Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Харченко Н.В. та ін. Імунологія

Основні критерії призначення імунотропних препаратів

Підстава для проведення імунотерапії є результатом клініко-імуноло- гічного дослідження. На підставі даних цього обстеження можна виділити 3 групи людей:

1.Особи, що мають клінічні ознаки порушення імунітету і зміни імунологічних показників.

2.Особи, що мають клінічні ознаки порушення імунної системи за відсутності змін імунологічних показників, що виявляються за допомогою звичайних лабораторних тестів.

3.Особи, що мають тільки зміни імунологічних показників, без клінічних ознак недостатності імунної системи.

4.Основні лікарські імунотропні препарати, дозволені до медичного застосування у західних країнах і Японії, приведені в таблиці 85, а препарати дозволені до медичного застосування в Україні і Росії наведені в табл. 86.

Таблиця 86

Імунотропні лікарські засоби, дозволені до медичного застосування в Україні і Росії

Хворі 1 гр. повинні отримувати імунотерапію. Аналіз імунної системи осіб 2 гр. дозволяє виявити дефект фагоцитарної, Т- В-систем імунітету, систем комплементу і причину імунологічної недостатності. Хворі, що мають ознаки імунологічної недостатності, також повинні отримувати ІТЛС.

По клінічних проявах можна поставити попередній діагноз і зробити припущення про рівень пошкодження імунної системи. Наприклад, часті бактерійні інфекції, такі як отити і пневмонії, найчастіше є результатом дефекту в гуморальній ланці імунітету, тоді як грибкові та вірусні інфекції зазвичай свідчать про переважний дефект у Т-системі імунітету.

На підставі клінічної картини може бути зроблене припущення про недостатність у системі секреторного IgA, за різною чутливістю організму до патогенних мікробів можна судити про дефект у біосинтезі субкласів IgG, про дефекти у системі комплементу і фагоцитозу. Не зважаючи на відсутність видимих змін показників імунної системи у хворих 2 гр., проведення ним курсу імунотерапії повинно здійснюватися під контролем оцінки імунного статусу. Відносно осіб 3 гр. виникає питання, чи приведуть виявлені зміни до розвитку патологічного процесу або компенсаторних можливостей організму в цілому та імунної системи, зокрема, не дадуть їм розвинутися. Цей контингент пацієнтів потребує проведення імунологічного моніторингу.

Головною мішенню дії препаратів мікробного походження служать клітини моноцитарно-макрофагальної системи, природним завданням яких є елімінація мікробу з організму. Вони підсилюють функціональну активність цих клітин, стимулюючи фагоцитоз і мікробіцидність. Паралельно з цим відбувається і активація цитотоксичної функції макрофагів, що виявляється їх здатністю руйнувати in vivo пухлинні клітини. Активовані моноцити і макрофаги починають синтезувати цитокіни: IL-1, IL- 3, TNF-α, GM-CSF та ін. Наслідком цього є активація як гуморальної, так і клітинної ланки імунітету.

Мішенню для дії препаратів тимічного походження є Т-лімфо- цити, що виявляються індукцією синтезу Т-клітинами цитокінів і посиленням проліферації, диференціювання і цитотоксичних властивостей.

Мішенню для дії препаратів кістково-мозкового походження

служать В-лімфоцити, що посилюють синтез антитіл.

Вибір імуномодулюючого препарату і схеми його застосування

визначаються лікарем-імунологом залежно від тяжкості основного захворювання, супутньої патології, типу виявленого імунологічного дефекту.

Показання до імуномодулюючої (імунокоригуючої) терапії виникають за наявності імунопатології:

-рецидивів змішаної інфекції у зв'язку з імунодефіцитом;

-затяжних і хронічних інфекційно-запальних захворювань, при яких передбачається наявність імунодефіциту;

-алергічних захворювань з недостатністю імунітету. Імуномодулятори зазвичай не дають ефекту у хворих з первинними

генетично детермінованими формами імунодефіциту. Проте при вторинних імунодефіцитах імуномодулююча терапія може виявитися найбільш оптимальним методом відновлення функції системи імунітету і імунореабілітації.

