Александров Ю.И., Анохин К.В. - Нейрон. Обработка сигналов. Пластичность. Моделирование_ Фундаментальное руководство (2008)

14.3.6.2. Участие глии в процессах межнейронной коммуникации, механизмах памяти и обучения

14.3.6.2.1.Глия и межсинаптическое взаимодействие. По данным современной нейрофизиологии, пресинаптически выделяемый нейромедиатор может диффундировать за пределы отдельной синаптической щели и воздействовать на соседние синапсы. Такое взаимодействие между независимыми синапсами называется межсинаптическим (кроссинаптическим, гетеросинаптическим) взаимодействием. Одним из наиболее исследованных случаев гетеросинаптической модуляции активности нейронов является тормозное влияние глутамат-эргическо- го нейрона на соседние ГАМК-эргические клетки. Механизмом этого межсинаптического взаимодействия является диффузия глутамата из глутамат-эргических синапсов на соседние ГАМК-эргические пресинаптические терминали и блокада там выделения ГАМК путем активации пресинаптических метаботропных глутаматных рецепторов (пример «пресинаптического торможения через возбуждение»). Эффективность межсинаптического взаимодействия естественным образом зависит от эффективности поглощения диффундирующего глутамата рядом расположенными астроцитами. В работе Piet et al. (2004), выполненной на нейронных срезах супраоптического ядра гипоталамуса крысы, показано, что под влиянием разного рода естественных биохимических факторов (например, гормона окситоцина) степень поглощения глутамата астроцитами меняется. Как следствие, меняется — уменьшается или увеличивается — эффективность глутамат-индуцируемого торможения ГАМК-эргической передачи. Сходные типы нейрон-глиальных взаимодействий описаны в других отделах мозга и для случаев других медиаторов (Roitbak, Sykova, 1999). Высказывается точка зрения, что астроциты не только опосредуют взаимодействие между соседними синапсами, но и, более широко, являются универсальным регулятором так называемой объемной экстрасинаптической передачи, опосредуемой нейромедиаторами, пептидами, эндоканнабиноидами и нейростероидами (Nicholson, 2000; Sykova, 2001; Nishiyama et al., 2002; Piet et al., 2004).

14.3.6.2.2.Участие глии в механизмах памяти и обучения реализуется путем взаимодействия с нейронами в области основного звена пластических перестроек в мозге — межнейронных синапсов (Nagler et al., 2001; Филдз, 2004; Todd et al., 2006; Nishida, Okabe, 2007; Boehler et al., 2007). Наибольшее число свидетельствующих об этом данных

460

получено в опытах на срезах гиппокампа (Haber, Murai, 2006). Здесь обнаружено, что активное поглощение кальция астроцитами в области синапса, активированного методом лазерной аппликации микродоз глутамата, приводит к усилению синаптической связи (Sul et al., 2004). Увеличение эффективности синаптической передачи проявляется в увеличении выброса нейромедиатора при каждом новом (последующем) возбуждении пресинапса. С помощью локально распространяющихся кальциевых волн пластическим перестройкам подвергаются, хотя и в меньшей степени, также и другие близлежащие синапсы.

Молекулярной основой синаптической пластичности, связанной с активацией глии, является, по-видимому, упомянутое выше выделение глиальными клетками таких факторов синаптогенеза, как àðîÅ/холестерин и белок тромбоспондин (Филдз, 2004). Не исключено, что необходимостью в производстве этих факторов объясняется обнаруженный в работах Д. Филдза (Филдз, 2004) факт активации входящим в глиальную клетку кальцием специфических сигнальных молекул, достигающих ядра и «включающих» там определенные гены. На рис. 14.8 суммированы современные данные об основных типах взаимодействия между глией и нейроном в области пластичных синапсов, образующих, согласно «коннекционистской модели», механизм формирования следов памяти.

По данным сравнительной анатомии, соотношение между глией и нейронами в мозге увеличивается с повышением ранга положения животного на «эволюционной лестнице» (Филдз, 2004; Sherwood et al., 2006). С учетом этого и других, рассмотренных в этой главе фактов Ph. G. Hayden (2002) высказал гипотезу о том, что возрастание плотности глиальной сети приводит к увеличению способности животных к обучению. Хорошо согласуются с этой гипотезой полученные post mortem данные о необычайно высокой концентрации нейроглии в областях фронтальной коры мозга А. Эйнштейна (Paterniti, 2001).

Выводы

•Глиальных клеток всех типов примерно в 9-10 раз больше, чем нейронов, что составляет около половины объема всей нервной системы.

•Клетки глии способны делиться и размножаться во взрослом организме.

