Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Харченко Н.В. та ін. Імунологія

•хронічної глибокий дисемінований кандидоз, наприклад, гепатолієнальний кандидоз;

•кандидемії з виділенням збудника з крові.

Клінічні форми кандидозу відрізняються великим різноманіттям, основними з них є: кандидоз шкіри, нігтьових валиків і нігтів, слизової оболонки рота, геніталій, дихальних шляхів і вуха, травного тракту, кандидозний менінгіт, кандидозний ендокардит, перикардит, міокардит; кандидозний тромбофлебіт; кандидозний остеомієліт, артрит, медіастиніт; внутрішньочеревні абсцеси, перитоніт, абсцеси селезінки, печінки, підшлункової залози асоційовані з Candida spp.; кандидозний ендофтальміт; кандидемія і гострий гемобластозний кандидоз.

У деяких пацієнтів, після ТКМ в періоді гранулоцитопенії, може розвинутися дисемінований кандидоз з ураженням печінки, селезінки, нирок, серця, шлунково-кишкового тракту, очеревини, легенів, мозку та шкіри. Тому при виявленні кандидемії обов'язкове додаткове обстеження для виявлення вогнищ дисемінації (комп'ютерна томографія органів черевної порожнини, офтальмоскопія з розширенням зіниці та ін.). Патогенами тут виступають C. albicans (7% -12%), інші види Candida - в основному C. tropicalis (25% -38%).

Гепато-лієнальний кандидоз - форма, типова для пацієнтів з гранулоцитопенією, що супроводжується, як правило, спочатку рефрактерною до антибіотиків нейтропенічною лихоманкою з/без виявлення збудника в гемокультурі. Крім пролонгованої фебрильної або субфебрильної лихоманки характерною ознакою гепато-лієнального кандидозу є збільшення рівня γ-глюкуроніл-транспептидази і лужної фосфатази в сироватці крові, що свідчить про холестаз. Посів крові у таких хворих практично завжди безрезультатний. При збільшенні рівня гранулоцитів лихоманка зазвичай зменшується, однак з'являються гіперферментемія і характерні радіологічні ознаки ураження печінки і селезінки (комп'ютерна томографія, магніто-резонансна томографія) (табл. 91).

При підозрі на гепато-лієнальний кандидоз необхідно провести комп'ютерну томографію, магніто-резонансну томографію чи УЗД черевної порожнини. Пункційна біопсія печінки з метою отримання матеріалу для мікробіологічного дослідження часто виявляється неефективною, хоча іноді діагноз ставлять на підставі дослідження біоптату.

Кандидоз слизових оболонок з ураженням рото-глотки, стравоходу і вагіни, як правило, легко розпізнається макроскопічно завдяки характерному білому нальоту. Типовими симптомами є сухість у роті, спрага, печія в місцях ураження, дисфагія, виділення з піхви.

Для підтвердження діагнозу необхідно провести мікроскопічне дослідження. Колонізацією прийнято вважати ситуацію, при якій збудник виявляється у двох або більше різних областях організму. У цій ситуації високий ризик розвитку інвазивного кандидозу.

Розпізнавати види Candida при мікробіологічному дослідженні необхідно з таких міркувань: інфекція, викликана деякими грибами роду Candida, які не належать до виду C. albicans, частіше дисемінує і протікає важче, з більш високим рівнем летальності. Крім того, деякі види Candida, наприклад, C. krusei і C. glabrata, малочутливі до флюконазолу.

Як і при інвазивному аспергільозі, діагноз дисемінованого кандидозу є важким; диференціальну діагностику необхідно проводити так само, як при синдромі нейтропенічної лихоманки. Діагноз ставлять на підставі виявлення кандидемії, однак за допомогою посівів крові розпізнається не більше 60% випадків гострого дисемінованого кандидозу. Додатково використовують серологічні дослідження, однак ефективність цих методів не перевищує 50%. Застосовують також ПЛР-діагностику у хворих на дисемінований кандидоз.

Можна виділити основні клінічні і лабораторні ознаки кандидозу: клінічні і гістологічні ознаки грибкових інфекцій; гіпертермія, резистентна до антибіотиків широкого спектру дії; позитивна серологічна реакція; багатофокусна колонізація Candida у хворих, що мають чинники ризику; виділення грибів роду Candida з крові та інших стерильних анатомічних зон; виявлення грибкового ендофтальміту.

