Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Харченко Н.В. та ін. Імунологія

Найбільш часті ускладнення антиретровірусної терапії: лактат-ацидоз і стеатоз печінки (виникає при лікуванні нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази); гіперглікемія і цукровий діабет або погіршення перебігу вже наявного цукрового діабету (виникає при лікуванні інгібіторами протеази); порушення ліпідного обміну, ліподистрофія (виникають при лікуванні інгібіторами протеази і ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази); висипання на шкірі (виникають при лікуванні ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази).

ОСНОВНІ ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ ІМУННОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

Імунотропні впливи чинників зовнішнього середовища, бактерій, вірусів приводять до тимчасових імуномодуляцій у здорових людей і викликають стійкі імуномодуляції у хворих, що реалізовуються як імунодефіцити (алергія, аутоімунні захворювання). У хворих з первинними і вторинними імунодефіцитами подібні впливи приводять до важких клінічних проявів і, навіть, смертельних результатів. Тому розробка методів корекції функцій імунної системи за допомогою імунотропних лікарських препаратів є основним напрямом клінічної імунології. Погіршення екологічної обстановки у місцях мешкання міського і сільського населення потребує розробки методів імунореабілітації населення.

Принципи імунотерапії, імунокорекції та імуномодуляції

Порушення імунних механізмів відіграють вирішальну роль у патогенезі первинних і вторинних імунодефіцитів, хвороб, пов'язаних з утворенням імунних комплексів, аутоімунних захворювань, лімфопроліферативних процесів. Існують способи виборчої дії на клітини імунної системи, пригнічення і стимуляції імунних реакцій, які можна використовувати для імунотерапії, імунокорекції та імуномодуляції.

•Імунотерапія - лікувальна дія на імунну систему з метою припинення патологічного процесу.

•Імунокорекція - способи терапії, які припиняють або виправляють дефекти в імунній системі, тобто корекція дефектних ланок імунітету.

•Імуномодуляція - це тимчасове підвищення або зниження тих або інших показників імунітету. Імунотерапія може бути місцевою і загальною, комбінованою і монотерапією.

Завдання імунотерапії: стимулювання зниженої імунореактивності; ослаблення підвищеної імунореактивності (при алергії, автоімунних захворюваннях); заміщення чинників імунореактивності, яких бракує.

Узв'язку з особливостями імунотерапії різних захворювань необхідно виділити наступні її групи:

•імунотерапія захворювань з підвищеною імунореактивністю;

•імунокорекція первинних і вторинних імунодефіцитів;

•імунотерапія пухлин і лімфопроліферативних захворювань;

•імунотерапія посттрансплантаційних реакцій;

•імунокорекція порушень репродукції.

По характеру дії на імунітет розрізняють наступні види імунотерапії:

-стимулююча – використовується для активації реакцій імунітету в здоровому організмі для попередження інфекційних захворювань і при імунодефіцитах;

-пригнічуюча – застосовується для пригнічення імунних реакцій при алергії та аутоалергічних (аутоімунних) захворюваннях.

-специфічна - використовуються препарати антигенів або антитіл, специфічні по відношенню до збудника або антигену;

-неспецифічна включає дії на систему імунітету хімічних речовин, фізичних чинників і антигенів, неспецифічних по відношенню до виниклого патологічного процесу;

• при загальній терапії препарат, що вводиться в організм, рівномірно діє на всю лімфоїдну тканину;

• місцева терапія (регіонарна) - електрофорез, інгаляції, промивання

-впливає саме на осередок ураження. Це дозволяє понизити загальні побічні ефекти і досягти найбільшого впливу на місцеві чинники імунітету, які нерідко грають провідну роль в патологічному процесі;

• комбінована терапія - застосування декількох препаратів, що діють на різні ланки імунітету і поєднання різних способів загальної і місцевої дії.

