Александров Ю.И., Анохин К.В. - Нейрон. Обработка сигналов. Пластичность. Моделирование_ Фундаментальное руководство (2008)

ветственных за развитие нервных клеток, процессов эпигенетического регулирования. Пространственная организация объема нейрона, его сомы, дендритов и аксонов, распределение ионных каналов и насосов по площади мембраны оказывают существенное влияние на проведение сигналов. Наконец, можно отметить еще одно обстоятельство. Это наличие разных типов нейронов и других нервных клеток. Задача построения целостной биологической нейросистемы требует наличия отсеков нейрона (сом, дендритов и аксонов) с разными параметрами, и, соответственно, — нейронов различного типа, что мы и наблюдаем на практике. Кроме того, появляется все больше данных об участии глиальных клеток в проведении и обработке сигналов, вплоть до генерирования потенциалов действия астроцитами. В перспективе грань между нейронами и некоторыми видами глиальных клеток может начать представляться не такой резкой, как сейчас.

Все вышеназванные процессы обеспечивают как метаболизм клетки, поддержание ее жизнедеятельности, так и выполнение задачи обработки нейроном сигналов. Серия биохимических реакций, связанных с обработкой сигнала нейроном, включая потенциал действия с определенной частотой, формирование кальциевого микродомена в аксонной терминали, выброс медиатора и его диффузия через синаптическую щель, вызванные постсинаптические потенциалы, синтез новых рецепторов и др. — все эти явления с разной временной продолжительностью обеспечивают развертывание в сопряженных нейронах процесса формирования и консолидации следа памяти. А с различными фазами этого процесса связаны функции нейрона, существенно важные для успешного выполнения им роли основного элемента нейронных сетей, обеспечивающих реализацию различных когнитивных процессов.

Сложность нейрона как объекта моделирования как раз и обусловливает необходимость применения его математических моделей, реализуемых на базе специализированных компьютерных программных и программно-аппаратных комплексов. Особенности предметной области, в том числе наличие постоянной динамики всех упомянутых процессов в нервной клетке, делают малосостоятельными попытки статич- ной фиксации комплексных представлений о нейроне. В публикациях можно описать существенно важные феномены, касающиеся структуры нейрона и происходящих в нем изменений, но невозможно воспроизвести и проанализировать все ветвящиеся, с многочисленными обратными связями процессы, связанные с обработкой сигнала и обеспе-

470

чением клеточного метаболизма. Эта задача может решаться только в рамках динамической модели нейрона как сложной системы.

Второй основной причиной, определяющей актуальность развития моделирования нервных клеток, является то, что модель нейрона, искусственный нейрон, является базовым компонентом для построения искусственных нейронных сетей (ИНС). За несколько прошедших десятилетий ИНС стали важным инструментом решения значимых задач в самых различных областях человеческой деятельности. Они активно применяются в управлении техническими устройствами и технической диагностике, в системах распознавания образов, обеспечения безопасности, в экспертно-аналитических системах, прогнозировании и биржевом трейдинге, в обработке естественного языка, а также для решения многих других прикладных задач (см. список дополнит. литературы, 3-6). Но в настоящее время становится очевидно, что возможности большинства существующих моделей нейрона оказываются недостаточными для создания ИНС, способных к решению ряда важных задач, например, таких, как обработка семантики естественного языка. Один из путей решения этой проблемы — разработка биологически правдоподобных моделей нейрона, учитывающих существенно значи- мые функциональные способности живых нервных клеток к обработке сигналов.

15.2. Понятие модели нейрона

Ïîä моделью нейрона (нейроподобным элементом, искус-

ственным нейроном) следует понимать представление исходной структуры живого нейрона и протекающих в нем процессов в форме математических объектов и отношений между ними, при котором структура нейрона и протекающие в нем процессы превращаются в истинные предложения о них. Математические объекты, сопоставляемые при построении модели с исходной структурой и процессами живого нейрона, являются при этом элементами некоторой математической системы, но из всего многообразия свойств нейрона-прототипа при построении модели обычно интересуют лишь те, которые сопоставлены исходным задачам и отношениям данной модели.