Чинники ризику інвазивного кандидозу: тривала антибактеріальна терапія препаратами широкого спектру дії; виділення Candida spp. з двох і більш анатомічних зон; проведення програмного гемодіалізу; багатократні трансфузії компонентів і препаратів крові; тривале знаходження у відділенні інтенсивної терапії; катетеризація венозних судин; тривала катетеризація сечового міхура; парентеральне харчування, особливе застосування жирових емульсій; зондове ентеральне харчування; операції на органах черевної порожнини, особливо з приводу перфорацій порожнистих органів і гострого панкреатиту; опіки II-III ступеня, важкі черепно-мозкові травми, поєднані травми; важкі інфекції (сепсис, перитоніт інтраабдомінальні абсцеси); імуносупресивні стани (цукровий діабет, застосування імунодепресантів, тривале лікування кортикостероїдами, хіміо- і променева терапія пухлин, ВІЛ-інфекція; діарея або виражений мукозит.

Оскільки у більшості випадків мова йде про кандидемію, асоційовану з центральним венозним катетером (ЦВК), то у клінічно нестабільних хворих ЦВК необхідно терміново видалити. Якщо пацієнт клінічно стабільний, то за умови повноцінної антимікотичної терапії можна почекати відновлення гемопоезу до рівня гранулоцитів 1,0 х 109/л і тромбоцитів 50 х 109/л, щоб зменшити небезпеку кровотечі.

Лікування кандидозу. У даний час існує 4 групи протигрибкових препаратів: полієни, азоли, аліламіни, препарати інших груп (табл. 91).

Амфотерицин В. Найбільш широкий спектр протигрибкової активності властивий полієновому антибіотику - амфотерицину В. Він є стандартом при лікуванні інвазивних мікозів, але відрізняється високою токсичністю. Доза препарату, що рекомендується, - 0,5-1 мг/добу протягом 10-14 днів. Мають ряд переваг ліпід-асоційовані форми амфотерицину. Парентеральне введення амфотерицину В використовують лише у випадках інфекції грибами, не чутливими до флуконазолу, зокрема С. krusei і C. glabrata і при аспергільозі.

Тактика застосування амфотерицину В при інвазивному кандидозі (кандидемії, кандидозному езофагіті і дисемінованій інфекції) практично така ж, як при інвазивному аспергільозі, але доза препарату становить 0,5 - 0,7 (максимально 1,0) мг/кг/добу (табл. 91, 92).

Ністатин мало всмоктується в кишку і не виводиться парентерально. Спектр його застосування обмежується призначенням при орофарингіальному кандидозі, поверхневому кандидозі стравоходу, неінвазивному кандидозі кишечника (табл. 92).

Похідними азолів є імідазоли (клотримазол, міконазол, кетоконазол)

ітріазоли 1-го покоління (флуконазол, ітраконазол) і 2-го покоління - похідні флуконазолу (воріконазол, равуконазол) і похідні ітраконазола (позаконазол і альбаконазол). Препаратам цієї групи властиві широкий спектр активності, простота в застосуванні, обмежена токсичність, що робить їх препаратами вибору для лікування інвазивних мікозів.

Флуконазол. При поверхневому та інвазивному кандидозі (кандидемія

ігепато-лієнальний кандидоз) призначають похідні азолів, і, в першу чергу, флуконазол по 100 мг/добу при орофарингіальному кандидозі і 800 мг/добу при дисемінованому кандидозі (табл. 91, 92). Профілактична доза флуконазолу, складає 50-400 мг/добу (у середньому 6 мг/кг/добу).

Оскільки деякі гриби роду Candida, не пов'язані з видом C. albicans, слабко-чутливі до флуконазолу, то при загрозливих для життя станах необхідна початкова терапія амфотерицином В, можливо, з додаванням

флуконазолу. Лікування флюконазолом проводять після ідентифікації збудника та стабілізації стану хворого. Флуконазол призначають по 75 - 100 мг/кг/добу в 4 прийоми у комбінації з амфотерицином В (табл. 91, 92). Доза флуконазолу 150 мг/кг/добу є занадто великою і без моніторингу концентрації в сироватці може викликати мієлосупресію. Рідкісними ускладненнями є нудота, блювання, діарея аж до ентероколіту, печінкова токсичність, екзантема, а також ускладнення з боку ЦНС (головний біль, порушення свідомості). В залежності від місцевої епідеміологічної ситуації первинно-резистентними до флуконазолу виявляються близько 5% (C. albicans). У зв'язку з цим флуконазол повинен застосовуватися тільки в складі комбінованої терапії.