Успішна імунотерапія неможлива без застосування імунодіагностики. Той або інший терапевтичний засіб призначають тільки після вивчення характеру порушень імунореактивності. Для імуностимуляції або імуносупресії необхідно заздалегідь випробувати засоби, що призначаються, шляхом шкірних проб або у тестах in vitro на ефективність для даного хворого. Це дозволяє прогнозувати ефективність препарату і уникнути ускладнень. Імунодіагностика також дозволяє коригувати лікування, якщо воно недостатньо ефективно.

Клінічні критерії призначення імуностимулюючої терапії:

хронічна гнійна інфекція, низька ефективність лікування основного захворювання (запального процесу) загальноприйнятими засобами; лікування високими дозами імунодепресантів, тривала глюкокортикостероїдна, антибактеріальна, променева терапія.

Імунологічні критерії призначення імуностимулюючої терапії

(за наявності клінічних ознак імунодефіциту): зниження кількості і порушення функціональної активності лімфоцитів, зниження рівня сироваткових імуноглобулінів, комплементу, активності фагоцитозу (незавершений фагоцитоз) не менше чим на 30 – 50%.

Клінічними критеріями призначення імуносупресуючої терапії:

важкі форми алергії з ураженням нирок, трансплантація органів і тканин, системні захворювання сполучної тканини.

Імунологічні критерії призначення імуносупресуючої терапії: поява високих титрів аутоантитіл у крові.

При призначенні імунотерапії слід її обґрунтувати і скласти план лікування.

Специфічна активна стимулююча імунотерапія - пов'язана з імунопрофілактикою інфекційних захворювань. Для неї застосовують вакцини, анатоксини, антигени. Прикладом може служити застосування стафілококового анатоксину і вакцини для лікування і профілактики стафілококових інфекцій. Стафілококову вакцину (анатоксин) застосовують для збільшення рівня антистафілококових антитіл. Вона активує фагоцитоз, стимулює антитілоутворення. Показання до застосування - хронічна рецидивуюча стафілококова інфекція. Протипоказання - важкі алергічні захворювання, первинні імунодефіцити. Ефективність застосування стафілококового анатоксину і вакцини контролюється початковим і подальшим визначенням титру антитіл.

Неспецифічна активна стимулююча імунотерапія активує імунну відповідь. Використовуються впливи 3-х видів: біологічні, хімічні, фізичні.

1. Біологічні впливи

Ад’юванти - неспецифічні підсилювачі імунологічних реакцій. Вони підсилюють імунну відповідь на відповідний антиген, створюють депо антигену, сприяють його повільному надходженню у кров і формуванню найбільш ефективної стимуляції імунної відповіді. Це ліпополісахариди деяких бактерій. Вони стимулюють В-лімфоцити, фагоцитоз, утворення інтерлейкіну-1 і лімфокінів. До них відносяться - ад’ювант Фрейнда, вакцина БЦЖ для стимуляції антитілоутворення у людини, бактерійні продукти - продигіозан, пірогенал. Застосування їх показано при браку імуноглобулінів і функціональної активності В-лімфоцитів. Доцільним є їх призначення сумісно з макролідами при запальних процесах. Протипоказане сумісне застосування їх з цефалоспоринами і беталактамами, з якими вони є антагоністами.

Нуклеїнові кислоти або їх солі, полінуклеотиди - активують різні ланки імунної відповіді. Краще за них вводити спільно з антигеном в ранні стадії імуногенезу. У низьких дозах вони стимулюють імуногенез, а у високих - пригнічують. Нуклєїнат натрію - натрієва сіль дріжджової РНК, стимулює міграцію стволових клітин, кооперацію Т-, В-лімфоцитів, функціональну активність їх популяцій, антитілогенез. Він ефективний при вторинних імунодефіцитах.

Вітаміни - регулятори біохімічних процесів у клітинах і тканинах, зокрема в імунній системі. Вітамін С має антиоксидантну активність, стимулює фагоцитоз, міграцію і диференціювання Т- і В-лімфоцитів. Має протиалергічну і протизапальну дію у великих дозах (1 - 3 г на добу). Вітамін Е підсилює активність Т-хелперів і синтез антитіл. Вітамін А має ад’ювантні властивості, стимулює активність комплементу, пропердину, підсилює антитілогенез і протипухлинний імунітет, зменшує імунодепресивну дію глюкокортикостероїдів і антибіотиків.

