Ингибиторы протеаз

К новым лекарственным препаратам, пока еще не прошедшим клини­ческое испытание, принадлежат блокаторы ферментов, подавляющие ак­тивность ферментов, кодированных геномом ВГС. В первую очередь это протеаза вируса, кодированная регионом NS3, а также полимераза ВГС, РНК-зависимая РНК-полимераза, кодированная регионом NS5.

Можно надеяться, что применение названных противовирусных аген­тов (уже играющих заметную роль при другой инфекции, вызываемой так­же РНК-содержащим вирусом, — ВИЧ), особенно в комбинации с други­ми препаратами, окажется успешным и при лечении инфекции ВГС.

Достигнут определенный прогресс в изучении физико-химических свойств геликаз — ферментов, ответственных за скручивание двойного геликса во время репликации ДНК и РНК генома. Активность геликазы ВГС-РНК коди­руется С-терминальным концом вирусного неструктурного протеина 3 (NS3). В настоящее время частично расшифрована трехмерная структура гелика­зы ВГС, что является молекулярной основой для создания новых ингиби­торов ферментов. Правда, при клиническом применении ингибиторов про-теаз нельзя будет исключить развития резистентности, связанной с потенциальными изменениями аминокислотной последовательности проте-аз. Кроме того, уже доказано возникновение различных мутаций вирусов, которые могут способствовать развитию резистентности вирусов. Вероят­ность возникновения соответствующих мутаций зависит от степени репли­кации вируса, поэтому их появления следует опасаться тогда, когда не уда­ется достичь максимальной супрессии репликации вируса.

ДРУГИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ МОНОТЕРАПИИ И

КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ

Тимозин-а

Тимозин-а представляет собой пептид, состоящий из 28 аминокислот и способный модифицировать иммунный ответ in vitro и in vivo. Пилотное исследование, в котором тимозин-а применялся в течение 6 мес у 10 боль­ных, не смогло подтвердить его эффективности. В последующей работе изучалась целесообразность комбинированного лечения, состоящего из тимозина-а (1 мг 2 раза в день) и лимфобластоидного (L) ИФН (в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю). В исследование были включены 15 больных, из которых 11 не получали предшествующего лечения ИФН, а 4 пациентов не ответили на интерферонотерапию. Лечение проводилось в течение 1 года. После его окончания больные наблюдались на протяжении 6 мес.

Полученные результаты показали, что через 6 мес после начала терапии у 47% больных исчезла виремия. Через 1 год после начала лечения виремия отсутствовала у 11 из 15 пациентов (73%), включая 2 больных, у которых первоначальная терапия ИФН была неэффективной. Через 6 мес после окончания лечения ВГС-РНК не определялась у 6 больных (40%). Таким образом, результаты этого небольшого открытого исследования свидетель­ствуют о потенциальной целесообразности применения иммуномодуляторов в комбинации с ИФН.

При оценке результатов предполагаемых исследований по применению комбинации ИФН-а и тимозина нужно будет обратить внимание на воз­можность потенцирования побочных эффектов. При применении ИФН следует по возможности избегать использования всех других лекарствен­ных средств, если они не являются жизненно необходимыми.

Цитокины — интерлейкины

У 16 больных хроническим гепатитом С, у которых, несмотря на тера­пию ИФН в течение 6 мес в очень высоких дозах (5 млн ЕД ИФН-а в день!), не удалось достичь ремиссии, был применен цитокин GM-CSF (в дозе 500 мкг подкожно 2 раза в неделю). Лечение продолжалось 4 мес. У 5 из 16 больных гепатитом С, первоначально не отвечавших на терапию ИФН, с помощью этого гемопоэтического фактора роста в комбинации с ИФН была достигнута элиминация вируса. Синергический эффект вполне мог быть связан со способностью GM-CSF увеличивать число макрофагов и естественных клеток-киллеров.

Интерлейкин 2 представляет собой гликопротеин, который индуцирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов и с помощью усиления продукции ИФН-у ведет к активации макрофагов.

В настоящее время накоплен очень небольшой опыт применения данно­го вещества в лечении хронического гепатита С. Опубликованы результаты первого пилотного исследования, эффективности рекомбинантного ИЛ-2 в лечении 33 ВГС-РНК-положительных больных хроническим гепатитом С, получавших 5 дней в неделю ИЛ-2 в различных дозах в течение 3 мес. На фоне лечения отмечалось уменьшение содержания ВГС-РНК в свыворотке. Однако ни у одного больного не было достигнуто элиминации ВГС-РНК из крови. Биохимическая ремиссия (нормализация уровня ГПТ) отмечалась примерно у каждого 4-го больного. При последующем наблюдении лишь у 8% пациентов сохранялась нормальная активность трансаминаз.

Локально (в месте инъекции) у больных наблюдались эритема, отек или индурация кожных покровов. Выраженность этих изменений зависела от применявшейся дозы. Гематологических нарушений на фоне терапии не было.

Интерлейкин 12 (ИЛ-12). Противовирусное действие ИЛ-12 основыва­ется частично на активации ТН1-лимфоцитов и NK-клеток, а также на индукции ИФН-у, ИЛ-2 и ФНО-а. Для уточнения противовирусной ак­тивности ИЛ-12 его применяли в различных дозах в течение 10 нед у 25 больных хроническим гепатитом С, у которых первичная терапия ИФН была неэффективной. Биохимическая ремиссия на фоне лечения достиг­нута у 4 из 25 пациентов. Однако после окончания терапии уровень транса­миназ вновь повысился. Ни у одного пациента не отмечено исчезновения ВГС-РНК в крови. Таким образом, это исследование, констатировавшее лишь кратковременное биохимическое улучшение, позволило сделать вы­вод об отсутствии у ИЛ-12 существенной противовирусной активности при лечении хронического гепатита С.

Амантадин занимает важное место в арсенале лекарственных средств для лечения гриппа. Была предпринята попытка использовать этот препарат (в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 мес) в лечении небольшой группы больных хроническим гепатитом С, не ответивших на терапию ИФН. У 30% больных, получавших амантадин в течение 6 мес, к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия (нормализация уровня ГПТ). У части пациентов отмечалось исчезновение ВГС-РНК в сыворотке, и еще более чем у половины больных снизилась виремия. У 1 больного выявлено побочное влияние на сердечно-сосудистую систему. Другие побочные эф­фекты, не требовавшие снижения дозы препарата, отмечены у 3 пациен­тов. Отдаленные результаты терапии амантадином пока отсутствуют.