Воріконазол. Основною відмінністю воріконазолу від його попередника, флуконазолу є ширший спектр антифунгальної активності. Воріконазол блокує синтез ферменту 14a-деметилази, пов'язаного з продукцією ергостабілу – важливого компоненту мембрани клітини грибів. Призначають воріконазол у дозі 0,2 – 0,4 г/добу, всередину або в/в, краплинно (табл. 92).

Равуконазол має хімічну структуру, схожу з флуконазолом і воріконазолом. Має широкий спектр активності, включаючи полірезистентні штами. Активний відносно Candida spp., включаючи С. krusei і C. glabrata, а також Scedosporium spp., Aspergillus spp. і Cryptococcus neoformans. Равуконазол призначають в дозі 5 і 10 мг/кг/добу.

Тербінафін (ламізил) - препарат з широким спектром дії, активний відносно дерматофітів, цвілі (у тому числі і аспергіл), диморфних грибів, з первинною фунгіцидною дією і дуже високою активністю при системних мікозах. Тербінафін призначають в дозі 250 мг в день протягом 4 тижнів.

Кетоконазол (нізорал) у дозі 200 - 400 мг на добу приводить до очищення слизових оболонок від нальотів молочниці протягом 24 - 72 годин. Усунення шкірних пошкоджень вимагає 2 - 9 тижнів. Випускають в пігулках по 200 мг (табл. 92).

Інтраконазол (інтрунгар) в концентрації в 100 разів меншою чим кетоконазол пригнічує включення 14С-ацетата в ергостерії клітин гриба, чим досягається фунгіцидна або фунгістатична дія. Активність препарату показана при інфекціях, викликаних Candida, Aspergillus, Coccidioides immitis, Cryptococcys neoformans, Hystoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii при різних шляхах зараження. Інтраконазол добре проникає і розподіляється в органах і тканинах, де його концентрація в 2-5 разів вище за рівень в плазмі. Препарат застосовується для лікування поверхневих системних мікозів. Інтраконазол призначають по 100 мг щодня протягом 15 днів (табл. 92).

Ітраконазол (орунгал) інгібірує синтез ергостерину клітинної мембрани грибів, що обумовлює протигрибковий ефект препарату. Ітраконазол активний відносно Candida albicans, інших видів роду Candida, Aspergillus spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp., Cryptococcus neoformans, дерматофітів і дріжджеподібних грибів, в т.ч. Fonsecaea spp., Histoplasma spp., Pseudallescheria boydii і Penicullium marneffei. Призначають при оральному кандидозі по 100 мг 1 раз/доб. протягом 15 днів, при вульвовагінальному кандидозі по 200 мг 1 раз/доб. протягом 3 днів, при поверхневому кандидозі по 100 мг 1 раз/доб. протягом 7 днів, при ураженні висококератинізованих зон шкіри, таких як грона рук і стопи, призначають додаткове лікування по 100 мг/доб. протягом 15 днів.

Позаконазол є похідним ітраконазолу. Препарат має дуже низьку розчинність у воді, в даний час він доступний тільки у формі для прийому всередину. Позаконазол відрізняється широким спектром активності. Має високу активність відносно дріжджів, включаючи Candida spp. і Cryptococcus neoformans, а також більшості міцеліальних збудників мікозів, зокрема полірезистентних Scedosporium і Fusarium spp. Важливою особливістю позаконазолу є його відмінна від більшості інших антимікотиків активність проти збудників зигомікозів – Rhizopus, Mucor і Absidia spp.

Альбаконазол характеризується широким спектром активності in vitro, діє проти Candida spp., Aspergillus spp. і Paecilomyces spp.

