обработки сигналов может быть редуцирована до простой формальной модели нейрона путем обнуления ряда коэффициентов.

•Биологически правдоподобные модели обработки сигналов нейроном более ресурсоемки, чем простые формальные модели в части использования средств компьютерной техники. При их создании приходится обеспечивать моделирование существенно важных способностей нейрона к обработке сигналов с учетом возможностей имеющихся аппаратных средств.

•Основными требованиями к программной среде для создания биологически реалистичных моделей нейронов и нейросетей на их основе являются (1) развитые функциональные способности программной среды, позволяющие исследователю формировать биологически правдоподобные или произвольные модели нейронов с учетом данных нейробиологии, (2) поддержка данным программным обеспечением разработки и функционирования моделей нейронов и нейросетей большой размерности на базе существующих аппаратных комплексов.

Цитированная литература

Рекомендуемая

1.Николлс Дж. Г., Мартин А. Р., Валлас Б. Дж., Фукс П. А. От нейрона к мозгу. М.: Едиториал УРСС, 2003. 672 с.

2.Хьюбел Д. Глаз, мозг, зрение. М.: Мир, 1990. 239 с.

533

3.Роуз С. Устройство памяти. От молекул к сознанию. М.: Мир, 1995. 384 c.

4.Бамбиндра В. П., Брагина Т. А., Ионов И. П., Нуртдинов Н. Р. Структура и модели нейронных комплексов головного мозга. Л.: Наука, 1988. 96 c.

5.Жданов А. А. Автономный искусственный интеллект. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2008. 359 с.

Дополнительная

1.Wang Z., Edwards J. G., Riley N., Provance D. W., Karcher R., Li X., Davison I. G., Ikebe M, Mercer J. A., Kauer J. A., Ehlers M. D. Myosin Vb Mobilizes Recycling Endosomes and AMPA Receptors for Postsynaptic Plasticity // Cell. 2008. 31 October. Volume 135, Issue 3. P. 535-548.

2.Gelbard-Sagiv H., Mukamel R., Harel M., Malach R., Fried I. Internally Generated Reactivation of Single Neurons in Human Hippocampus During Free Recall // Science. 2008. October, 3. Vol. 322. ¹ 5898. P. 96-101.

534

Глава 18. ПОРТРЕТНЫЕ МОДЕЛИ НЕЙРОНОВ

Портретные модели нейронов создаются для максимально точного воспроизведения структуры нервной клетки и протекающих в ней процессов. Реализация таких моделей на базе компьютерных программно-аппаратных комплексов стала эффективным инструментом исследований нейроцитов, отображения и систематизации динамики биохимических реакций и структурных преобразований в живых клетках. Большая размерность таких моделей требует использования значительных машинных ресурсов, но развитие средств компьютерной техники в последние десятилетия позволило начать реализацию нескольких крупных проектов создания портретных моделей нейрона и нейросетевых структур, имеющихся у живых организмов.

Целью создания портретных моделей нейронов («электронный нейрон», нейрон in silico) является максимально точное воспроизведение структуры нервной клетки и протекающих в ней процессов. Как правило, такие модели включают в себя подмодели:

—структурной организации поверхностной мембраны и геометрии клетки и внутриклеточных образований;

—молекулярной организации клетки и внутриклеточных образо-

ваний;

—биофизических процессов и биохимических каскадов реакций, протекающих в клетке, включая процессы, связанные с поддержанием жизнедеятельности и метаболизма клетки, с развитием клетки и генетической регуляцией этого развития, а также с выполнением видоспецифических функций клетки, например, с обработкой сигналов нейронами;

—межклеточных соединений и межклеточного взаимодействия, включая как прямые, так и диффузные пути.

Большинство портретных моделей нервных клеток в своей основе представляют собой системы обыкновенных дифференциальных уравнений, насчитывающие многие сотни и тысячи уравнений, переменных

èпараметров. При этом в любом случае производится необходимое упрощение модели путем понижения ее размерности (Апонин Ю. М., Апонина Е. А., 2007, с. 348). Вследствие большой сложности протекающих в клетке процессов портретные модели клетки нельзя представить в виде статических описаний, они могут быть созданы лишь как

535

динамические модели сложных систем, реализованные в виде компьютерных программных или программно-аппаратных комплексов. В силу значительной ресурсоемкости таких моделей их развитие стало возможным, по сути, лишь в последнее десятилетие, с появлением высокопроизводительных образцов электронно-вычислительной техники. Cегодня в мире существует уже несколько таких крупных моделей, в том числе представленных как коллективно заполняемые базы данных в сети Интернет (Лахно В. с соавт., 2007, с. 361-376).

Одним из первых серьезных проектов комплексного портретного моделирования клетки на молекулярном уровне в виде программноматематической модели стал проект «Электронная клетка» (E-CELL), начатый в 1996 г. лабораторией биоинформатики Keio University (http:/ /www.e-cell.org/ecell) и продолженный в рамках созданного на ее базе Института передовых биологических исследований (Institute for Advanced Biosciences at Keio University) под руководством Мазару Томиты (Masaru Tomita). Одним из направлений проекта стало создание «электронного нейрона» (E-Neuron) и моделирование обработки сигналов в нервных клетках (см.: Дополнительная литература, 4).