•Имеется принципиальное сходство в строении и свойствах глиальных клеток беспозвоночных и позвоночных животных. По данным сравнительной анатомии, соотношение между глией и нейронами в

461

мозге увеличивается с повышением ранга положения животного на «эволюционной лестнице».

•Общепринято делить глию на «микроглию», «макроглию» и «радиальную глию».

•Макроглия включает астроциты, олигодендроциты, Шванновские клетки и клетки радиальной глии.

•Микроглия образована особой популяцией клеток-фагоцитов нервной системы.

•Глиальные клетки одного типа связаны между собой щелевыми синапсами и образуют единую электрически однородную сеть («синцитий»).

•В мембранах астроцитов и Шванновских клеток имеются калиевые и хлорные ионные каналы, а также потенциал-зависимые натриевые и кальциевые каналы. При этом доминирует калиевая проводимость.

•В мембранах клеток глии обнаружены ионные помпы для трансмембранного транспорта ионов натрия и калия, бикарбоната и протонов.

•В мембранах астроцитов, олигодендроцитов и Шванновских клеток широко представлены рецепторы и транспортеры для таких нейромедиаторов, как глутамат, ГАМК, глицин, ацетилхолин и норадреналин.

•Обнаружен факт активации входящим в глиальную клетку кальцием специфических сигнальных молекул, достигающих ядра и запускающих там считывание информации с определенных генов.

•Мембранный потенциал клеток макроглии полностью определяется потенциалом электрохимического равновесия для ионов калия. Глиальные клетки включены в процесс перераспределения ионов калия во внеклеточной среде, образуя в нервной системе «пространственный буфер экстраклеточной концентрации калия».

•Совместно с макрофагами крови клетки микроглии активно уча- ствуют в удалении продуктов распада поврежденных клеток, а совместно с клетками макроглии — в рубцевании и регенерации нервной ткани.

•Миелинизацию и ремиелинизацию (при повреждениях) аксонов нейронов в ЦНС осуществляют олигодендроциты, а в периферической нервной системе — Шванновские клетки.

•Астроциты участвуют в кластеризации натриевых каналов в перехватах Ранвье.

462

•Современные данные подтверждают участие глии в снабжении нейронов питательными веществами (лактат, кислород, глюкоза).

•Глия является важной составной частью гематоэнцефалического барьера.

•Глиальные клетки включены во все процессы мозга, требующие пластических перестроек нейронных сетей: эмбриогенез и прижизненный нейрогенез, формирование следов памяти, регенерация поврежденной нервной ткани.

•Участие глии в механизмах памяти и обучения реализуется путем взаимодействия с нейронами в области основного звена пластических перестроек в мозге — межнейронных синапсов.

•Астроциты опосредуют взаимодействие между соседними межнейронными синапсами и, возможно, являются универсальным регулятором так называемой объемной экстрасинаптической передачи, опосредуемой нейромедиаторами, пептидами, эндоканнабиноидами и нейростероидами.

Цитированная литература

Рекомендуемая

1.Блум Ф., Лайзерсон А., Ховстедтер Л. Мозг: Разум и поведение. М.: Мир, 1988. 300 с.

2.Корочкин Л. И., Михайлов А. Т. Введение в нейрогенетику. М.: Наука, 2000. 274 с.

3.Николлс Дж. Г., Мартин А. Р., Валлас Б. Дж., Фукс П. А. От нейрона к мозгу. М.: УРСС, 2003. 671 с.

4.Оленев С. Н. Развивающийся мозг. М.: Наука, 1978. 214 с.

5.Савельев С. В. Происхождение мозга. М.: ВЕДИ, 2005. 368 с.

6.Симонов П. В. (ред.). Мозг: сборник статей. М: Мир, 1981. 250 с.

7.Филдз Д. Другая часть мозга // В мире науки. 2004 (июль). С. 22-31.

8.Шмидт Р., Тевс Г. (ред.). Физиология человека. В 3 т. М.: Мир, 1996. Т. 1.

323 ñ.

9.Шульговский В. В. Физиология центральной нервной системы. М.: Изд. МГУ, 1997. 396 с.

Дополнительная

1. Astion M. L., Chavatal A., Orkand R.K. Further studies of electrogenic Na+/ HCO3– cotransport in glial cells of Necturus optic nerve: Regulation of pH // Glia. 1991. Vol. 4. Issue 4. PP. 461-468.

2.Billups B., Attwell D. Modulation of non-vesicular glutamate release by pH

//Nature. 1999. No 379. PP. 171-174.