Ехінокандіни є новим класом антимікотиків з відмінним від інших антимікотиків механізмом дії, пов'язаним з блокадою синтезу 1,3-β-D- глюкана, – важливого структурного і функціонального компоненту клітинної стінки грибів. У зв'язку з тим що 1,3-β-D-глюкан відсутній в організмі людини, ехінокандини мають дуже хорошу переносимість з мінімальною кількістю небажаних явищ.

Каспофунгін – напівсинтетичний водорозчинний ліпопептид, що отримується при ферментації продуктів життєдіяльності гриба Glarea lozoyensis. Каспофунгін проявляє фунгіцидну активність проти Candida spp., включаючи резистентні (C. krusei) і з пониженою чутливістю (C. glabrata) до азолів, або резистентні до амфотерицину В (C. lusitaniae) штами. Каспофунгін не активний відносно Cryptococcus neoformans, фунгістатично діє на Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger і A. Terreus. Каспофунгін призначають в дозі 70 мг в перший день, потім – 50 мг на добу.

Мікафунгін є синтетичним препаратом, що отримується при хімічній переробці продуктів життєдіяльності гриба Coleophoma empedri. Має широкий спектр активності in vitro, який включає C. albicans, C. glabrata,

C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, зокрема резистентні до азолів і амфотерицину В штами. Активний відносно Aspergillus spp., хоча і не надає на них фунгіцидної дії. Як і всі ехінокандини, мікафунгін не активний проти Cryptococcus, Fusarium і Trichosporon spp.

Анідулафунгін має спектр активності, схожий з каспофунгіном і мікафунгіном. Має високу активністю in vitro відносно Candida spp., включаючи штами, резистентні до флуконазолу і ітраконазолу, менш активний проти C. famata і C. parapsilosis. Відносно Aspergillus spp. анідулафунгін активніший, ніж ітраконазол і амфотерицин В.

Тривалість лікування при кандидемії повинна бути не менше 14 днів, при дисемінованій інфекції - щонайменше до тих пір, поки не сануються вогнища. В кожному випадку тривалість терапії визначається клінічною ситуацією.

Одним з методів зниження частоти інвазивного кандидозу є пероральне застосування флюконазолу в дозі 100 - 400 мг/добу або ітраконазолу

вдозі 100 мг/добу тривало (табл. 92). В інших випадках рішення про вибір протигрибкового препарату повинно ґрунтуватися на даних про колонізацію пацієнта грибами роду Candida або іншими збудниками.

Ентеральне лікування доцільно поєднувати з місцевим застосуванням протигрибкових мазей і рідин. Не зважаючи на позитивний ефект, який спостерігається впродовж всього курсу лікування і у найближчі після його завершення терміни, відміна препарату призводить до поступових рецидивів грибкових уражень. Тому схеми лікування хворих хронічним кандидозом індивідуальні.

При проведенні тривалої антибактеріальної терапії потрібна профілактика грибкових інфекцій. Профілактичним препаратом, що широко застосовується є ністатин. Проте він ефективний для профілактики кандидозу тільки в просвіті кишечника. Системна абсорбція його не перевищує 3-5%. Тому препаратами вибору слід вважати препарати з групи тріазолів (флуконазол, ітраконазол), що призначаються одноразово

вударних дозах.

Упрофілактиці кандидозу у осіб, страждаючих важкими захворюваннями, які розглядаються як сприяючі чинники (цукровий діабет імунодефіцитні стани), ефективні тільки системні азольні препарати і амфотерицин. При виборі системного антимікотика слід віддавати перевагу тріазолам: флуконазолу і ітраконазолу.

При лікуванні вагітних жінок місцеві антимікотики за свідченнями можна призначати тільки в II і III триместрах. Системні антимікотики при вагітності не рекомендуються.

Криптококоз. Зараження відбувається при вдиханні контамінованого повітря і пилу. У імуноскомпроментованих пацієнтів розвивається пневмонія, найчастіше - у тих, хто отримував імуносупресивну терапію. Після пневмонії (клінічно "пневмонія неясного генезу") зазвичай відбувається дисемінація, яка маніфестує як криптококовий менінгіт. Типовими симптомами такого менінгіту є головний біль, загальмованість, симптоми підвищення внутрішньочерепного тиску, парези черепномозкових нервів. Менінгізм відзначають приблизно у половини пацієнтів, у хворих зі СНІД - ще рідше.

