Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Харченко Н.В. та ін. Імунологія

Механізм спадкового ангіоневротичного набряку. Відомо, що критичний рівень плазмового С1-ІНГ, при якому зберігається його нормальна пригнічуюча активність, дорівнює приблизно 30% вмісту в здорової людини. Відомо також, що функціонально С1-ІНГ бере участь у процесах згортання крові і фібринолізу, в утворенні кінінів і в контролі активації системи комплементу. Таке широке споживання С1-ІНГ час від часу створює умови, коли його концентрація падає нижче за критичний рівень, внаслідок чого розвиваються клінічні ознаки ангіоневротичного набряку. Наприклад, при травмі, яка є частою причиною набряку, активується фактор Хагемана. Цей фактор у свою чергу активує плазмін, який є активатором першого компоненту комплементу – С1. За відсутності у периферичній крові достатньої кількості нормально функціонуючого С1ІНГ розпочинається активація системи комплементу, перш за все, С4 і С2, з подальшим розвитком набряку. У теперішній час вважається, що конкретним причинним фактором розвитку набряку є брадикінін, один з представників кінінів. утворення яких індукується після активації другого компоненту комплементу – С2.

Слід враховувати, що окрім вродженого ангіоневротичного набряку, існує придбаний ангіоневротичний набряк, який характеризується пізнім початком і зниженою кількістю С1-ІНГ при збереженні його функції. Зниження кількості С1-ІНГ обумовлено або різними захворюваннями, або розвитком автоантитіл проти С1-ІНГ.

Лабораторні дослідження. Загальний аналіз крові (при відхиленні від нормальних величин дослідження повторювати 1 раз на 10 днів).

Дослідження вмісту С1-інгибітора і С2-, С4-компонентів комплементу. Група крові, резус-чинник.

Біохімічний аналіз крові (загальний білок, білірубін загальний і прямий, АЛТ, ACT).

Контроль згортаючої системи крові 1 раз на 10 днів (для хворих, що приймають епсилон-амінокапронову кислоту або транексамову кислоту).

Для лабораторної діагностики ангіоневротичного набряку і диференціальної діагностики різних його форм визначають кількість C1-ІНГ, С4, С2, СЗ і С1 (табл. 67).

Таблиця 67 Диференційна діагностика ангіоневротичного набряку

за лабораторними показниками

Окрім описаного нами вродженого ангіоневротичного набряку з його двома патофізіологічними формами (істинний і варіантний) і набутого, існує також алергічний ангіоневротичний набряк, про який йтиметься нижче.

Лікування і профілактика спадкового ангіоневротичного набряку.

Рекомендації по зміні способу життя: протипоказані заняття, зокрема трудова діяльність, що пов’язані з небезпекою травматизації, фізичним зусиллям, механічним тиском.

I. Лікування при гострій атаці: свіжа або свіжозаморожена нативна плазма вводиться в дозі не менше 250-300 мл одномоментно, або 5% р-р ε-амінокапронової кислоти (ε-АКК) в/в краплинно по 100-200 мл, потім по 100 мл краплинно кожні 4 год., або 4 г/доб. всередину до повного припинення загострення. Замість ε-АКК можна застосовувати транексамову кислоту 1-1,5 г всередину 2-3 рази на добу.

При набряку у ділянці обличчя і шиї внутрішньовенно вводять нативну плазму в кількості 250-300 мл, ε-АКК 200-300 мл 5% розчину, лазикс 40 - 80 мг, дексазон 8 - 12 мг. При розвитку набряку гортані: інгаляційно 0,1% розчин адреналіну, 5% розчин ефедрину, бета-адрености- мулятори. Розвиток набряку гортані вимагає госпіталізації хворого в відділення інтенсивної терапії чи ургентне ЛОР-відділення.

Розвиток абдомінального синдрому вимагає консультації хірурга. II. Ситуаційна профілактика – у хворих з нечастими нападами

ангіоневротичного набряку, які не загрожують життю (як правило, перед різного роду хірургічними втручаннями): свіжозаморожена плазма; έ- амінокапронова кислота; транексамінова кислота (небезпека тромботичних ускладнень); оксиметалон – 2,5 - 5,0 мг на день, 7 днів; даназол – 200 мг 3 рази на день, 7 днів.