463

3.Boehler M. D., Wheeler B. C., Brewer G. J. Added astroglia promote greater synapse density and higher activity in neuronal networks // Neuron Glia Biology. 2007. Vol. 3. Issue 02. PP. 127-140.

4.Broeke J. Oligodendrocyte transfected with GFP (Green Fluorescent Protein) recorded using a 63x objective 3 days in vitro mouse // Викисклад изображений. Википедия: http: // commons.wikimedia.org.

5.Butt A. M., Ransom B. R. Morphology of astrocytes and oligodendrocytes during development in the intact rat optic nerve // J. Compar. Neurol. 1993. Vol.

338.Issue 1. PP. 141-158. Brown H. C., Perry V. H. Differential adhesion of macrophages to white and grey matter in an in vitro assay // Glia. 1998. Vol. 23. Issue 4. PP. 361-373.

6.David S., Aguayo A. J. Axonal elongation into peripheral nervous system «bridges» after central nervous system injury in adult rats // Science. 1981. No

214.PP. 931-933.

7.Ekblom P., Timpl P. (Eds.). The laminins // Amsterdam. Harwood Academic Publishers. 1996.

8.Fields R. D. Advances in understanding neuron–glia interactions // Neuron Glia Biology. 2006. Vol. 2. PP. 23–26.

9.Haber M., Murai K. K. Reshaping neuron–glial communication at hippocampal synapses // Neuron Glia Biology. 2006. Vol. 2. PP. 59–66.

10.Hatten V. E. Central nervous system neuronal migration // Annu Rev Neurosci. 1999. Vol. 22. PP. 511-39.

11.Henn F. A., Hamberger A. Glial Cell Function: Uptake of Transmitter Substances (rabbit brain/-y-aminobutyric acid/serotonin/dopamine/norepinephrine) // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1971. Vol. 68, No. 11, pp. 2686-2690.

12.Kuffler S. W, Nicholls J. G. The physiology of neuroglial cells // Ergeb Physiol. 1966. Vol. 57. PP. 1–90.

13.Kuffler S. W., Nicholls J. G., and Orkand R. K. Physiological properties of glial cells in the central nervous system of amphibia // J. Neurophysiol. 1966. Vol. 29. PP. 768-787.

14.McGlade-McCulloh E., Morrissey A. M., Norona F., and Muller K. J. Individual microglia move rapidly and directly to nerve lesions in the leech central nervous system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. Vol. 86. PP. 1093-1097.

15.Nagler K., Mauch D. H., Pfrieger F. W. Glia-derived signals induce synapse formation in neurones of the rat central nervous system // J. Physiol. 2001. Vol.

533.PP. 665-679.

16.Matsui K., Hosoi N., Tachibana M. Active Role of Glutamate Uptake in the Synaptic Transmission from Retinal Nonspiking Neurons // J. Neurosci. 1999. Vol. 19. PP. 6755-6766.

17.Newman E. A. Membrane physiology of retinal glial (Muller) cells // J. of Neuroscience. 1985. Vol. 5. PP. 2225-2239.

18.Newman E. A. Electrophysiology of Retinal Glial Cells // Progress in Retinal Research. 1988. Vol. 8. PP. 153-171.

464

19.Newman E. A., Reichenbach A. The Müller cell: a functional element of the retina // Trends Neurosci. 1996. Vol. 19. PP. 307-312.

20.Newman E. A., Zahs K. R. Modulation of neuronal activity by glial cells in the retina // J. Neurosci. 1998. Vol. 18. PP. 4022-4028.

21.Nicholson C. Volume transmission in the year 2000 // Prog. Brain Res. 2000. Vol. 125. PP. 437-446.

22.Nishida H, Okabe S. Visualization of synapse-glia dynamics // Brain Nerve. 2007. Jul. 59 (7). PP. 755-61.

23.Nishiyama H., Knopfel T., Endo S., and Itohara S. Glial protein S100B modulates long-term neuronal synaptic plasticity // PNAS USA. 2002. Vol. 99. No 6. PP. 4037-4042.

24.Notterpek L., Shooter E. M., Snipes G. J. Upregulation of the EndosomalLysosomal Pathway in the Trembler-J Neuropathy // J. Neurosci. 1997. Vol. 17. PP. 4190-4200.

25.Odette L. L., Newman E. A. Model of potassium dynamics in the central nervous system // Glia. 1988. Vol. 1. PP. 198-210.

26.Orkand R. K., Nicholls J. G., and Kuffler S. W. Effect of nerve impulses on the membrane potential of glial cells in the central nervous system of amphibia / / J. Neurophysiol. 1966. Vol. 29. PP. 788-806.