Как правило, разработка модели включает в себя несколько этапов. На первом этапе формулируются законы, связывающие основные объекты модели. Этот этап требует широкого знания фактов об организации нейрона и протекающих в нем процессах, глубокого проникновения в их взаимосвязи. На втором этапе путем анализа модели или ее ком-

471

пьютерной реализации получаются выходные данные для их сопоставления с результатами наблюдения нейроцитов-прототипов. На третьем этапе выясняется, соответствует ли разработанная модель нейрону-про- тотипу и согласуются ли результаты наблюдений за нейронами-прото- типами с соответствующими результатами, получаемыми на модели, в пределах точности измерения. На четвертом этапе проводится последующий анализ модели с учетом вновь накопленных знаний о нейро- цитах-прототипах. При необходимости проводится модернизация модели.

15.3. Основные этапы развития парадигмы моделирования нейрона

В настоящее время моделирование нервных клеток развивается в рамках таких междисциплинарных научных направлений, как математическая биология и биоинформатика (Mathematical Biology & Bioinformatics), вычислительные нейронауки (Сomputational Neuroscience), компьютерные науки и др.

Уже сами названия этих научных направлений указывают на два основных источника идей для формирования современной парадигмы моделирования нейроцитов: биология и математика, включающая появляющиеся позднее компьютерные дисциплины. В истории науки эти две ветви формирования представлений о способах моделирования нервных клеток сплетаются между собой, порой ускоряя, а порой и тормозя развитие парадигмы моделирования нейронов. Рассмотрим коротко основные вехи формирования представлений о модели нейрона.

Вначале несколько слов необходимо сказать о ключевых открытиях в нейробиологии: именно она формировала основу представлений исследователей о предмете моделирования. Кроме того, именно нейробиологические данные придавали обычно положительный импульс развитию моделей нейронов, выводя из тупика специалистов-информати- ков. Подобный процесс мы наблюдаем и сегодня.

Как известно, еще в 1791 году Луиджи Гальвани была обоснована электрическая природа происхождения импульсов в нервной ткани. В 1891 г. Сантьяго Рамон-и-Кахал с помощью метода Гольджи сформулировал принцип динамической поляризации, согласно которому нервные импульсы поступают в клетку по дендритам или телу клетки, но выходят из нейрона только по аксону, а также указал на организацию межнейронных взаимодействий через специализированные со-

472

единения. Для обозначения таких соединений в 1897 г. Чарлзом Шеррингтоном вводится специальный термин — синапсы.

Â1902 г. немецкий физиолог Джулиус Бернштейн формулирует теорию мембран нервных клеток, в рамках которой выдвигает гипотезу

îтом, что нервные клетки представляют собой гальванические элементы с потенциалом покоя и неодинаковым распределением ионов в мембране. Он также показал временное изменение проницаемости мембраны при прохождении потенциала действия. Важное значение для развития дальнейших представлений о нейроне имело открытие Гербертом С. Гассером в 1920 г. серийной спайковой природы потенциалов действия в аксоне, а также зависимости параметров потенциалов действия от пространственной геометрии и структуры аксонов.

Â1921 г. Отто Л¸ви открывает химическую природу синаптической передачи, а в 1926 г., совместно с Эрнстом Навратилом описывает первые нейромедиаторы. В 1922 г. Эдгар Эдриан совместно с Александером Форбсом показывает, что нервные клетки могут генерировать потенциалы действия по принципу «все или ничего» в зависимости от превышения входным импульсом некоторого порога. Позднее Э. Эдриан выясняет, что при одинаковой длительности и амплитуде частота импульсов может зависеть от параметров входного сигнала, неся, в свою очередь, гораздо большую информацию, чем просто сигнал о том, что возбуждение произошло. Позднее, в 1951 г., Джон Эклс открывает вызванные и тормозные постсинаптические потенциалы (ВПСП и ТПСП), а также возможность превращения потенциала действия в отрицательный ТПСП. Совместно с Д. Кумбсом он обнаруживет, что разряд нейрона зависит от арифметической суммы возникающих в нем ТПСП и ВПСП и что каждый нейрон может оказывать тормозное или возбуждающее действие. В 1967 г. Б. Кац описывает в общих чертах химию транссинаптической передачи сигнала.