III. Перманентна профілактика. Хворим призначають доназол (данол) в початковій дозі 600 мг на добу. Після досягнення клінічної ремісії хворий приймає 200 мг препарату на добу постійно. Замість доназолу можливе застосування метилтестостерону 0,01 г на добу. Після досягнення клінічної ремісії доза зменшується до 0,005-0,0075 г на добу.

Хворим із спадковим ангіоневротичним набряком при протипоказаннях до прийому доназолу і метилтестостерону рекомендований прийом ε-АКК 4 - 12 г на добу per os або транексамової кислоти 1 - 1,5 г на добу під контролем згортаючої системи крові.

Перед оперативним втручанням показано введення внутрішньовенно краплинно нативної плазми у кількості 250 - 300 мл, ε-АКК 200 мл 5% розчину, дексазону 8 - 12 мг (преднізолон 90 - 120 мг).

Хворі підлягають постійному диспансерному спостереженню з метою контролю медикаментозного лікування, проведення профілактичних заходів перед оперативними втручаннями, екстракціями зубів, ендоскопічними методами дослідження тощо, контролю згортаючої системи крові у хворих, які приймають ε-АКК або транексамову кислоту.

В даний час існує єдиний ефективний препарат для профілактики загострення і підтримки стійкої ремісії спадкового ангіоневротичного набряку - доназол (данол), який призначають в початковій добовій дозі 600 мг. Після досягнення клінічної ремісії доза препарату знижується до 200 мг препарату на добу постійно.

Як приклад імунної відповіді при спадковому дефіциті C1-інгібітору комплемента приводимо історію хвороби хворого П., 20 років (табл. 68), що страждає на спадковий дефіцит C1-інгібітору комплемента (спадковий ангіоневротичний набряк), та находилася на спостереженні у міському дитячому імунологічному центрі.

Хворий П., 20 років, скаржиться на появу в дитячому віці набряків в ділянці обличчя, язика, губ, що рецидивують протягом життя. При огляді виявляються локальні набряки шкіри і підшкірної клітковини верхньої та нижньої губи, язика. Подібні набряки спостерігаються у батька та у бабки хворого за батьківською лінією.

Діагноз: спадковий дефіцит C1-інгібітору комплемента (спадковий ангіоневротичний набряк в області губ, язика).

Заключення імунограми: первинний імунодефіцит з недостатністю системи комплементу (активність С1інгібітору комплементу знижена).

Діагноз: спадковий ангіоневротичний набряк в області губ, язика. Первинний імунодефіцит з недостатністю системи комплементу (активність С1інгібітору комплементу знижена).

Лікування: ε-амінокапронова кислота 100 мл 5% р-р в/в краплинно кожні 6 год., потім по 1 г 4 рази на день всередину до повного припинення загострення; фуросемід 60 мг в/в через день.

Фізіологічний імунодефіцит раннього дитинства

Встановлено, що недостатність харчування матері у період внутрішньоутробного розвитку плоду призводить до порушення розвитку імунної системи (перш за все, це відображується на розмірах і функціях тимусу), що після народження і в зрілому віці може бути причиною негативних наслідків для людини.

Уперіод розвитку плоду понад 22 тижні гестації під впливом харчових алергенів матері у ембріона може розвинутися сенсибілізація, здатна у майбутньому виявитися атопічними реакціями на цей конкретний алерген.

Уперіод раннього постнатального дозрівання імунна система дитини знаходиться під добродійним впливом грудного молока, яке містить, окрім необхідних живильних речовин, різні гормони, що контролюють правильний розвиток імунної системи новонародженого. До них відноситься, зокрема, пролактин. На багатьох імунокомпетентних клітинах плоду є рецептор до пролактину, що відноситься до сімейства рецепторів до ІЛ-2. Дія пролактину на клітини, що мають рецептор до пролактину, посилює функцію ЕК-клітин, залежну від Т-лімфоцитів активацію макрофагів, сприяє дозріванню і посиленню функції лімфоцитів, модулює диференціювання інтраепітеліальних гама-, дельта- Т-лімфоцитів.