27.Paterniti M. Driving Mr. Albert: A Trip across America with Einstein’s Brain // Publisher: Delta. 2001.

28.Paulson O. B., Newman E. A. Does the release of potassium from astrocyte endfeet regulate cerebral blood flow? // Science. 1987. Vol. 237. PP. 896-898.

29.Pfrieger F. W., Barres B. A. New views on synapse-glia interactions // Curr. Opin. Neurobiol. 1996. Vol. 6. PP. 615-621.

30.Piet R., Vargova L., Sykova E., Poulain D. A., Oliet St.H.R. Physiological contribution of the asrtocytic environment of neurons to intersynaptic crosstalk / / PNAS. 2004. Vol. 101. No 7. PP. 2151-2155.

31.Porter J. T., Mccarthy K. D. Astrocytic neurotransmitter receptors in situ and in vivo // Prog. Neurobiol. 1997. Vol. 51. Issue 4. PP. 439-455.

32.Rakic P. Neuronal–glial interaction during brain development // Trends in Neurosci. 1981. Vol. 4. PP. 184-187.

33.Ransom B. R., Fern R. Does astrocytic glycogen benefit axon function and survival in CNS white matter during glucose deprivation? // Glia. 1997. Vol. 21. Issue 1. PP. 134-141.

34.Rasband M. N., Peles E., Trimmer J. S., Levinson S. R., Lux S. E., Shrager P. Dependence of nodal sodium channel clustering on paranodal contact in the developing CNS // J. Neurosci. 1999. Vol. 19. PP. 7516-7528.

35.Ritchie J. M., Black J. A., Waxman S. G., and Angelides K. J. Sodium channels in the cytoplasm of Schwann cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. Vol. 87. PP. 9290-9294.

36.Roitbak T., Sykova E. Diffusion barriers evoked in the rat cortex by reactive astrogliosis // Glia. 1999. Vol. 28. PP. 40-48.

465

37.Smith P. J., Howes E. A., Treherne J. E. Mechanisms of glial regeneration in an insect central nervous system // J. Exp. Biol. 1987. Vol. 132. PP. 59-78.

38.Sherwood Ch. C., Stimpson C. D., Raghanti M. A., Wildman D.E., Uddin M. et.al. Evolution of increased glia–neuron ratios in the human frontal cortex // PNAS. 2006. Vol. 103. PP. 13606-13611.

39.Shrager P., Chiu S. Y., Ritchie J. M. Voltage-dependent sodium and potassium channels in mammalian cultured Schwann cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. Vol. 82. PP. 948-952.

40.Son Y. J., Thompson W. J. Schwann cell processes guide regeneration of peripheral axons // Neuron. 1995 a. No 14. PP. 125-132.

41.Son Y. J., Thompson W. J. Nerve sprouting in muscle is induced and guided by processes extended by Schwann cells // Neuron. 1995 b. No 14. PP. 133-141.

42.Stevens B., Porta S., Haak L. L., Gallo V., Fields R. D. Adenosine: A NeuronGlial Transmitter Promoting Myelination in the CNS in Response to Action Potentials // Neuron. 2002. Vol. 36. No 5. PP. 855-868.

43.Sul J. Y., Orosz G., Givens R. S., Haydon Ph. G. Astrocytic Connectivity in the Hippocampus // Neuron Glia Bilogy. 2004. Vol. 1. PP. 3-11.

44.Szatkowski M., Barbour B., Attwell D. Non-vesicular release of glutamate from glial cells by reversed electrogenic glutamate uptake // Nature. 1990. Vol. 348. PP. 443-446.

45.Sykova E. Glial diffusion barriers during aging and pathological states // Prog. Brain Res. 2001. Vol. 132. PP. 339-363.

46.Takahashi M., Billups B., Rossi D., Sarantis M., Hamann M., and Attwell D. The role of glutamate transporters in glutamate homeostasis in the brain // J. Exp. Biol. 1997. Vol. 200. PP. 401-409.

47.Tao-Cheng J. H., Nagy Z., Brightman M. W. Astrocytic orthogonal arrays of intramembranous particle assemblies are modulated by brain endothelial cells in vitro // J. Neurocytol. 1990. Vol. 19. PP. 143-153.

48.Todd K. J., Serrano A., ., Robitaille R. Glial cells in synaptic plasticity // J. Physiol. Paris. 2006. Mar-May. Vol. 99(2-3). PP. 75-83.

