Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Харченко Н.В. та ін. Імунологія

Нейтрофільні гранулоцити, моноцити і макрофаги є основною ланкою у механізмах захисту макроорганізму проти Candida spp. і Asperillus spp., а індукована цитостатиками тривала нейтропенія представляє особливу небезпеку для хворого. При вираженій тривалій нейтропенії (<0,1 х109 / л> 10 днів) існує велика ймовірність розвитку тяжкої дисемінований грибкової інфекції, яка часто закінчується смертю хворого (табл. 89). Додатковим фактором ризику розвитку тяжкої дисемінованої грибкової інфекції є застосування високих доз кортикостероїдів, оскільки ці препарати викликають порушення функції імунокомпетентних клітин, а також можуть стимулювати зростання Asperillus spp.

Таблиця 89 Грибкові захворювання у пацієнтів з нейтропенією

У боротьбі з грибковою інфекцією важливу роль відіграють і Т-лім- фоцити (CD4+клітини). При Т-клітинному імунодефіциті зростає ймовірність розвитку інфекцій, що викликаються Pneumocystis carinii, Cryptococcus neoformans, а також ендемічними збудниками, які рідко зустрічаються в Європі, наприклад, Histoplasma capsulatum.

При ВІЛ-інфекції число Т-лімфоцитів проградієнтно зменшується, тому небезпека захворіти однією з цих інфекцій, часто - фатальним результатом для таких пацієнтів, є дуже серйозною (табл. 90).

Candida spp. (загалом C.albicans) Оральний і/або вагінальний кандидоз, кандидозний езофагіт, кандидозна фунгемія, легеневий кандидоз (загалом у дітей)

Ризик виникнення інвазивної грибкової інфекції у пацієнтів обумовлений двома групами факторів, кожна з яких важлива, а їх поєднання особливо небезпечно:

1.Фактори навколишнього середовища: наявність спор міцеліальних грибів (у тому числі спор Asperillus spp.) в повітрі при будівельних і ремонтних роботах і в тріщинах стін (звертати особливу увагу на стан клініки); наявність цвілі на кімнатних рослинах, присутність яких має бути строго заборонено в відділеннях, де перебувають хворі з нейтропенією; присутність цвілі в продуктах харчування (в тому числі в горіхах, хлібі, салаті, фруктах, спеціях - наприклад, в перці). Дріжджоподібні гриби (загалом роду Candida) можуть бути причиною типової внутрішньолікарняної інфекції завдяки вмісту клітин патогену на недостатньо оброблених руках персоналу; з цієї причини можлива також контамінація продуктів харчування (в основному, фруктових соків).

2.Фактори, що відносяться до стану пацієнта: зазвичай ризик розвитку грибкової інфекції визначається багатьма факторами, які можуть виступати синергістами; у пацієнтів із злоякісними пухлинами додатковими факторами ризику є продовжена цитопенія після проведення поліхіміотерапії, порушення клітинного імунітету і вираженість колонізації організму грибами, в основному Candida spp. (ураження більш ніж двох ділянок тіла).

Вірною стратегією слід визнати визначення рівня ризику для кожної групи пацієнтів, проведення відповідних діагностичних заходів при самих ранніх симптомах і ранній початок адекватної терапії. Необхідно пам'ятати, що до певного моменту від початку основного захворювання у пацієнтів групи ризику вірогідний розвиток грибкових ускладнень.

Збудники інвазивних грибкових інфекцій

Грибкові інфекції, які зустрічаються у імуноскомроментованих пацієнтів, належать до трьох основних категорій:

-викликаються найбільш поширеними опортуністичними грибами з родів Candida і Aspergillus, які можуть бути збудниками поверхневого ураження шкіри і слизових оболонок у пацієнтів без дефектів імунітету;

-викликаються облігатними патогенами-Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, які можуть виникати у пацієнтів без дефектів імунітету. Ці збудники здатні викликати важку дисеміновану інфекцію у пацієнтів зі СНІДом та онкологічними захворюваннями. Існує думка, що названі інфекції, що розвинулися після цитостатичного лікування, в більшості своїй є реактивацією латентної інфекції. Впливу цих збудників особливо схильні пацієнти з ВІЛ-інфекцією і злоякісними лімфомами;