2.Хімічні впливи - штучні поліелектроліти: пентоксіл, метилурацил, дібазол, тафцин, діуцифон. Активують В-лімфоцити і антитілогенез на присутній в організмі антиген.

3.Фізичні впливи - залежно від виду енергії та її дози можуть стимулювати імунологічні реакції або пригнічувати імунореактивність. Ультразвук - стимулює фагоцитоз, хемотаксис, збільшує концентрацію і афинність рецепторів на активованих лімфоцитах. На цій властивості засновано його застосування у медицині. Озвучування селезінки через шкіру призводить до зниження алергічних проявів при бронхіальній астмі, збільшує кількість Т-супресорів. Озвучування тимусу у дітей при низькому рівні Т-лімфоцитів (до 25%) дає добрий результат, збільшує їх кількість, відновлює співвідношення популяцій Th/Ts.

Адаптивна стимулююча імунотерапія заснована на застосуванні і сприйнятті імунокомпетентними клітинами неспецифічних стимулів від

гормонів тимусу та інших чинників імунітету, введених із зовні. Ці ефекти властиві гормонам тимусу, кісткового мозку, селезінки, лімфовузлів. Тимозин, тималін, Т-активін - використовують для лікування первинних і вторинних імунодефіцитів, пухлин. Вони відновлюють порушенні ланки імунітету, кількість Т-лімфоцитів, стимулюють клітинний імунітет, фагоцитоз, процеси регенерації тканин і кровотворення, покращують метаболізм.

Неспецифічна пасивна замісна імунотерапія характеризується тим, що хворому вводять готові неспецифічні чинники імунітету і імунокомпетентних клітин при їх недостатності: пересадка кісткового мозку, лімфоїдної тканини при важких імунодефіцитах; переливання крові та її препаратів (ефективні, якщо вони не відрізняються від донора за антигенами гістосумісності, інакше ефекту не буде, оскільки відбувається швидка елімінація клітин); введення імуноглобулінів для пасивної терапії; введення очищених гамма-глобулінів різних класів для відшкодування їх недостатності; введення комплементу, лізоциму для підвищення протиінфекційного захисту.

Неспецифічна пасивна пригнічуюча імунотерапія направлена на різні ланки імунітету. Вимагає особливих показань і контролю за імунологічним статусом хворого і клініко-лабораторними даними. Абсолютним показанням до її призначення є алотрансплантація органів і тканин.

Глюкокортикостероїди (преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, гідрокортизон, кенакорт, тріамцинолон) викликають пригнічення реакцій при алергічних захворюваннях, відторгненні трансплантату, системних захворюваннях сполучної тканини. Вони пригнічують запальні реакції, стабілізують мембрани лейкоцитів і викид нейтрофілів з кісткового мозку, подовжують час їх циркуляції у крові, блокують міграцію, налипання і накопичення у вогнищах запалення. Гальмують всі фази імунної відповіді, викликають лімфоцитоліз, пригнічують фагоцитоз, проліферацію лімфоцитів та їх взаємодію з іншими клітинами, гальмують ефекторну функцію лімфоцитів.

Цитостатичні препарати:

• антиметаболіти:

-антагоністипурину(меркаптопурин,азатіоприн,імуран)-гальмуютьсинтез ДНК і РНК, блокують розмноження клітин;

-антагоністи фолієвої кислоти - (метотрексат) гальмує синтез і подвоєння ДНК.