49.Willbold E., Reinicke M., Lance-Jones C., Lagenaur C., Lemmon V., Layer P.G. Müller Glia Stabilizes Cell Columns During Retinal Development: Lateral Cell Migration but not Neuropil Growth is Inhibited in Mixed Chick-Quail Retinospheroids // Eur. J. Neurosci. 1995. Vol. 7. PP. 2277-2284.

50.Journal «Neuron-Glia Biology»: www.journals.cambridge.org/jid-NGB.

466

Раздел V. МОДЕЛИРОВАНИЕ НЕЙРОНА

467

Глава 15. НЕЙРОН КАК ОБЪЕКТ МОДЕЛИРОВАНИЯ

Моделирование нейрона в последние десятилетия приобретает все большую актуальность, так как, с одной стороны, становится эффективным инструментом исследований нервной клетки как чрезвычайно сложной системы, а с другой, — служит базой для создания искусственных нейронных сетей — технологии, находящей свое применение в различных сферах человеческой деятельности.

Под моделью нейрона понимается представление исходной структуры живого нейрона и протекающих в нем процессов в форме математических объектов и отношений между ними. Парадигмы моделирования нервной клетки развиваются в рамках математической биологии и биоинформатики, а также в рамках вычислительных нейронаук и других научных направлений.

С учетом назначения и степени приближения к объекту могут быть выделены два класса моделей нейронов: модели обработки сигналов в нейроне и «портретные» модели нервных клеток. При этом в классе моделей обработки сигналов в нейроне можно разли- чать простые формальные модели нейрона и биологически правдоподобные модели обработки сигналов в нейроне.

15.1. Актуальность моделирования нейрона как сложной системы

Моделирование нервных клеток, в том числе нейронов, в последние десятилетия приобретает все большее значение. Этому способствуют два основных обстоятельства.

Первой причиной является то, что моделирование становится необходимым, а в ряде случаев наиболее эффективным методом исследования нейрона.

Сегодня все более ясным становится понимание того факта, что отдельная нервная клетка по сложности своей структуры и организации протекающих внутриклеточных процессов не уступает или даже превосходит сложность клеточной организации биологических нейронных сетей, элементом которых эта нервная клетка является. По выражению некоторых исследователей, нейрон сам по себе является гиперсистемой (Савельев А. В., 2006). Действительно, количество молекул, образующих нервную клетку, на много порядков превосходит количество клеток в любой нервной системе. Эти молекулы фор-

468

мируют большое количество внутриклеточных образований различ- ного функционального назначения. Некоторые из этих внутриклеточ- ных структур сами по себе могут сравниться по сложности с целыми функциональными нейросетевыми ансамблями. Достаточно вспомнить организацию системы микротрубочек нейронального цитоскелета. В нейроците синтезируется порядка десяти тысяч различного рода белков. В сигнальном пути между клетками используются десятки видов медиаторов, причем количество известных трансмиттеров постоянно увеличивается. Медиаторное воздействие может передаваться как транссинаптически, так и диффузным образом, с использованием внесинаптических рецепторов. При этом возможно совместное воздействие на нейроцит многих комедиаторов. Более того, один и тот же медиатор может по-разному воздействовать на рецепторы различных классов. Это приводит к появлению вызванных постсинаптических потенциалов, а также серий потенциалов действия, различающихся по своим параметрам и сопровождающихся рефрактерными периодами. Биохимические реакции в нейроците образуют огромное количе- ство химических путей, напоминающих сетевые макроструктуры. Эти пути включают в себя большое число различных молекулярных посредников, могут пересекаться и оказывать взаимовлияние друг на друга. Различные пути в рамках одного и того же межнейронного соединения могут запускаться различной частотно-временной структурой паттернов сигналов, что приводит к включению или выключе- нию различных генов в нервных клетках и, соответственно, синтезу различных белков. Результатом молекулярных взаимодействий является постоянная трансформация клетки, включая изменение внутреннего химического состава клетки, конфигурации синаптических контактов, дендро-аксональный спраутинг. При этом нервные клетки могут образовывать самые различные аксон-дендритные, аксон-соматичес- кие, аксон-аксональные, соматические, дендрит-дендритные, дендритсоматические и дендрит-аксональные синапсы, часто формируя гломерулы с участием отсеков сразу многих нейронов (Бамбиндра В. П. с соавт., 1988).

Отдельно следует учитывать процессы формирования и миграции нейроцитов в нейросистеме, включая нейрогенез у взрослых организмов и встраивание вновь пролифирированных нейронов в существующие нейросети, а равно процессы апоптоза, по-видимому, необходимого для формирования завершенных архитектур обученных нейросетей. Все эти процессы являются результатом экспрессии пулов генов, от-

469