-викликаються рідкісними умовно-патогенними грибами:

•феогіфомікози, збудниками яких є, наприклад, Curvularia spp., Bipolaris spp., Alternaria spp.;

•гіалогіфомікози, індуковані Fusarium spp., Scedosporium apiospermum;

•зігомікози, викликані Rhizopus spp., Mucor spp., Absidia spp. Аспергильоз. Міцеліальні гриби роду Aspergillus поширені в природі

повсюдно. З них найбільше значення мають Aspergillus fumigatus (на його частку доводиться близько 90% захворювань, що викликаються аспрегілами), A. niger (інфекції слухового проходу), A. flavus (колонізація і інфекція придаткових пазух носа), а також A. terreus і A. nidulans.

Із зростанням інтенсивності хіміотерапії та введенням в практику трансплантації кісткового мозку і внутрішніх органів частота інвазивного аспергильозу збільшилася. Спочатку такі ускладнення спостерігали майже виключно у пацієнтів з рефрактерним гострим мієлоїдним - лейкозом (ОМЛ), надалі аспергильоз став розвиватися і у пацієнтів з нейтропенією після інтенсивної індукції ремісії ОМЛ.

Кандидоз. Інвазивні інфекції, викликані представниками роду Candida (переважно - C. albicans), у багатьох клініках є найбільш частими мікозами у пацієнтів з онкогематологічними захворюваннями. Рідше зустрічаються C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. parapsilosis або C. guilliermondii. У деяких

474 ІМУНОЛОГІЯ

клініках особливе значення придбали C. tropicalis і C. glabrata, що викликають інфекцію, пов'язану з центральним венозним катетером. Збільшення частки Candida spp., що не відносяться до С. albicans, може бути пов'язане з широким профілактичним застосуванням флуконазолу. Більшість цих інфекцій обумовлена ендогенною колонізацією, хоча зрідка відмічають їх нозокоміальне походження. Найважливішим фактором ризику виникнення інвазивного кандидозу є тривала гранулоцитопенія.

Кандидоз, на відміну від аспергильозу, може розвиватися у формі поверхневої і інвазивної інфекцій. Відносно недавно описаний раніше невідомий вид Candida dubliniensis, найбільш часто виявляється в мазках із зіву у ВІЛ-інфікованих хворих. Цей збудник може бути виділений також від пацієнтів з гранулоцитопенією. У недоношених новонароджених з малою масою тіла частою причиною фунгемії, асоційованої з катетером, є C. parapsilosis.

Інші грибкові інфекції. Іншими грибковими інфекціями, що заслуговують на увагу, є зігомікоз (мукороз) і криптококоз, в основному спостерігаються при СНІДі. Зігомікоз по частоті йде після кандидозу та аспергильозу. Найбільш поширеним збудником зігомікоза є Rhizopus arrhizus. Початок цього захворювання нагадує аспергильоз. Зараження відбувається при вдиханні спор збудника, які знаходяться в повітрі, після чого уражаються додаткові пазухи носа і легені, рідше - шкіра.

В останні роки у пацієнтів із злоякісними захворюваннями відмічено зростання числа рідкісних грибкових інфекцій (гіалогіфомікозу, феогіфомікозу, тріхоспоронозу). Встановлено, що "нешкідливі" гриби, такі як Geotricum candidum ("молочна цвіль"), Sacchormyces cerevisia (пекарські дріжджі), Rhodotorula spp., які до цих пір вважалися непатогенних, у імунокомпрометованих пацієнтів можуть викликати інфекції з летальним результатом.

Частота інвазивних грибкових інфекцій

Аспергільоз. Найбільш часто інвазивний аспергільоз (ІА) спостерігають у пацієнтів з гранулоцитопенією при ОМЛ і ТКМ, індукованої цитостатичними препаратами - до 20% пацієнтів. Рідше ІА відзначають у пацієнтів після трансплантації печінки (5-15%), комплексу "серце-легені" (10%) та нирок (<5%). Найбільш частою формою ІА є інвазивний легеневий аспергильоз (ІЛА).