Â1952 г. в серии статей Андру Филлинг Хаксли и Алан Ходжкин разрабатывают первую математическую модель потенциала действия. Согласно модели Хаксли и Ходжкина, потенциал действия возникает при деполяризации мембраны до некоего порогового уровня. Деполяризация открывает натриевые каналы, ионы натрия устремляются внутрь аксона, и внутренняя поверхность мембраны приобретает положительный заряд. Тогда чувствительные к изменению разности потенциалов калиевые каналы открываются, хотя и более медленно, чем натриевые, а последние со временем закрываются. Ионы калия устремляются из аксона, и внутренняя поверхность мембраны аксона постепенно при-

473

обретает отрицательный заряд по сравнению с наружной поверхностью. В течение рефракторного периода мембрана гиперполяризуется, а в последующем восстанавливается потенциал покоя за счет работы натрий-калиевого насоса. Модель Хаксли и Ходжкина можно считать первой завершенной математической моделью обработки сигнала в нейроне, причем ее значение тем более велико, что биохимические методы для изучения ионных каналов и насосов были разработаны нейробиологией лишь в 1980-х гг.

Таким образом, уже к 1960-м годам у исследователей сформировались определенные представления о модели электрохимического баланса в нейроне, формировании потенциалов действия и вызванных постсинаптических потенциалов в нем. В свою очередь исследования второй половины 20-го века заложили основу нашего понимания процессов консолидации следа памяти в нейроне, нейрональной пластич- ности и способности нейрона к обучению под влиянием входной стимуляции, хотя еще в конце XIX – начале XX вв. Вильям Джеймс (William James) постулировал, что мозг постоянно формируется под влиянием жизненного опыта, а в 1920-х гг. Карл Лешли обнаружил, что моторная кора обезьян изменяется каждую неделю.

Первой работой, предложившей модель обучения нейронов на основе синаптической пластичности, стала вышедшая в 1949 г. книга канадского нейрофизиолога Дональда Хэбба «Организация поведения: нейропсихологическая теория». В работе Хэбб предложил модель синапса, который с тех пор стал называться синапсом Хэбба. Хэбб писал: «Предположим, что постоянное или повторяющееся возбуждение вызывает в клетках долговременные изменения, которые это возбуждение еще усиливают. Это предположение можно точно сформулировать следующим правилом: «Если аксон клетки А расположен достаточно близко, чтобы возбудить клетку Б, и постоянно или многократно уча- ствует в активации последней, то в одной или обеих клетках происходят процессы роста или метаболические изменения, в результате которых усиливается активирующее действие клетки А на клетку Б». Согласно наиболее очевидному и правдоподобному предположению о способе усиления возбуждающего действия одной клетки на другую, синаптические соединения разрастаются и увеличивают площадь контакта между пресинаптическим аксоном и постсинаптичесмкой клеткой» (Hebb D. O., 1949). Данная модель представляет простую прямую синаптическую связь двух последовательно расположенных нейронов. В своей работе Д. Хэбб опирался на представления И. П. Павлова об

474

условном рефлексе как временной связи внешнего воздействия с ответной реакцией нервной системы (Павлов И. П., 1996).