Показання до імуномодулюючої терапії формуються не тільки на підставі клінічних даних про хворого, але і на змінених лабораторних імунологічних показниках.

Для багатьох імуномодулюючих препаратів встановлена залежність спрямованості їх ефекту від дози. Один і той же препарат залежно від дози, способу застосування і клінічного стану хворого має протилежні ефекти: підсилює або пригнічує функції імунної системи.

Правила призначення імунотропних препаратів

При ураженні клітин моноцитарно-макрофагальної системи

призначають поліоксидоній у дозі від 6 до 12 мг; лікопід у дозі 1 мг, 10 мг. При найбільш важких формах ураження використовуються препарати гранулоцитарно-макрофагальних колонієстимулюючих чинників: молграмостим (лейкомакс) 150 мкг, 300 мкг, 400 мкг; філграстим (нейпоген) 300 мкг, 480 мкг. Для замісної терапії застосовується лейкомаса.

При дефектах клітинної ланки імунітету застосовується один з наступних препаратів: поліоксидоній у дозі від 6 до 12 мг; тактивін у дозі 0,01% розчин - 1 мл підшкірно; тимоптин у дозі 100мкг; тимоген 0,01% розчин - 1 мл в/м; тималін 10 мг в/м 1 раз на день або через день.

При порушенні синтезу антитіл В-лімфоцитами показані - мієлопид 0,003 г; поліоксидоній у дозі від 6 до 12 мг.

При порушенні гуморального імунітету (α- або гіпогамаглобулінемії)

проводиться замісна терапія препаратами імуноглобулінів: сандоглобулін 1,0; 3,0; 6,0 і 12 г у флаконі; октагам 50,100, 200 мл у флаконі; інтраглобін 2,5 г; 5,0 г; імуноглобулін нормальний людський для в/в введення 25 мл; біавен 1,0; 2,5 та препарати, що містять IgM: пентаглобін 5% - 10,0 мл; 20,0 мл; 50,0 мл. Замісна терапія проводиться у режимі насичення (рівень імуноглобуліну G не менше 400 мкг/мл), підтримуюча терапія - під контролем лікаря-імунолога.

Основи імунотерапії вірусних інфекцій:

1.Активація внутріклітинного противірусного захисту (інтерферон).

2.Активація фагоцитозу і кілерів (поліоксидоній).

3.Зв’язування вірусів після руйнування уражених клітин і виходу вірусних частинок у периферичну кров (специфічні гамаглобуліни, плазма крові спільно з антибіотиками і противірусними препаратами – таміфлю).

4.Збільшення синтезу противірусних антитіл (гропрінозин). Тривалість лікування у стаціонарі від 20 до 30 днів.

Додаткова терапія – екстракорпоральні методи імунокорекції - плаз-

маферез, імуносорбція, екстракорпоральна імунофармакотерапія. Вимоги до результатів лікування - припинення клінічних проявів імунної

недостатності, зменшення частоти рецидивів захворювання, нормалізація або тенденція до нормалізації початково змінених показників імунітету.

Тривалість усунення імунологічних порушень складає від 30 днів до 6-9 міс. і залежить від властивостей препарату, маркерного показника і характеру захворювання.