Відмінності в частоті захворюваності ІА у різних категорій хворих викликані різною інтенсивністю імуносупресивної (у тому числі кортикостероидной) терапії. Поєднання тривалої нейтропенії з інтенсивною

медикаментозною імуносупресією є головним фактором ризику. Однак частота ІЛА після ТКМ в останні роки зменшується і за деякими даними складає менше 5%; ймовірно, це пов'язано із застосуванням високоефективної очистки повітря за допомогою НЕРА-фільтрів (High Effective Purification Air) і раннім початком застосування антимікотичних препаратів - уже при першій підозрі на аспергильоз. У будь-якому випадку "низька" частота ІА не повинна викликати відчуття безпеки, так як летальність при цьому захворюванні у деяких категорій хворих може перевищувати 90%.

Кандидоз. Орофарингеальний кандидоз зустрічається приблизно у 30% онкологічних пацієнтів після хіміотерапії і більш ніж у 90% пацієнтів зі СНІД. Кандидозний езофагіт виявляється приблизно у 20% пацієнтів зі СНІД і приблизно у 11% з них є першим симптомом цього захворювання. Частота кандидозного езофагіту у пацієнтів з онкологічними, онкогематологічними захворюваннями та трансплантаційних хворих точно невідома. Провокуючими факторами зазвичай є антибіотики, які призначаються хворим з приводу лихоманки неясного генезу, і глюкокортикоїди, що призначаються для лікування “реакції трансплантат проти господаря” після алогенної ТКМ або реакції відторгнення при трансплантації внутрішніх органів.

Інвазивний кандидоз має місце у пацієнтів після ТКМ приблизно в 25% випадків, зазвичай під час нейтропенії, через 1 - 2 тижні після ТКМ. Смертність при кандидемії досягає 40%, а при поліорганному ураженні - 90%.

Після трансплантації печінки інвазивний кандидоз відзначають в 1830% випадків, летальність ж перевищує 75%. Факторами ризику є відторгнення трансплантату та інфекція в черевній порожнині.

У пацієнтів зі СНІД зустрічається, в основному, поверхневий кандидоз, кандидурія і інфекція, пов'язана з центральним венозним катетером.

Інші грибкові інфекції. Важливе клінічне значення, крім раніше згаданого зігомікозу, має криптококоз. Найбільш часто криптококоз відзначають у пацієнтів зі СНІД. Цю інфекцію виявляють у 5-12% таких хворих і приблизно у 4% криптококоз ЦНС є маніфестацією СНІД. У пацієнтів з нейтропенією це захворювання дуже рідкісне і не належить до захворювань, що підлягають до обов'язкового диференціального діагнозу при синдромі лихоманки неясного генезу.

Тим не менш, у пацієнтів з лімфопроліферативними захворюваннями (хвороба Ходжкіна, хронічний лімфолейкоз) на тлі комбінованої хіміотерапії частота криптококозу може досягати 8%.

При трансплантації внутрішніх органів частота криптококозу досягає 3%. У більшості цих випадків клінічна картина відповідає хронічного менінгіту, якому передували пульмональні симптоми.

Клініка, діагностика, лікування та профілактика інвазивних мікозів

Аспергильоз може бути поділений на три категорії:

•поверхневий - інфекції слухового проходу, рогівки ока, а також первинне ураження шкіри;

•неінвазивний - алергічний бронхіт і аспергильома у пацієнтів з попереднім каверноутворюючим легеневим захворюванням (в першу чергу - з туберкульозом);

•інвазивний - виявляється, як правило, у пацієнтів з нейтропенією; розрізняють лише гостру інвазивну і хронічну некротизуючу форми.

Гострий інвазивний аспергильоз у імунокомпрометованих пацієнтів є найбільш тяжкою формою захворювання, при якій відбувається впровадження грибів у тканину легені та/або придаткових пазух носа. Звідси можлива дисемінація в інші органи - наприклад, ЦНС, печінка, нирки. Інвазивний легеневий аспергильоз може протікати як локальне або дифузне ураження легеневої паренхіми (найчастіше при лейкозах і після ТКМ) та/або як виразковий трахеобронхіт (частіше має місце при трансплантації легенів

іпри СНІД). Перебіг хвороби нерідко буває блискавичним. Найважливіший прогностичний фактор, що визначає долю пацієнта -

швидке відновлення нормального числа гранулоцитів. Дисемінацію відзначають приблизно у 25% хворих з інвазивним легеневим аспергильозом.

