На какой стадии хронического гепатита в показано лечение ифн?

Хронический гепатит, вызванный ВГВ, проходит несколько стадий, которые можно дифференцировать с помощью серологических и клеточ­ных параметров.

Вообще противовирусное лечение имеет смысл лишь на ранней стадии заболевания, до интеграции ДНК вируса в геном хозяина. Фактически можно считать установленным, что перенесенный не слишком давно (менее 5 лет назад) острый гепатит В, перешедший в дальнейшем в хроническую фор­му, свидетельствуете вероятной эффективности терапии ИФН. Напротив, больные, перенесшие острый вирусный гепатит очень давно (нередко не­известно когда) или инфицированные ВГВ в перинатальном периоде, от­вечают на терапию ИФН очень редко (если вообще отвечают на нее).

Применительно к клинической практике это означает, что у больного хроническим гепатитом В должны отмечаться серологические признаки продолжающейся активной репликации вируса (в первую очередь положи­тельные результаты исследования ВГВ-ДНК).

Положительные результаты исследования ВГВ-ДНК часто (но не всег­да) сочетаются с обнаружением положительного HBeAg в сыворотке. Не так давно были описаны случаи особенно тяжелого течения хронического гепатита В, при которых обнаруживались циркулирующие частицы ВГВ, но пациенты, как правило, оставались HBeAg-отрицательными и анти-НВе-положительными. Европейские и американские группы исследователей не­давно показали, что отсутствие выработки HBeAg объясняется изменением последовательности нуклеотидов в pre-ядерном регионе генома ВГВ. Это обстоятельство свидетельствует о том, что при подозрении на хронический гепатит В определение ВГВ-ДНК в сыворотке предпочтительнее, чем ис­следование HBeAg и анти-НВе.

Какие больные хроническим гепатитом в отвечают на лечение ифн?

В табл 1. приведены параметры, которые наряду с уже упоминавши­мися серологическими маркерами могут оказать помощь в определении показаний к последующему лечению ИФН.

Согласно последним данным, у больных (в первую очередь у женщин) с высокой активностью трансаминаз к моменту начала лечения (т.е. с призна­ками выраженного иммунного ответа на внедрение вируса) можно надеяться

на хорошие результаты терапии ИФН. Острый гепатит В, перенесенный в недавнем прошлом, также может служить, как уже говорилось, важным и благоприятным прогностическим признаком хорошего ответа на терапию ИФН.

Однако самым существенным параметром является концентрация ВГВ-ДНК в сыворотке. Если концентрация менее 100 пг/мл, то частота ответа на терапию ИФН в обычным дозах находится в пределах 50%. Если концентрация ВГВ-ДНК превышает 200 пг/мл, то лечение будет эффективным лишь в 7% случаев.

Другим важнейшим параметром, который также легко можно определить, является активность ГПТ. Если при многократном определении активность ГПТ превышает 200 Е/л, то хороший ответ на лечение отмечается приблизительно у 50% больных. Если активность ГПТ меньше 100 Е/л, то частота положительных результатов терапии ИФН падает до 17%.

В заключение следует еще раз указать на то, что приведенные выше параметры в совокупности с вирологическими и гистологическими данны­ми могут помочь в оценке перспектив терапевтического применения ИФН.

Таблица 1

Критерии отбора для терапии ИФН при хроническом гепатите В

Гепатит В в анамнезе Высокая активность ГПТ (300—400 Е/л) Низкая активность ДНК-полимеразы Гистологическая активность заболевания печени Женский пол

Отсутствие коинфекции (ВИЧ, ВГО) Содержание ВГО-ДНК в сыворотке < 200 пг/мл.

Каковы цели применения ИФН?

Цели применения ИФН можно определить следующим образом:

устранение инфекции, т.е. элиминация всех маркеров активной репликации вируса;

улучшение клинических, лабораторных и гистологических параметр ров течения хронического заболевания печени;

долгосрочная профилактика развития цирроза печени и гепатоцел­люлярной карциномы.

Как и в каких дозах следует проводить терапию ИФН?

При хроническом гепатите В применялись ИФН всех 3 типов (ИФН-а, ИФН-р, ИФН-y), но наибольший опыт в настоящее время накоплен при использовании ИФН-а.

Результаты лечения оказались неодинаковыми. Это обусловлено разли­чиями доз, длительности лечения и отбора пациентов, а также различиями, связанными с путем проникновения инфекции, вызвавшей хронический гепатит.