Хвороби і ускладнення, обумовлені імунотерапією та імунопрофілактикою

В процесі імунотерапії (ІТ) і імунопрофілактики (ІП) можливе виникнення індукованих ними захворювань. Вони зазвичай обумовлені підвищенням реактивності організму і розвитком алергічних і псевдоалергічних реакцій, зниженням реактивності і розвитком імунодефіцитів, порушенням метаболізму та індукції ферментопатій. Відповідно видам ІТ розрізняють наступні захворювання:

-хвороби, викликані активною імунотерапією і ІП (поствакцинальні ускладнення, див. далі);

-хвороби, що виникли у зв'язку з пасивною ІТ (анафілактичний шок, сироваткова хвороба);

-патологія імуномодуляції: а) імунодепресивний синдром, б) синдроми імуностимуляції (алергічні, автоімунні і лімфопроліферативні захворювання), в) непередбачувані патологічні імуномодуляції (у зв'язку з порушенням експресії рецепторів або секреції імунотропних чинників);

-інші неспецифічні ускладнення (метаболічні, токсичні та ін.). Патологія імуномодуляції, в якій слід розрізняти синдроми імуноде-

пресії і імуностимуляції, достатньо часто зустрічається у випадках неадекватного і неправильного застосування імунотерапевтичних засобів. Використання імуномодуляторів завжди припускає пригнічення одних ланок системи імунітету при стимуляції інших. Для профілактики ускладнень важливо контролювати як супресорні, так і стимулюючі ефекти з тим, щоб вони не набували патологічного характеру.

Імунодепресія небезпечна можливістю ускладнень у вигляді бактерійної, грибкової і вірусної інфекцій. Причому чим сильніше пригнічення імунітету, тим вірогідніше їх виникнення. При місцевому застосуванні імунодепресантів ускладнення, перш за все, з’являються у вогнищі їх дії через пригнічення місцевих захисних реакцій і у зв'язку з модифікацією метаболізму тканин. Наприклад, застосування аерозолів глюкокортикостероїдів індукує кандидози слизових оболонок дихальних шляхів.

Синдром імуностимуляції клінічно виявляється у вигляді алергічних

іавтоімунних захворювань. Окремі його прояви - це різні клінічні форми лікарської алергії (анафілактичний шок, кропив'янка і набряк Квінке, токсикодермія, вісцеральні ураження). Реакції перебігають за негайним

ісповільненим типом і можуть бути як дійсно алергічними, так і псевдоалергічними. Реакції від лікарських препаратів нерідко індукують і автоімунні захворювання (системний червоний вовчак, автоімунні гемолі-

тичні анемії, лейкопенії та ін.). Імуностимуляція може бути причиною розвитку лімфопроліферативних синдромів (лімфоми, лімфолейкози та ін.).

Застосування імунотерапевтичних препаратів може призвести до появи ускладнень, таких як гіперстимуляції відповідної ланки системи імунітету, або, навпаки, до пригнічення синтезу окремих чинників системи імунітету і до виникнення алергічних реакцій на домішки при недостатньому ступені очищення препарату. Ці ефекти виявляються різними видами порушень: метаболічними, токсичними і алергічними, що викликані зміною не тільки функцій системи імунітету, але і нервової та ендокринної систем.

Токсичні і метаболічні ускладнення дуже часто обумовлені прямою дією імунотерапевтичного засобу на відповідну тканину. Більшість препаратів викликають характерні для них ускладнення.

Цитостатики пригнічують проліферацію клітин, кровотворення; глюкокортикостероїди модифікують всі види обміну речовин, у зв'язку з чим виникає цілий ряд ускладнень; імуномодулятор левамізол (декаріс) пригнічує лейкопоез, викликає агранулоцитози і шкірні висипи, тощо. Багато негативних ефектів імуномодуляторів пов'язано з їх недостатньо виборчою тропністю до системи імунітету, впливом на інші органи і системи. Рекомбінантні, генно-інженерні препарати - інтерферони, інтерлейкіни, як правило, викликають лихоманку, загальне нездужання, лейкопенії або лейкоцитоз та інші негативні ефекти.

Для попередження розвитку ускладнень імунотерапії і імунопрофілактики необхідне обґрунтування заходів, що проводяться, наявність показань і оцінка можливих протипоказань. Це відноситься як до профілактичної протиінфекційної імунізації, так і протирецидивної імунопрофілактики при алергії, імуномодуляції і імунодепресивної терапії. Активна імунотерапія, як правило, протипоказана при більшості гострих важких захворюваннях.