-алкилуючі сполуки (циклофосфан, циклофосфамід, мелфалан, мілеран) руйнують молекулу ДНК, гальмують синтез білка, лейкеран - вибірково діє на лімфоїдну тканину;

• антибіотики (актиноміцин D і З, пуроміцин) - гальмують синтез РНК і білків;

• алкалоїди (вінкрістин) - блокує мітоз у метафазі, гальмує синтез білка;

• метаболіти (циклоспорин А) - вибірково пригнічує Т-хелпери, пригнічує T-клітинну чутливість сповільненого типу і утворення антитіл. Ефективний при трансплантації органів. Побічно виражена сильна нефротоксична дія. Пригнічуючий ефект на імунну систему оборотній.

Нестероїдні протизапальні засоби (аспірин, диклофенак) пригнічують синтез простагландинів, мають антигістамінну дію, пригнічують міграцію лейкоцитів, знижують хемотаксис, фагоцитоз, відміняють кооперацію Т- і В-лімфоцитів.

Хінолінові препарати (делагіл, плаквеніл) - пригнічують активність ферментів, медіаторів запалення і алергії, пригнічують обмін ДНК. Застосовують найчастіше при системних захворюваннях сполучної тканини (системному червоному вовчаку, ревматоїдному артриті та ін.).

Антилімфоцитарна сироватка - руйнує лімфоцити і викликає лімфопенію. Моноклональні антитіла антитіла проти CD20+ T-лімфоцитів

(рітуксимаб), TNF- (адалімумаб), активованих лімфоцитів (лефлуномід), рецепторів до інтерлейкіну-1 (анакінра), IgE (ксолар).

Фізичні чинники (рентгенівське, ультрафіолетове випромінювання) - діють як супресори;

Плазмаферез, гемосорбція - видалення з крові імунологічних чинників (лімфоцити, циркулюючі імунні комплекси, антигени, антитіла, медіатори) - викликають тимчасовий супресивний ефект і нормалізують імунний статус, особливо при алергії.

Будь-яка імунодепресивна терапія повинна призначатися під прикриттям антибіотиків широкого спектру дії, введенням препаратів гамаглобулінів і утриманням хворого в асептичних умовах.

Трансфузійні методи імунотерапії при інтоксикації. У токсичному періоді захворювань можливість імунокорекції обмежена імунодепресивною дією інтоксикації, якій належить певна роль в імуносупресії організму, пригніченні функціональних показників Т-лімфоцитів і фагоцитозу. Компенсація токсигенної імуносупресії можлива шляхом інфузії препаратів низькомолекулярного полівінілпіролідону: поліглюкіну, реосорбілакту, поліоксидонію та ін.

Механізм дезінтоксикаційної дії поліглюкіну, реосорбілакту заснований на здатності зв'язувати в кров'яному руслі токсини і виводити їх з організму. Вони оберігають імунокомпетентні клітини від імуносупресивної дії інтоксикації. Їх слід застосовувати у поєднанні з лікарськими препаратами, що використовуються у токсичному періоді: антибактеріальними, серцево-судинними. При цьому поліглюкін, реосорбілакт підсилюють ефективність антибактеріальної терапії.

Плазма крові має значну антитоксичну дію. Дія нативної концентрованої плазми на імунну систему виявляється у заповненні недостатності імуноглобулінів, медіаторів, цитокінів і компонентів комплементу. Використання її дозволило досягти відновлення функціональної активності Т-лімфоцитів, особливо при високій активності запального процесу. Позитивний імунний вплив плазми виявляється тільки в токсичному періоді. Імунокоригуюча дія плазми полягає в контрдії імуносупресивним чинникам, що присутні у гострій фазі запалення. Це мікроорганізми, вторинні продукти запалення, лікарські препарати. Імунокоригуючий вплив плазми нетривалий. Лабораторними критеріями показання до трансфузії нативної концентрованої плазми є недостатність клітинного імунітету та імуноглобулінів.

Імунотропні лікарські засоби

До «імунотропних лікарських препаратів» входять препарати, що коригують процеси імунітету (імунокоректори), імуностимулюючі, імунодепресивні (імуносупресори) та імуномодулятори, тобто речовини, що надають свою дію на імунну систему залежно від її початкового стану. Імуномодулятори підвищують знижені і знижують підвищені показники імунного статусу. Таким чином, за дією на імунну систему імунотропні препарати можна розділити на імуносупресори, імуностимулятори та імуномодулятори.