Нестача у цей період вітамінів, мінеральних солей, мікроелементів і антиоксидантів у раціоні матері може призвести до розвитку недостатності імунної системи новонародженого.

Уперіод після відлучення від грудного харчування під впливом харчових продуктів відбувається поляризація функції Т-хелперів 1-го й 2-го типу, розвивається толерантність до харчових продуктів, закладається основа для проявів атопії.

Перелік клінічних ознак, які дозволяють запідозрити наявність первинного імунодефіциту, приведені у таблиці 50, а характеристика основних імунологічних проявів первинних імунодефіцитів – у таблиці 51.

НАБУТІ ІМУНОДЕФІЦИТНІ СТАНИ

Здатність імунної системи організму протистояти різним інфекційним чинникам (бактерії, віруси, грибки) є невід'ємною частиною процесу виживання людини. Здатність організму людини протидіяти різним мікроорганізмам обумовлена двома механізмами: неспецифічною протиінфекційною резистентністю, яка направлена на безліч інфекційних агентів, і розвитком специфічного набутого імунітету до конкретних мікроорганізмів.

Набута резистентність популяції виникає через адаптивний імунітет у більшої частини населення після вакцинації або перенесеної інфекції. Сприйнятливість для всіх інфекцій є індивідуальною і завжди обумовлена недостатністю імунітету. Якщо є резистентність – імунітет, то не виникають навіть особливо небезпечні інфекції.

Умовно-патогенні бактерії і гриби індукують інфекційний процес в організмі з нормальними захисними механізмами лише тоді, коли співвідношення інфікуючої дози на одиницю захисного чинника, наприклад, на один фагоцит, перевищуватиме якийсь критичний рівень, тобто при відносному імунодефіциті. У такій ситуації фагоцит не в змозі поглинути і перетравити дане число мікробів. Зазвичай інфекції, що реалізовуються («що викликаються») умовно-патогенними мікробами, виникають у людей з дефіцитами у системі імунітету, коли для цього достатньо невеликої дози мікроорганізмів, які не інфікують людей з нормальною системою імунітету, тобто за наявності абсолютного

імунодефіциту.

У зв'язку з цим з'ясування причин ослаблення імунологічного захисту організму, імунологічна характеристика станів, що супроводжуються порушенням імунної відповіді і розробка методів їх імунологічної корекції є важливим завданням діагностики і лікування набутих імунодефіцитних станів.

Недостатність імунітету та інфекції

Інфекція (інфекційний процес) – патологічний процес в організмі, що виникає внаслідок взаємодії між патогенним мікроорганізмом і клітинами та тканинами неімунного, чутливого макроорганізму, супроводжується розмноженням мікроорганізму, зміною реактивності макроорганізму, пошкодженням тканин. Інфекція – це один з можливих

результатів взаємодії мікро- і макроорганізму. Іншим, ймовірно, частішим, є природна резистентність, виникнення імунітету або його посилення (за наявності).

Для виникнення інфекційного процесу необхідно три основні умови:

патогенний збудник, проникнення його у внутрішні середовища організму, сприйнятливість макроорганізму. Причому розвиток інфекційного процесу визначається ступенем вираженості трьох названих умов. За першої умови, він залежить від дози і вірулентності збудника, за другої – від стану природних бар'єрів макроорганізму і місця проникнення збудника, за третьої – від резистентності імунітету макроорганізму.

Хоча індукція та інтенсивність інфекційного процесу і залежать від дози, вірулентності, шляху проникнення збудника, проте, головним є ступінь недостатності природного або набутого імунітету макроорганізму. Саме недостатність імунітету – відносний (до даного збудника) або абсолютний імунодефіцит, у кожній конкретній ситуації служить визначальним чинником розвитку інфекції.

Тому інфекційна хвороба – це, перш за все, імунодефіцитна хвороба у індивіда, у якого патогенність інфекту, що проник, більше його

«імунітетних можливостей» у момент зараження.