В целом проект сосредоточен на моделировании каскадов клеточ- ных биохимических реакций и синтеза белков в результате экспрессии генов, а также на создании программного обеспечения для разработки

èфункционирования этих моделей — программной среды E-Cell. Данная среда развивается как объектно-ориентированная платформа, на которой могут быть реализованы различные алгоритмы моделирования

èих комбинации. Большое внимание уделяется вопросам визуализации клеточной структуры и протекающих в клетке процессов (см.: Дополнительная литература, 5). Первоначально в рамках проекта моделировались наиболее простые клетки с минимальным набором генов и, по выражению авторов модели, «минимальным клеточным метаболизмом». В модели были воспроизведены биохимические реакции, связанные с синтезом различных белков при участии РНК. В дальнейшем в рамках проекта были построены модели нейрона, человеческого эритроцита, E.coli и клеток миокарда. В настоящее время в проекте уча- ствуют научные организации Японии и США.

Другим известным проектом по моделированию клетки является Virtual Cell (VCell), программный комплекс, созданный The National Resource for Cell Analysis and Modeling (NRCAM). Данный ресурс представляет собой программную платформу для моделирования клеточ- ных процессов, которое связывает биохимические и электрофизиологи-

536

ческие данные, описывающие отдельные реакции, с экспериментальными микроскопическими данными, показывающими их внутриклеточную локализацию (http://vcell.org). Для разработки модели структурной организации клетки, как правило, используются аппертурные методики. Например, в проекте создания электронной модели структуры клетки Европейской лаборатории молекулярной биологии (European Molecular Biology Laboratory — EMBL), реализованном под руководством Клода Антони (Claude Antony), с помощью электронного микроскопа было сделано множество последовательных фотографий различ- ных частей клетки под разными углами, на основе которых затем было реконструировано трехмерное изображение клетки и внутриклеточных структур (Höög J. et al., pp. 349–361). В некоторых проектах миниатюрные электронные микроскопы имплантируются в ткани мозга для получения динамических изображений. Полученная трехмерная карта клетки служит в дальнейшем для привязки к различным участкам клетки информации о структурах и процессах, происходящих в клетке.

В настоящее время разработкой портретных моделей клеток различных типов и входящих в их состав молекулярно-генетических систем занимается целый ряд зарубежных (см.: Дополнительная литература, 6-24) и российских (Ратушный А.В. с соавт., 2005, с. 232-261; http://www.mathcell.ru) организаций.

Для поддержки математического моделирования клеток приняты различные стандарты представления биологических данных, которые делают возможным структурирование данных и взаимодействие различных приложений и сервисов. Первым стандартом для представления сетей биохимических реакций был стандарт SBML (Systems Biology Markup Language), предназначенный для записи метаболических схем, путей передачи сигналов в клетках, регуляторных сетей. Создатели стандарта поместили ряд известных к тому времени в литературе метаболических сетей в библиотеку моделей SBML. Разработ- чики стандарта дополнили его программным пакетом MathSBML для работы с SBML-моделями. Он позволяет визуализировать модели в формате SBML, конвертировать их в системы обыкновенных дифференциальных уравнений для расчета и визуализации результатов в среде Mathematica, переводить модели в другие форматы (Лахно В. с соавт., 2007).

Наиболее крупным проектом разработки «портретных» моделей нейронов и их соединений в настоящее время стал Blue Brain Project, начатый летом 2005 г. Швейцарским федеральным технологическим

537

институтом в Лозанне (EPFL) и американской компьютерной корпорацией IBM в рамках реализации совместного соглашения (руководитель — Генри Маркрам (Henry Markram) — директор Института мозга и сознания EPFL). Целью Blue Brain Project является детальное моделирование отдельных нейронов и образуемых ими типовых колонок новой коры мозга — неокортикальных колонок (NCC). Участники проекта учитывают тот факт, что в коре нейроны организованы в элементарные функциональные единицы — NCC, имеющие порядка 0,5 мм в диаметре и 2 мм высотой. Каждая такая колонка содержит около 10 тыс. нейронов со сложной, но упорядоченной структурой связи между собой и с внешними по отношению к колонке нейрогруппами. Фактологической базой для моделирования послужили данные о морфологии и динамике активности нейронов крысы, другие данные о физиологии нейрона, полученные за прошедшие десятилетия исследований нервных клеток.

В модели нейрона в рамках Blue Brain Project учитываются разли- чия между типами нейронов, пространственная геометрия нейронов (рис. 18.1., см.: Дополнительная литература, 26), распределение ионных каналов по поверхности мембраны клетки и другие параметры нейронов-прототипов. Разработчики модели отмечают, что разнообразие типов нейронов, объединенных в нейрогруппу, весьма важно для реализации когнитивных функций данной группы, причем каждый тип нейронов присутствует в определенных слоях колонки, а пространственное расположение, плотность и объем распределения нейронов различных типов служат основой упорядоченного распространения активности по сети в целом. В рамках модели также принимается во внимание, что точная форма и структура нейрона влияют на его электрические свойства и возможность соединения с другими нейронами, а электрические свойства нейрона определены в большой степени разнообразием ионных каналов.

Для трехмерного моделирования нейрогрупп в рамках Blue Brain Project используется параллельный суперкомпьютер Blue Gene производства корпорации IBM с 8192 процессорами, который позволяет моделировать распространение электрической активности внутри неокортикальной колонки в режиме реального времени. При этом за одну секунду моделирования система обрабатывает 100 гигабайт данных, связанных с моделированием структуры межнейронных связей, и еще 150 гигабайт данных, связанных с моделированием прохождения электрического импульса через колонку.

538

Ðèñ 18.1. Моделирование геометрии поверхности отдельного нейрона (BBP/ EPFL, 2007 г.).

Ðèñ. 18.2. Визуализация фрагмента неокортикальной колонки. Различные условные цвета отражают различные мембранные потенциалы (BBP/EPFL, 2007 г.).

539