Характеристика імуномодуляторів

Препарати бактерійного і грибкового походження Вакцини – імуномодулятори. Вакцини з умовно-патогенних бактерій

не тільки підвищують резистентність до конкретного мікроба, але і мають могутній неспецифічний імуномодулюючий і стимулюючий ефект. Це пояснюється наявністю у їх складі ліпополісахаридів, білків А, М та інших речовин - сильних активаторів імунітету, що діють як ад’юванти. Неодмінною умовою при призначенні імуномодулюючої терапії ліпополісахаридами є достатній рівень клітин-мішеней (тобто абсолютного числа нейтрофілів, моноцитів і лімфоцитів).

Респіброн містить лізат бактерій: St. aureus,Str. pyogenes, Str. viridans, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae, Neisseria catarrhalis, Diplococcus pneumoniae. Препарат індукує дозрівання дендритних клітин, збільшує вироблення медіаторів імунної відповіді, запускає відповідь специфічних чинників імунного захисту. збільшує вироблення специфічних секреторних імуноглобулінів – sIgA і sIgM. Показаний при гострих, підгострих, рецидивуючих і хронічних інфекціях верхніх і нижніх дихальних шляхів (риніт, синусит, ларингіт, фарингіт, трахеїт, бронхіт, бронхоектази). Випускають в пігулках для сублінгвального застосування. Призначається по 1 піг. у день під язик, курс – 10 днів. З метою профілактики по 1 піг. в день, курс – по 10 днів протягом 3 місяців.

Бронхомунал (Broncho-Munal) - ліофілізований лізат бактерій (Str.pneumoniae, H.influence, Str.vindans, Str.pyogenes, moraxella catarrhalts, S.aureus, K.pneumoniae і Kozaenae). Підвищує кількість Т-лімфоцитів і IgG, IgM, clgA антитіл, ІЛ-2, фактору некрозу пухлин; застосовують при лікуванні інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів (бронхіти, риніти, тонзиліти). Капсула містить 0,007 г ліофілізованих бактерій, 10

в упаковці. Призначають по 1 капсулі в день протягом 10 днів у місяць впродовж 3-х місяців. Дітям призначають бронхомунал II, який містить 0,0035 г бактерій у капсулі. Застосовують вранці натщесерце. Можливі диспепсичні явища, пронос, болі в епігастрії.

Рібомуніл (Ribomunyl) – містить імуномодулюючі речовини, що представлені поєднанням бактерійних рібосом (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilia influenzae) і протеогліканів мембрани Kpneumoniae. Призначається по 1 пігулці 3 рази на день або 3 пігулки на прийом вранці, натщесерце, в перший місяць – 4 дні на тиждень протягом 3 тижнів, а у подальші 5 міс. – 4 дні на початку кожного місяця. Формує імунітет до інфекційних агентів, забезпечує тривалу ремісію при хронічних бронхітах, ринітах, ангінах, отитах.

Імудон (Imudon) - пігулка містить ліофільну суміш бактерій (лакто- бак-терії, стрептококи, ентерококи, стафілококи, клебсієли, коринебактерії псевдодифтерійні, фузиформні бактерії, кандиди альбіканс); застосовують у стоматології при пародонтитах, стоматитах, гінгівітах та інших запальних процесах слизової оболонки порожнини рота. Призначають по 8 таб./добу (по 1 - 2 через 2 - 3 години); пігулку тримають у роті до повного розчинення.

ІРС-19 (IRS-19) - дозований аерозоль для інтраназального застосування (60 доз, 20 мл) містить лізат бактерій (диплококи пневмонії, стрептококи, стафілококи, нейсерії, клебсієли, морахели, паличку інфлюенци та ін.). Стимулює фагоцитоз, підвищує рівень лізоциму, clgA. Застосовують при ринітах, фарингітах, тонзилітах, бронхітах, бронхіальній астмі з ринітом, отитах. Роблять 2 - 5 уприскувань на добу в кожну ніздрю до зникнення інфекції.