Здатність організму людини протистояти різним мікроорганізмам обумовлена двома механізмами: неспецифічною протиінфекційною резистентністю, яка відразу направлена на безліч інфекційних агентів, і розвитком специфічного набутого імунітету до конкретних мікроорганізмів.

Набута резистентність популяції виникає через адаптивний імунітет у більшої частини населення після вакцинації або перенесеної інфекції. Чутливість до всіх інфекцій є індивідуальною і завжди обумовлена недостатністю імунітету до інфекції. Якщо є резистентність – імунітет, то не виникають навіть особливо небезпечні інфекції. Через відсутність чутливих людей після тотальної вакцинації була ліквідована захворюваність віспою. Якби були високоефективні вакцини, то можна було б звести до мінімуму решту інфекцій, тоді могли б захворіти тільки люди з імунодефіцитами.

Умовно-патогенні бактерії і гриби індукують інфекційний процес в організмі з нормальними захисними механізмами лише тоді, коли співвідношення інфікуючої дози на одиницю захисного чинника, наприклад, на один фагоцит, перевищуватиме якийсь критичний рівень, тобто при відносному імунодефіциті. У такій ситуації фагоцит не в змозі поглинути і перетравити дане число мікробів. Зазвичай інфекції, що реалізовуються («що викликаються») умовно-патогенними мікробами, виникають у людей з

дефіцитами у системі імунітету, коли для цього достатньо невеликої дози мікроорганізмів, що не інфікують людей з нормальною системою імунітету, тобто за наявності абсолютного імунодефіциту.

Облігатно-патогенні бактерії (особливо небезпечних інфекцій – чуми, сибірської виразки та ін.) мають високу вірулентність, чинники знешкодження і подолання природних бар'єрів імунітету нормального, але не імунного до них організму (відносний імунодефіцит). Для захисту від них необхідна попередня активація системи імунітету, індукція антитіл і/або імунних Т-клітин, тобто створення імунітету, тоді і ці бактерії не зможуть його подолати.

Багато вірусів здатні долати бар'єри природного природженого імунітету, проте після індукції придбаного імунітету шляхом вакцинації (кір, поліомієліт, грип та ін.) інфекція не виникає.

Набуті (вторинні) імунодефіцити

Набутий (вторинний) імунодефіцит – це порушення імунної системи, що розвиваються у постнеонатальному періоді або у дорослих і що не є результатом генетичних дефектів.

Таким чином, під терміном "вторинний імунодефіцит" слід розуміти порушення імунітету, що виникають у результаті соматичних та інших хвороб, а також інших чинників і мають клінічні прояви (Міжнародна класифікація хвороб, X перегляд).

Набутий (вторинний) імунодефіцит – це клініко-імунологічний синдром: а) що розвинувся на фоні раніше нормально функціонуючої імунної системи; б) що характеризується стійким значним зниженням кількісних і функціональних показників імунного статусу; в) є зоною ризику розвитку хронічних інфекційних захворювань, автоімунної патології, алергічних хвороб і пухлинних новоутворень.

З такого визначення поняття набутого (вторинного) імунодефіциту, виходять наступні його особливості.

1.По-перше, порушення у системі імунітету дійсно вторинні і з'являються на фоні раніше нормального здоров'я як в клінічному, так і в імуно-лабораторному відношенні. Це можна з'ясувати протягом бесіди

зхворим.

2.Порушення в імунній системі повинні носити стійкий і виражений характер. Це важлива умова, оскільки відомо, що показники імунної системи лабільні, рухомі, що дозволяє різним її ланкам взаємодоповнювати

й "підстраховувати" один одного. Тому транзиторні, тимчасові зміни параметрів імунітету можуть бути обумовлені особливостями ситуативного реагування.

3.Порушення в імунній системі повинні носити не тільки кількісний характер. Слід оцінювати також функцію тих або інших клітин. Відомі випадки, коли зниження кількості, наприклад NK-клітин, компенсувалося їх підвищеною функціональною активністю. Якщо ж зниження кількості тих або інших клітин імунної системи супроводжується одночасним порушенням їх функції – це безумовно найважливіша лабораторна ознака імунодефіциту.