Еще одним выводом из теории Хэбба стало правило усиления связи между двумя нейронами третьим. Согласно модели Хэбба, для возбуждения синапса не обязательно, чтобы разряд нейрона Б был следствием разряда нейрона А. Предположим, что с нейроном Б, помимо нейрона А, через синапс связан третий нейрон — В. Причем синапс А на Б еще слаб, а синапс В на Б уже значительно более эффективен. Соответственно, нейрон Б пока может разрядиться при активации нейрона В, но не А. Итак, такая активация происходит. Но в результате усиливается не только синапс между нейронами В и Б, и до того достаточно сильный, чтобы активировать нейрон Б самостоятельно. Одновременно усиливается и слабый синапс между нейроном А и Б. Таким образом, с помощью нейрона В усиливается (обучается) синапс от нейрона А к Б. Через некоторое время синапс нейрона А становится настолько эффективным, что получает возможность в одиночку активировать нейрон Б, даже если не активен нейрон В. Хэбб дополняет эту модель тем предположением, что если импульсы, приходящие к Б от А, не сопровождаются активацией Б, то синапс А к Б ослабевает. Немногим позднее идея синаптической пластичности Хэбба была подтверждена в экспериментах его последователем Э. Руттенбергом.

Несмотря на высказанные рядом ученых предположения, вплоть до 1950-х гг. считалось, в основном, что у взрослых организмов образование новых синапсов невозможно и что, как только заканчивается развитие мозга, связи между нейронами становятся неизменными. Это заблуждение было преодолено благодаря целому ряду блестящих экспериментов различных ученых. Данные этих экспериментов можно разделить на (1) наблюдения изменений под влиянием естественно приобретаемого опыта, на (2) наблюдения результатов искусственной депривации и изменений под влиянием стимулирующих химических соединений.

К первой группе наблюдений изменения постсинаптической мембраны под влиянием естественно приобретаемого опыта, то есть обуче- ния, можно отнести следующие основные эксперименты. В 1950-е гг. Марк Розенцвейг, Эд Беннет и Мэриан Даймонд (Калифорнийский университет в Беркли), а также Вильям Гриноу (Иллинойсский университет) показали, что внешняя среда и жизненный опыт влияют на мозг. Они установили, что уже через несколько недель после начала содержания крыс в информационно обогащенной среде их мозг отличался от

475

мозга крыс, живших в обедненной среде изоляции по ряду характерных признаков. Обычно у животных обогащенной группы кора мозга был заметно толще, в отдельных ее областях увеличивалось количество синапсов и содержание многих ферментов, особенно участвующих в синтезе и расщеплении веществ, передающих сигнал через синапсы.

Âтечение двух последующих десятилетий ученые показали, что относительно короткие периоды информационного обогащения среды могут вызывать сходные сдвиги даже у взрослых животных. В начале 1960-х гг. шведский исследователь Холгер Хиден зарегистрировал усиление биосинтеза белка и РНК в небольших участках мозга крыс, обученных балансировать на проволоке, а Х. Ю. Маттиес в Магдебурге продемонстрировал усиление синтеза гликопротеидов при различных формах обучения крыс. В 1963 г. Уэсли Дингман и Майкл Спорн из Рочестерского университета доказали, что при подавлении синтеза белка во время обучения животных или в первые часы после его завершения крысы могли освоить задачу, но в случае более позднего тестирования (на следующий день) они вели себя так, как будто совсем не обучались. Позднее Р. Йорк продемонстриовал амнезию у крыс в результате введения им 2-дезоксигалак- тозы, специфически подавляющей синтез тех гликопротеидов, в которых связаны между собой два сахара — галактоза и фруктоза.

Â1967 г. С. Роуз (Имперский колледж Лондона, затем Открытый университет Великобритании) и Б. Крэгг (Университетский колледж Лондона) в результате эксперимента с импринтингом цыплят обнаружили увеличение числа синапсов, происходящее одновременно с усилением белкового синтеза в одном и том же участке коры, отвечающем на стимуляцию. Подсчитав синапсы в коре, Крэгг обнаружил небольшое, но статистически достоверное увеличение их числа как раз в тот период, когда Роуз отмечал усиление белкового синтеза. Приобретение нового опыта сопровождалось как биохимическими, так и структурными изменениями в зрительной области мозга. В опытах С. Роуза было установлено, что у цыплят с импринтингом после тренировки усиливается биосинтез РНК в крыше мозга и белка, причем чем лучше птенцы научались различать световые сигналы и адекватно реагировать на них, тем больше РНК синтезировалось в крыше переднего мозга. А в начале 1990-х гг. С.Роуз и М.Стюарт в экспериментах по обучению цыплят избеганию повторного клевания горькой бусины выяснили, что через 24 часа после обучения число шипиков на дендритах