Применение при хроническом гепатите В ИФН-р и ИФН-у, а также комбинированная терапия с использованием различных ИФН не дали хо­роших результатов. В последнем рандомизированном контролируемом ис­следовании, включавшем 32 пациента с хроническим гепатитом В, сравни­вали результаты монотерапии ИФН-а, который применялся в течение 4 мес в дозе 10 млн ЕД/м2 3 раза в неделю, и комбинированной терапии с одновременным использованием ИФН-а в той же дозе и ИФН-у в дозе 2 млн ЕД/м2. Через 13 мес отрицательные результаты исследования ВГВ-ДНК были у 50% больных, получавших монотерапию ИФН-а, и у 25% пациентов, получавших комбинированное лечение. Таким образом, вновь показано, что комбинированное лечение не имеет преимуществ перед мо­нотерапией. Кроме того, терапевтическая широта комбинированного лече­ния существенно ограничена, поскольку приходится опасаться усиления печеночной недостаточности.

В дальнейшем мы остановимся только на обсуждении результатов мо­нотерапии ИФН-а (торговые названия «роферон-А», «интрон-А»).

ВГВ-ДНК-положительный, HBeAg-положнтельный хронический гепатит В

Общепринятой схемы лечения таких больных в настоящее время не су­ществует. В качестве варианта стандартной схемы может рассматриваться назначение ИФН~а в дозе 5—10 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 4—6 мес. При этом клиренс ВГВ-ДНК достигается у 25—40% пациентов.

Крупное исследование, проведенное американскими авторами у 169 больных с компенсированным гепатитом В (в фазе репликации вируса), не выявило достоверных преимуществ предварительного лечения кортикостероидами по сравнению с монотерапией только ИФН-а в дозе 5 млн ЕД ежедневно в течение 16 нед. В обоих случаях частота сероконверсии соста­вила примерно 40%.

Рандомизированное контролируемое исследование, проведенное анг­лийскими авторами, в котором ИФН-а применяли в течение 6 мес в дозе 10 млн ЕД/м2 по 3-м дням недели, показало частоту элиминации HBeAg у ВИЧ-отрицательных пациентов 41%. Интересно, что у 17% больных при этом происходила элиминация HBsAg из сыворотки. Более низкие дозы (2,5 млн или 5 млн ЕД) оказались существенно менее эффективными.

Мы применяем, как правило, ИФН-а в течение 6 мес в дозе 5 млн ЕД 3 раза в неделю, исходя из того, что пациент может хорошо переносить по­бочные явления, всегда возникающие в начальный период и обычно умень­шающиеся при одновременном назначении парацетамола.

ВГВ-ДНК-положительный, анти-НBe-положительный хронический гепатит В

Лечение ИФН-а в течение 6 мес в дозе 5 млн ЕД/м2 3 раза в неделю у 18 гетеросексуальных больных при последующем наблюдении в течение 24 мес обусловило нормализацию уровня ГПТ и в 9 из 10 случаев элиминацию ВГВ-ДНК. Ни у одного больного, не получавшего лечения нормализации не отме­чено. Правда, к концу периода наблюдения у 8 из 9 больных, ответивших на терапию ИФН, вновь обнаруживались ВГВ-ДНК в сыворотке и повторное повышение активности ГПТ. Гистологическая картина, полученная при повторной биопсии, была почти идентична таковой до начала лечения.

Отсюда следует, что у анти-НВе-положительных и ВГВ-ДНК-положи-тельных больных хроническим гепатитом В непосредственный ответ на терапию ИФН оказывается таким же, как и у пациентов с «классическим» (ВГВ-ДНК-положительным и HBeAg-положительным) хроническим гепа­титом В. Правда, частота рецидивов остается очень высокой (89%).

Представленные, скорее, негативные результаты лечения не нашли под­тверждения в другом исследовании, проведенном в Италии у 60 гетеросек­суальных больных. Схема лечения и показатели серологических маркеров в этом исследовании не отличались от таковых в предыдущей работе. Через 18 мес после окончания лечения, проводившегося в течение 6 месяцев, отрицательные результаты исследования ВГВ-ДНК и нормализация уров­ня ГПТ отмечены у 53% пациентов, получавших терапию ИФН, и лишь у 17% больных, не получавших ее. Гистологическая картина улучшилась у 50% больных, леченных ИФН. Примечательным при этом исследовании оказалось то, что у 40% пациентов, которые стали ВГВ-ДНК-отрицательными, как и у HBeAg-положительных больных, в ходе терапии ИФН-а обнаруживалось повышение уровня ГПТ. Рецидив после окончания лече­ния наступил лишь у трети больных.

Таким образом, идеальная схема лечения анти-НВе-положительных и ВГВ-ДНК-положительных больных хроническим гепатитом В ИФН-а еще не отработана. Возможно, результаты лечения удастся улучшить при удли­нении сроков лечения (6—12 мес). Если достигнута ремиссия заболевания, то ВГВ-ДНК элиминируется не только из сыворотки. У большинства боль­ных, у которых терапия ИФН оказывается успешной, репликативные фор­мы ВГВ-ДНК не обнаруживаются и в печени.