Хронічний некротизуючий аспергильоз має більш тривалий перебіг і частіше - у пацієнтів без гранулоцитопенії або після відновлення гемопоезу. Основними симптомами при легеневому ураженні є кашель і поступово наростаюча задишка; при ураженні печінки - збільшення рівня контрольованих ферментів в сироватці. Без лікування хронічний некротизуючий аспергильоз може привести до летального результату.

Діагноз інвазивного аспергильозу важко поставити за життя хворого.

Уімунокомпетентних пацієнтів ця інфекція, як правило, протікає непомітно.

Упацієнтів групи ризику при перших же підозрілих симптомах потрібно думати про інвазивну грибкову інфекцію.

Типовими клінічними симптомами інвазивного аспергильозу у пацієнтів з нейтропенією є гостра одностороння плевральна біль, кашель, задишка, рідше - кровохаркання, при аускультації відзначають такі ж зміни, як і при плевропневмонії. Диференціальну діагностику слід проводити з тромбоемболією легеневої артерії. Часто першим симптомом

інвазивної грибкової інфекції є рефрактерна до антибіотиків нейтропенічна лихоманка, а також нодулярні інфільтрати на рентгенограмах і комп'ютерних томограмах легенів, синусит неясної етіології або носова кровотеча, періорбітальна біль і набряк, ураження шкіри (грибкова емболія), ураження ЦНС, абсцес мозку (неврологічні симптоми, сплутаність свідомості).

Аспергильоз придаткових пазух носа і дисемінований аспергильоз, в тому числі з ураженням ЦНС, зустрічаються значно рідше інвазивного легеневого аспергильозу. Зміни на шкірі у вигляді папульозних елементів з центральним некрозом можуть бути ознакою дисемінованого аспергильозу і тут необхідна біопсія.

При рентгенографії органів грудної клітини не завжди виявляються характерні зміни. Виявлення нодулярних або рідше дифузних інфільтратів вимагає проведення комп'ютерної томографії для виключення інвазивного аспергильозу. При комп'ютерній томографії дані характерні і виявляються раніше, ніж при рентгенографії органів грудної клітки (табл. 91). Типовим є нодулярний інфільтрат з симптомом "обідка".

Чіткі ознаки ІА проявляються, у більшості випадків, тільки після закінчення гранулоцитопенії. В деяких випадках діагноз ІА можна поставити тільки на підставі результатів біопсії, яку в періоді аплазії кровотворення провести досить складно. Тому в багатьох клініках застосовують бронхоскопію (з бронхоальвеолярним лаважем), при якій можна отримати необхідний матеріал для дослідження. Крім бронхоскопії отримати матеріал можна за допомогою тонкоголкової трансторакальної біопсії.

Важливим діагностичним методом є застосування полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), за допомогою якої досліджують матеріал, отриманий при бронхоальвеолярному лаважі або пункції. Можливо також визначення специфічної ДНК аспергил за допомогою ПЛР у крові. Мікробіологічне дослідження рідко дозволяє виявити присутність збудника в гемокультурі; також недостатньо ефективні рутинні серологічні дослідження. Інвазивний аспергильоз без лікування завжди завершується летально. У пацієнтів групи високого ризику антимікотична терапія також далеко не завжди успішна.

Лікування аспергильозу. Оскільки прогноз захворювання в більшості випадків несприятливий, при його лікуванні необхідно дотримуватися таких правил: як можна раніше підозрювати наявність аспергильозу і здійснювати його діагностику; негайно починати антимікотичну терапію; прагнути швидше відновлювати рівень гранулоцитів і скасовувати (при неможливості - зменшувати дозу) кортикостероїди (табл. 91).

Вданий час терапією вибору інвазивного аспергильозу є внутрішньовенне введення амфотерицину В (амфоціла), ліпідного комплексу (амфоліпа) або ліпосомального амфотерицину В (амбізома) (табл. 91, 92.).

Зпобічних ефектів амфотерицину В відзначають нефротоксичність та інфузійні реакції: лихоманку, озноб і бронхоспазм.