Новим напрямом отримання гетерологічних антитіл є моноклональні антитіла, що отримуються з мишачих гібридів.

Імунореабілітація

Імунореабілітація (ІР) - комплекс імунологічних, імунокорегуючих, соціальних, екологічних, біомедичних заходів імунопрофілактики, що направлені на відновлення (нормалізацію, досягнення клініко-імуноло- гічної ремісії, зникнення або мінімалізацію рецидивів при хронічній формі) зміненої імунологічної реактивності хворого, популяції або певного контингенту населення.

у патогенезі яких превалюють симптоми імунопатології (автоімунні і імунодефіцитні захворювання) і для неї методи імунокорекції є провідними.

Прикладна імунореабілітація використовується при решті захворювань, де необхідна базисна терапія.

Комплексна програма імунореабілітації включає заходи:

-клінічний (14 - 45 днів) – базисна імунореабілітація з використанням методів імунокорекції, направлених на відновлення функцій імунної системи;

-амбулаторний (до 3-х років) - відновна імунореабілітація, що запобігає рецидивам;

-санаторно-курортний – підтримуюча імунореабілітація, що застосовується після зникнення ознак хвороби.

Індивідуальна імунореабілітація направлена на хворого з імунодефіцитом з метою відновлення реактивності, або на хворого з алергією для зниження підвищеної реактивності.

Популяційна імунореабілітація направлена на відновлення системи імунітету групи населення. Імунореабілітації можуть піддаватися колективи підприємств з виробництвом, що мають шкідливі умови праці і приводить до зміни реактивності – імуномодуляції. Ця ІР колективу тісно пов'язана з соціальною ІР, що передбачає комплекс заходів з поліпшення умов праці і соціального захисту. Імунореабілітація особливо необхідна населенню, яке проживає в екологічно несприятливих регіонах, таких як зони Чорнобиля, Семипалатинська та інші забруднені радіонуклідами райони.

Екологічна імунореабілітація – це усунення імунотропної дії чинників зовнішнього середовища, що приводять до тимчасових імуномодуляцій у здорових людей і викликають стійкі імуномодуляції у хворих, що реалізовуються як імунодефіцити, алергія, автоімунні захворювання, лімфопроліферативні синдроми. Тому заходи по ліквідації забруднення навколишнього середовища – повітря, води, рослин, отримання екологічно чистої їжі складають основу екологічної ІР. Переселення, зміна місцевості, особливо для чутливих людей на більш менш тривалий період

–один із заходів екологічної імунореабілітації організму. Якщо такі заходи супроводжуються поліпшенням соціально-економічних умов життя і системою оздоровчих заходів, то вони служать основою комплексної імунореабілітації. Іноді ці заходи достатні для усунення транзиторних, тимчасових несприятливих імуномодуляцій.

Проте при стійких імуномодуляціях, ускладнених клінічними проявами інфекційно-запальних або алергічних захворювань, потрібний додатковий комплекс заходів як безлікарської, так і лікарської дії на організм у вигляді обгрунтованих схем імунореабілітації.

Застосування імунокоригуючих, імуномодулюючих засобів повинно обґрунтовуватися як клінічними, так і лабораторними даними обстеження хворого. Переважно на першому етапі слід використовувати засоби рослинного походження типу препаратів ехінацеї і адаптогенів, які у необхідних випадках можна комбінувати з тимічними імуномодуляторами, які зазвичай не дають ускладнень.

Кожен віковий період вимагає особливих підходів до імунотерапії та імунореабілітації, що пов'язане з особливостями вікової імунопатології: у дітей це природжена імунопатологія та імунодефіцити, що виявляються як вірусно-бактерійні процеси; у юнацький період – це особливості подальшого становлення і модуляції системи імунітету, в середньому віці

– професійні і екологічні види патології; у літньому віці – системносоматичні, комбіновані порушення.