Бактерійні і дріжджові субстанції

Нуклеїнат натрію. Препарат у вигляді натрієвої солі нуклеїнової кислоти отримують методом гідролізу дріжджових клітин з подальшим очищенням. Є нестабільною сумішшю 5 - 25 видів нуклеотидів. Має поліпотентну стимулюючу активність відносно клітин імунітету: збільшує фагоцитарну активність мікро- і макрофагів, утворення цими клітинами активних кислотних радикалів, що приводить до посилення бактерицидної дії фагоцитів, підвищує титри антитоксичних антитіл. Призначається всередину в пігулках у наступних дозах на 1 прийом: дітям 1-го року життя - по 0,005-0,01 г, від 2 до 5 років - по 0,015 – 0,02 г, від 6 до 12 років - по 0,05 - 0,1 г. Щоденна доза складається з двох-трьох разових доз, розрахованих на вік хворого. Дорослі отримують не більше 0,1 г на 1 прийом, 4 рази на добу.

Пірогенал. Препарат отриманий з культури Pseudomonas aeroginosa. Малотоксичний, але викликає лихоманку, короткочасну лейкопенію, яка потім змінюється лейкоцитозом. Особливо ефективна дія на систему клітин фагоцитарної системи, тому часто використовується у комплексній терапії затяжних і хронічних запальних захворювань респіраторного тракту та іншої локалізації. Вводиться внутрішньом'язово. Дітям до 3 років ін'єкції не рекомендуються. Дітям старше за 3 роки вводиться доза від 3 до 25 мкг (5 - 15 МПД - мінімальних пірогенних доз) на ін'єкцію залежно від віку, але не більше 250-500 МПД. Для дорослих звичайна доза складає 30 - 150 мг (25 - 50 МПД) на одну ін'єкцію, максимальна - 1000 МПД. Курс терапії включає від 10 до 20 ін'єкцій, при цьому необхідний контроль показників периферичної крові та імунного статусу.

Пірогеналова проба - тест при лейкопенічних станах для стимуляції екстреного викиду з клітинних депо незрілих форм гранулоцитів. Вводять препарат у дозі 15 МПД на 1 м2 площі тіла. Інша формула розрахунку - 0,03 мкг на 1 кг маси тіла. Тест протипоказаний при вагітності, гострих лихоманках, лейкопеніях автоімунного генезу.

Препарати дріжджів містять нуклеїнові кислоти, комплекс природних вітамінів і ферментів. Їх звичайно використовують при бронхітах, фурункульозах, виразках і ранах, які тривало не загоюються, анеміях,

уперіод одужання після важких захворювань. До 5 - 10 г дріжджів додають 30 - 50 мл теплої води, розтирають і витримують 15 - 20 хвилин

утеплому місці до утворення піни. Суміш збовтують і випивають за 1520 хв. до їди 2 - 3 рази на день протягом 3 - 4 тижнів. Клінічний ефект з'являється через тиждень, імунологічний - пізніше. Для зменшення диспепсії препарат розбавляють молоком або чаєм.

Синтетичні імуномодулятори

Лікопід - напівсинтетичний препарат, відноситься до мурамілдіпептидів, близьких бактерійним. Є фрагментом клітинної стінки бактерій. Отриманий з клітинної стінки M .lysodeicticus.

Препарат підвищує загальну опірність організму до патогенного чинника, перш за все за рахунок активації клітин фагоцитарної системи імунітету (нейтрофілів і макрофагів). При пригніченному кровотворенні, наприклад, що викликане хіміотерапією або опромінюванням, застосування лікопіду приводить до відновлення числа нейтрофілів. Лікопід активує Т- і В-лімфоцити.

Показання: гострі і хронічні гнійно-запальні захворювання; гострі і хронічні захворювання дихальних шляхів; ураження шийки матки