При ІА необхідна доза амфотерицину В становить 1 мг/кг/добу, максимальна доза - до 1,5 мг/кг/добу. Існує спосіб застосування амфотерицину В, при якому початкова доза становить 0,1 мг/кг/добу з поступовим її збільшенням (протягом 2 - 3 днів) до терапевтичної. Однак для пацієнтів з групи високого ризику цей спосіб не підходить, так як хворий потребує невідкладного лікування. Альтернативний спосіб полягає в пробному введенні 1 мг амфотерицину В протягом 30 хв з наступним введенням повної добової дози препарату. У деяких клініках у перший день лікування повну дозу (1 мг/кг) амфотерицину В вводять без пробного введення.

Введення амфотерицину В має тривати 2 – 4 год. У разі вираженої побічної реакції показано профілактичне (або при появі побічних симптомів) введення антигістамінних препаратів, в дуже серйозних випадках - кортикостероїдів.

Вякості альтернативних ліків запропоновані ліпосомальні форми амфотерицину В (амбізом) і ліпідний комплекс (амфоліп). Ефективність амбізому при інвазивному аспергільозі порівняно з амфотерицином В виявляється більш високою або порівнянної; з цим пов'язано дозування препаратів: 3-5 мг/кг для амбізому, 3 мг/кг для амфоцілу та 5 мг/кг для амфоліпу.

Альтернативою є застосування азольних похідних ітраконазолу та вориконазолу (табл. 91, 92.). Особливостями ітраконазолу є те, що необхідна "доза насичення" становить 600 - 800 мг протягом перших п'яти днів і він в даний час доступний тільки в формі для прийому всередину. Клінічне значення ітраконазолу може бути визначено терміном

”засіб підтримуючої терапії”, тобто пацієнти переводяться на прийом ітраконазолу після того, як буде досягнутий терапевтичний ефект від введення амфотерицину В.

Поряд з медикаментозним лікуванням, за життєвими показаннями (наприклад, при загрозливій кровотечі з судин, пошкоджених інвазією грибів) проводять оперативне втручання, яке може бути ефективно виконане навіть в період аплазії кровотворення за умови трансфузійної підтримки тромбоконцентратом і еритроцитарною масою.

Нозокоміальний інвазивний аспергільоз найчастіше вражає пацієнтів, які отримали мієлоаблативну терапію при гострих лейкозах або ТКМ. Оскільки спори Aspergillus spp. знаходяться в повітрі житлових приміщень, необхідно проводити профілактичні заходи, спрямовані на зменшення концентрації спор в повітрі або на їх повне виділення. Це стосується, перш за все, відділень ТКМ. Для цього використовують такі методи: високоефективну очистку повітря за допомогою НЕРА-фільтрів, подачу повітря в приміщення під підвищеним тиском (повітря постійно “видавлюється” назовні через спеціальні отвори разом з пилом, спорами грибів і т.д.) і приміщення з ламінарним потоком повітря .

Пацієнтам групи високого ризику з профілактичною метою призначають амфотерицин В внутрішньовенно в дозі 0,3-0,5 мг/кг/добу 3 рази на тиждень. В результаті такої профілактики частота інвазивного аспергильозу може бути знижена, однак загальне виживання пацієнтів також може виявитися зниженим через його токсичність. Тим не менш, багато клінік застосовують таку профілактику.

Пероральна профілактика ітраконазолом (200 - 600 мг/добу) знижує частоту виникнення інвазивних грибкових інфекцій. Ітраконазол не володіє вираженою токсичністю, але при прийомі препарату не завжди досягається терапевтична концентрація в плазмі крові. Для профілактики проривних грибкових інфекцій призначають також воріконазол 3 мг/кг в/в або 200 мг всередину, кожні 12 год.

Кандидоз. Класифікація кандидозу за глибиною ураження:

•поверхневий кандидоз з ураженням слизових оболонок (порожнини рота, глотки, стравоходу, товстої кишки, піхви) і/або шкіри, наприклад, кандидоз порожнини рота;

•поверхневий інвазивний кандидоз з розповсюдженням інфекції за межі базальної мембрани, але без ураження паренхіми органів;

•гострий глибокий дисемінований кандидоз з ураженням паренхіматозних органів і нервової системи, наприклад, ендофтальміт, ендокардит;