âсоответствующем отделе мозга цыплят увеличивалось на 60%, кроме того, увеличивались размеры шипиков.

476

Важнейшие данные об организации памяти получила в 1970-80-х гг. исследовательская группа Эрика Кэндела в Нью-Йорке. Кэндел исследовал привыкание на препаратах аплизии и показал, что элементом, ответственным за обучение и привыкание, может быть синаптическая связь между сенсорным и моторным нейроном, причем связь эта моносинаптическая, с модуляцией гомосинаптического типа, когда одна клетка воздействует на другую непосредственно путем модификации синапса, образуемого ею на второй клетке. По мнению С. Роуза, открытие Кэнделом механизмов привыкания и сенситизации может служить моделью кратковременной памяти (Роуз С. , 1995). В ходе исследований абдоминального ганглия аплизии морфологами Мэри Чен и Крейгом Бэйли из группы Э. Кендела (Колледж терапевтов и хирургов, Нью-Йорк) в конце 1980-х гг. было выяснено, что при ассоциативном обучении происходят характерные изменения формы и числа синапсов, весьма сходные с наблюдавшимися С. Роузом у обучающихся цыплят. Некоторые из этих изменения носят кратковременный характер, а другие, особенно увеличение числа синапсов, более стойки. Создание устойчивой простой ассоциации связано с образованием множества новых синапсов (Роуз С. , 1995). По недавно полученным данным Фреда Гейджа, дендритные шипики могут менять свою форму в течение нескольких минут.

Вслед за признанием синаптической пластичности обнаружена и пластичность на уровне нейронной сети или области мозга. В 1980-х гг. Майкл Мерзеник (Медицинский центр Калифорнийского университета в Сан-Франциско) выявил, что моторная кора взрослых обезьян может изменяться. В одном из исследований ученые, удалив у обезьяны палец, наблюдали, что участок моторной коры, связанный с ним, начинал получать проекции от нейронов, передающих информацию от соседнего пальца. Похожие данные были получены в 1980-х гг. в результате исследования пациентов, получивших инсульт. Больные, чья двигательная функция нарушена из-за инсульта, так же, как обезьяны с перерезанными нервами руки, смогли снова научиться пользоваться парализованной частью тела. В последующие десятилетия подобные результаты были получены многими исследовательскими коллективами.

Ко второй группе наблюдений изменений под влиянием искусственной депривации можно отнести прежде всего знаменитые эксперименты Д. Хьюбела и Т. Визела (Гарвардская медицинская школа), которые показали утрату зрения у животного с депривированным в тече- ние критического периода развития глазом, а также перераспределение

477

клеток на обслуживание здорового глаза. Как писал Д. Хьюбелл, «исключите форму, и клетки, в норме отвечающие только на формы, перестанут на них отвечать. Измените относительное положение глаз, и связи, в норме обслуживающие бинокулярные взаимодействия, будут разорваны. Устраните подвижные стимулы вообще или движение в определенном направлении, и соответствующие клетки не будут реагировать»9. Выводы Хьюбела и Визела были подтверждены и в экспериментах К. Блейкмора и Дж. Купера, Х. Хирша и Н. Спинели с другими видами депривации (Хьюбел Д., 1990). Основным механизмом изменения «веса» связи является при этом изменение числа рецепторов на постсинаптической мембране. При встраивании дополнительных рецепторов в постсинаптическую мембрану в результате активаций эффективность (вес) связи возрастает, а ослабление связи может происходить за счет выбытия части молекул-рецепторов медиатора из постсинаптической мембраны. Весь этот процесс осуществляется под управлением генетического аппарата нейрона.