Діагноз криптококозу ставлять на підставі виявлення криптококів у посівах крові або ліквору. При люмбальній пункції зазвичай має місце підвищений тиск ліквору. В лікворограмі відзначають збільшений цитоз (не обов'язково), підвищений вміст білка і знижений вміст глюкози. При мікроскопічному дослідженні можуть бути виявлені типові інкапсульовані клітини гриба. Криптококовий антиген в лікворі і крові виявляється приблизно в 90% випадків, цей метод до сих пір є простим і надійним засобом діагностики і може застосовуватися для скринінгу при підозрі на криптококоз. Мікробіологічне дослідження ліквору на спеціальних поживних середовищах (наприклад, BACTEC) також є високо чутливим діагностичним методом.

Криптококовий менінгіт у імунокомпрометованих пацієнтів так само, як і інвазивний аспергильоз, без лікування завжди веде до загибелі хворого, навіть в тому випадку, коли захворювання протікає підгостро. Рання діагностика поряд з іншими показниками, наприклад, тиском ліквору, має важливе прогностичне значення. Летальність при криптококовому менінгіті вища, перш за все, у імуноскомпроментованих пацієнтів, які не страждають на СНІД.

Терапією вибору при криптококозі є комбінація: амфотерицин В (0,7- 1,0 мг/кг/добу) + флуконазол (100 - 150 мг/кг/добу, розділені на 4 дози). У пацієнтів зі СНІДом доза флюконазолу становить 400 мг/добу. Таке початкове лікування має тривати протягом не менше 14 днів, після чого призначають підтримуючу терапію флуконазолом у дозі 400 мг/добу протягом восьми тижнів. При нетяжкому перебігу можлива первинна монотерапія флуконазолом або ітраконазолом (табл. 91, 92). Імовірність одужання є відносно невисокою. Лікування має тривати до тих пір, поки не буде досягнута мікробіологічна санація ліквору і титр антигенів

криптококозу в лікворі знизиться до значення 1:8 і менше. Ітраконазол також ефективний при криптококовому менінгіті і може бути альтернативою флуконазолу, проте необхідно враховувати його погану проникність через гематоенцефалічний бар'єр.

Профілактика криптококозу актуальна тільки для хворих на СНІД з рівнем CD4+ Т-лімфоцитів <0,2 х 109/л. У цих випадках стандартним методом профілактики є довічне призначення флуконазолу в дозі 100 - 200 мг/добу. Так як частота криптококозу в різних регіонах істотно варіює, таку первинну профілактику криптококозу проводять далеко не скрізь.

Інші грибкові інфекції є рідкісними, тому для їх діагностики застосовують культуральні дослідження різних біосубстратів (крові, ліквору, тканини) і гістологічне дослідження біоптату. Серологічні дослідження не розроблені, за винятком гістоплазмозу.

Терапією вибору при практично всіх опортуністичних грибкових інфекціях є комбінація амфотерицин В + флуконазол або монотерапія амбізомом. Амфотерицин В неефективний щодо Candida lusitaniae, Scedosporium spp. і мало ефективний при лікуванні мікозів, обумовлених зигоміцетів, Trichosporon beigelii і Fusarium spp.

Емпірична терапія при лихоманці неясного ґенезу. Вищезгадані лікувальні підходи рекомендують в тих випадках, коли збудник інфекції відомий. Досить часто, особливо в ранньому періоді грибкової інфекції, за винятком фунгемії, визначити збудника не вдається. Труднощі діагностики та висока летальність пацієнтів з нейтропенією від інвазивних грибкових інфекцій, які нерідко виявляються тільки на аутопсії, змусили розробити концепцію емпіричної антимікотичної терапії. Її проводять у випадках фебрильної лихоманки, рефрактерної до антибіотиків. Лихоманка вважається рефрактерною, якщо фібрилітет зберігається протягом 5-7 днів на тлі застосування антибіотиків широкого спектра дії. В якості стандарту в такій ситуації прийнято вважати застосування амфотерицину В в дозі 0,5-0,6 мг/кг/добу. Флуконазол також може використовуватися для емпіричної терапії. В якості альтернативи можливо призначення амбізому (табл. 91, 92).

Таблиця 92 Протигрибкові препарати. Основні характеристики і

особливості застосування