4.Порушення у системі імунітету можуть зачіпати показники як специфічного (адаптивного) імунітету, так і неспецифічної резистентності, тобто вродженого (природного) імунітету.

5.Порушення у системі імунітету характеризуються переважним ураженням однієї з ланок імунітету (клітинного, гуморального, комплементарного чи фагоцитарного), інші зміни імунологічних показників носять вторинний, як правило, компенсаторний характер. Можливі комбіновані порушення імунітету.

6.Важливо розуміти наступне: як правило, на прийом до лікаря потрапляє хворий, у якого вже є клінічні ознаки вторинного імунодефіциту, наприклад хронічна, резистентна до традиційної терапії, інфек- ційно-запальна патологія. У цьому випадку потрібне активне втручання клінічного імунолога. Проте, важливо націлити лікаря на те, що у деяких, так званих практично здорових осіб, можуть бути виявлені імунолабораторні ознаки вторинного імунодефіциту, що супроводжуються лише непрямими клінічними ознаками, наприклад підвищеною втомленістю, яка ще не набула хронічного характеру. У цьому випадку краще говорити про транзиторні зміни в імунограмі, що не підкріплені клінікою і, в багатьох випадках, не вимагають призначення імунотропних препаратів. Для уточнення ситуації такі хворі потребують повторного спостереження. У такому разі слід пам'ятати, що дана людина знаходиться у зоні ризику розвитку тієї або іншої патології, пов'язаної з вторинним імунодефіцитом: інфекційної, автоімунної, алергічної, онкологічної тощо. Разом з тим, приналежність до "зони ризику" – це ще, на щастя, зворотня ситуація, і такій людині можна допомогти шляхом проведення імунореабілітаційних заходів.

Нижче приведені причини, які можуть викликати розвиток вторинного імунодефіциту.

Причини розвитку вторинних імунодефіцитів

I. Інфекційні

1. Вірусні інфекції:

а) гострі – кір, краснуха, грип, вірусна паротитна хвороба (епідемічний паротит), вітряна віспа, гепатити, герпес та ін.;

б) персистуючі – хронічний гепатит В, підгострий склерозуючий паненцефаліт, СНІД та ін.;

в) вроджені – цитомегалія, краснуха (TORCH-комплекс).

2.Бактеріальні інфекції: стафілококова, пневмококова, менінгококова, туберкульоз та ін.

3.Протозойні інвазії і гельмінтози (малярія, токсоплазмоз, лейшманіоз, трихінільоз, аскаридоз та ін.).

II. Аліментарні (порушення харчування):

1.Білково-енергетична недостатність.

2.Дефіцит мікроелементів (Zn, Cu, Fe), вітамінів – ретинолу (А), аскорбінової кислоти (С), альфа-токоферолу (Е), фолієвої кислоти.

3.Виснаження, кахексія, втрата білка через кишечник, нирки.

4.Вроджені порушення метаболізму.

5.Зайве харчування, ожиріння.

6.Синдром порушення всмоктування у кишечнику.

III. Метаболічні:

1.Хронічна ниркова недостатність, уремія, нефротичний синдром.

2.Хронічні захворювання печінки.

3.Цукровий діабет.

4.Гіперкатаболізм імуноглобулінів.

IV. Стани, що призводять до втрати імунокомпетентних клітин і

імуноглобулінів (кровотечі, лімфорея, опіки, нефрит).

V. Злоякісні новоутворення, особливо лімфопроліферативні. VI. Автоімунні захворювання.

VII. Екзогенні й ендогенні інтоксикації (отруєння, тиреотоксикоз, де-

компенсований цукровий діабет).

VIII. Імунодефіцит після різних впливів:

1.Фізичних (іонізуюче випромінювання, ЗВЧ та ін.).

2.Хімічних (імуносупресори, цитостатики, кортикостероїди, наркотики, гербіциди, пестициди та ін.).

3.Несприятливі екологічні чинники.

4.Імунодепресивні заходи лікування: лікувальні препарати (імунодепресанти, глюкокортикостероїди, цитостатики, антибіотики, нестероїдні протизапальні препарати).