В заключение обзора нейробиологических исследований, формирующих современные представления о нейроне как объекте моделирования, упомянем еще о работах американского исследователя Фрэда Гейджа, внесших значительный вклад в открытие нейрогенеза у взрослых организмов (неонейрогенеза). В 1997 г. исследователи из Института Солка под руководством Ф. Х. Гейджа обнаружили, что стареющие мыши, живущие в информационно обогащенной окружающей среде, образуют в три раза больше новых нейронов в гиппокампе, чем контрольные мыши (Press releases The Salk Institute..., April 24, 1997). В 1998 г. Фред Х. Гейдж доказал, что в гиппокампе взрослого человека могут образовываться новые нейроны. В 1999 г. также было обнаружено, что регулярные физические упражнения мышей в колесе обусловливают образование большего количества новых нейронов, чем образуется в контрольной группе, лишенной таких упражнений (Press releases The Salk Institute..., February 22, 1999). В результате эксперимента было обнаружено, что бегавшие мыши приобретают способность к поддержанию более сильной долговременной потенциации (ДВП). Как отмечает Терренс Седжновский, один из соавторов исследования, «учитывая, что ДВП может быть молекулярной основой формования долговременных воспоминаний, то, что бегавшие мыши способны к поддержке более сильной ДВП, чем мыши из клеток без колеса, может быть одной из причин того, что они приобретают большие способности к научению». Таким образом, было установлено, что упражнения в беге усиливают

478

неонейрогенез, обучаемость и ДВП в мозге мышей (Press releases The Salk Institute..., November 08, 1999). В результате проведенных исследований было доказано, что вновь образованные нейроны встраиваются в существующие нейросети, предоставляя мозгу непрерывное пополнение молодыми активными нейронами. Как предполагается, такие новые нейроны могут либо заменять старые или погибшие нейроны, либо использоваться для структурного изменения мозга в целях поддержки обучения, регистрации новых событий и приспособления к новым условиям, обеспечивая большую степень пластичности зрелому мозгу (Press releases The Salk Institute..., February 27, 2002). В 2001 г. было установлено, что нейроны человека могут расти, делиться и специализировать свою форму не только в течение всей жизни, но даже после смерти человека. При этом важнейшее значение имело недавнее открытие фактора роста нейронов cystatin C. Важно, что вновь образованные клетки имели способность дифференцироваться в различные типы мозговых клеток: нейроны, астроциты и олигодендроциты (Press releases The Salk Institute..., May 02, 2001). В 2005 г. ученые Института Солка под руководством Ф.Х. Гейджа установили наличие генетического механизма, способного приводить к резкому изменению генетической информации в нервных клетках в результате перемещения с одного места в геноме к другому особых мобильных элементов в ДНК, известных как элементы L1 (Press releases The Salk Institute..., June 14, 2005).

Именно на исследованиях роли экспрессии генов в обработке нейроном сигналов и изменениях клетки в настоящее время сосредоточе- ны усилия большинства научных коллективов нейробиологов. Одним из серьезных результатов в этой области стало обнаружение в начале 1990-х гг. российским исследователем К.В. Анохиным резкого возрастания образования пептидов c-fos и c-jun в нейроне под влиянием обу- чения. И именно в этом направлении стоит ждать дальнейших открытий, способных внести существенный вклад в развитие современных моделей нейронов.

Вторым источником идей для формирования парадигм моделирования нейронов становится другая группа научных дисциплин, а именно: математика, логика и появившиеся позднее компьютерные науки. Интересно, что идеи, способствовавшие формированию первых моделей нейронов, развиваются в этих дисциплинах независимо от биологии.

Еще в 1673 г. Готфрид Лейбниц разрабатывает систему двоичного исчисления и конструкцию механической вычислительной машины для

479