Методика проведення глюкокортикостероїдної терапії

Основними механізмами дії глюкокортикостероїдів є геномні і негеномні. Геномний механізм дії глюкокортикостероїдів полягає у регулюванні транскрипції генів, контролюючих синтез протеїнів і ДНК. Дія глюкокортикостероїдів на ГК-рецептори веде до ланцюга подій за участю месенджерної і нуклеарної РНК, результатом чого є стимуляція або пригнічення транскрипції генів. Глюкокортикостероїди роблять вплив на гени, що контролюють утворення прозапальних цитокинів таких, як IL1α, IL-4, IL-6, IL-9 і гама-інтерферон.

Глюкокортикостероїди надають дію на клітинні і гуморальні імунні функції. Під їх впливом виникає лімфоцитопенія внаслідок гальмування продукції і виходу з кісткового мозку лімфоїдних кліток, пригноблення їх міграції і перерозподілу лімфоцитів в інші лімфоїдні відділи. Глюкокортикостероїди впливають на кооперативну взаємодію Т- і В-клітин в імунній відповіді. Вони диференційовано впливають на різні субпопуляції Т-лімфоцитів - знижують рівень Т-кліток, що несуть рецептори до Fcфрагмента IgM, і не змінюють рівень Т-лімфоцитів, що несуть рецептори для Fc-фрагмента IgG.

На відміну від геномних негеномні ефекти глюкокортикостероїдів є результатом прямої фізико-хімічної взаємодії з біологічними мембранами і/або стероїдселективними мембранними рецепторами. Протизапальний негеномний ефект глюкокортикостероїдів пов'язують із стабілізацією мембран лізосом, зменшенням проникності клітинних мембран, зниженням капілярної проникності і локального кровотоку в ділянках запалення, зменшенням набухання ендотеліальних клітин, зниженням здатності імунних комплексів проникати через базальну мембрану, гальмуванням зростання фібробластів, придушенням синтезу колагену і мукополісахаридів, звуженням судин у вогнищі запалення і зменшенням їх проникності (частково за рахунок пригнічення синтезу простагландинів), зменшенням у вогнищі запалення кількості моноцитів і мононуклеарних кліток, а також дією на поліморфноядерні лейкоцити. Таким чином, провідна роль в протизапальному ефекті глюкокортикостероїдів належить зменшенню міграції і накопичення лейкоцитів у вогнищах запалення. Під впливом глюкокортикостероїдів погіршується бактерицидна активність, порушується Fс-рецепторне скріплення моноцитів і макрофагів, знижуються рівні еозинофілів, моноцитів і лімфоцитів в крові.

Причому, якщо при використанні глюкокортикостероїдів в дозі до 30 мг у преднізолоновому еквіваленті терапевтичний результат практично повністю визначається геномними механізмами, то в дозі понад 30 мг преднізолонового еквіваленту значущими стають негеномні ефекти, роль яких стрімко наростає у міру підвищення дози.

Добові дози глюкокортикостероїдів можна поділити на наступні: низькі

– 7,5 мг і нижче, середні – 7,5 - 30 мг, високі – 30 – 100 мг, дуже високі – більше 100 мг, пульс-терапія – 250 мг в/в у перерахунку на преднізолон.

Залежно від характеру захворювання, його гостроти і тяжкості, а також залучення до патологічного процесу життєво важливих органів і систем відрізняються шляхи введення і дозування глюкокортикостероїдів. При проведенні пероральної терапії середніми і високими дозами глюкокортикостероїдів використовуються безперервний і переривисті (альтернативний і інтермітуючий) варіанти методик їх прийому. Безперервний варіант передбачає щоденний прийом добової дози (одноразово в ранковий час або в декілька прийомів). Останній метод прийому глюкокортико стероїдів показаний в гострих клінічних ситуаціях, що протікають з високою лихоманкою і важкою поразкою внутрішніх органів. Одноразо-