Кровопускание и антиоксиданты

Поскольку при хроническом вирусном гепатите С ИФН дает эффект лишь у части больных, предприняты многочисленные попытки использования с целью «защиты печеночных клеток» самых различных препаратов и методов лечения, даже если они и не приводят к подавлению репликации вируса.

Кровопускание

Давно известно, что железо имеет важное значение для репликации многих микроорганизмов, включая вирусы. Повышенное содержание же­леза в печени (например, при наследственном гемохроматозе) несет с со­бой повышенный риск развития тяжелых бактериальных и вирусных ин­фекций. Вместе с тем ВПП например, утрачивает, способность к реплика­ции в присутствии сильных хелатообразующих веществ.

Говоря о роли железа в развитии вирусного гепатита, нельзя не отме­тить высокую частоту маркеров ВГВ у больных наследственным гемохроматозом, имеющих или не имеющих ГЦК. Этот факт находит пока проти­воречивое толкование. Можно спекулятивно утверждать, что перенасыщение железом способствует репликации вируса в гепатоцитах, или же, наоборот, что гепатоциты и купферовские клетки, пораженные вирусом, вторично накапливают железо, освобождающееся из погибших печеночных клеток.

Многие авторы (в том числе и мы) находили у больных хроническим гепатитом С повышенную концентрацию ферритина в сыворотке. При этом не удалось подтвердить предполагавшуюся прежде корреляцию между уров­нем ферритина в сыворотке и тяжестью поражений печени. Недавно было показано, что вероятность благоприятного ответа на терапию ИФН-а зави­сит и от концентрации железа в печени. Этот вопрос был хорошо изучен в 12 исследованиях у большого числа пациентов. В 9 работах был сделан вывод, что у больных, отвечавших на терапию ИФН, средний уровень сывороточ­ного железа ниже, чем у пациентов, у которых применение ИФН не дает существенного эффекта (в 6 работах эти выводы были статистически досто­верными). Наши собственные данные (табл. 79) свидетельствуют, что содер­жание ферритина в сыворотке больных хроническим гепатитом С, отвечаю­щих и не отвечающих на лечение ИФН, достоверно различается.

Представленные данные позволяют говорить о возможной эффектив­ности кровопусканий у больных хроническим гепатитом С. Показано, что повторные кровопускания способствуют отчетливому уменьшению актив­ности трансаминаз вплоть до ее полной нормализации, не действуя при этом, естественно, на виремию (рис. 62).

Полученные результаты, а также отрицательное влияние повышенного содержания железа на эффективность лечения ИФН дают основание ожи­дать улучшения результатов интерферонотерапии при ее комбинации с кровопусканиями.

Этот вопрос изучался более чем в 10 исследованиях, правда, включав­ших, как правило, небольшое число больных и частично опубликованных в форме тезисов. Несмотря на указанные недостатки, все работы свиде­тельствуют о том, что результаты комбинированной терапии (кровопуска­ния + ИФН), были более благоприятными. В настоящее время уже начаты исследования эффективности комбинированной терапии ИФН и хелатобразующим препаратом десфероксамином.

В табл. 80 представлены первые собственные результаты применения кровопусканий с последующей монотерапией ИФН (или комбинирован­ной терапией ИФН и рибавирином) у больных, не отвечавших на первона­чальную интерферонотерапию.

Эти данные показывают, что с помощью одних только повторных кро­вопусканий можно достичь нормализации активности ГПТ у 50—64% боль­ных (правда, без исчезновения ВГС-РНК)

Кровопускания продолжались до тех пор, пока концентрация феррити­на не снижалась до 25 мкг/л, и сопровождались у всех больных примене­нием ИФН-а-2Ь в дозе 5-8 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 24 нед (группа А)комбинации ИФН-а (в той же дозе) с рибавирином в дозе 1000—1200 мг/сут (также в течение 24 нед) (группа Б). Продолжительность наблюдения после окончания лечения 24 нед.

Из данных, представленных в табл. 80, видно, что моменту окончания лечения ВГС-РНК исчезала в группе А лишь у каждого 7-го пациента, а в группе Б — в 73% случаев (у 8 из 11 больных). Различными оказались и отдаленные результаты: у 30% больных группы Б через 24 нед после лече­ния ВГС-РНК в сыворотке по-прежнему не определялась; в группе А па­циентов, у которых при динамическом наблюдении отсутствовала ВГС-РНК, не было вообще.

Проведенные исследования позволили сделать вывод, что монотера­пию ИФН, независимо от предшествующих кровопусканий можно считать бесполезной. В свою очередь комбинированная терапия, включавшая в себя применение ИФН-а и рибавирина и проводившаяся после кровопуска­ний, способствовала у большинства больных (91%) нормализации уровня трансаминаз и исчезновению ВГС-РНК в сыворотке. Через 24 нед после окончания лечения у 60% этих больных стойко определялся нормальный уровень ГПТ и у 30% сохранялась вирологическая ремиссия.

В заключение можно еще раз отметить, что повторные кровопускания, с лечебной целью у больных хроническим гепатитом С способствуют умень­шению активности трансаминаз в сыворотке крови. Кроме того, получены первые данные, согласно которым кровопускания перед началом лечения ИФН повышают его последующую эффективность. Интересно, что тера­пия ИФН-а у больных хроническим гепатитом С сама по себе может при­вести к снижению содержания железа в печени. Возможно, указанный эф­фект следует рассматривать в качестве дополнительного механизма противовирусного действия данного препарата при хроническом гепатите С. Как уже говорилось выше, применение рибавирина сопровождается ге­молизом и повышением содержания железа в сыворотке. Предшествующие кровопускания могут предотвратить (по крайней мере, временно) этот не­благоприятный побочный эффект, в связи с чем их предварительное про­ведение у больных, получающих комбинированное лечение рибавирином и ИФН, представляется вполне оправданным. Правда, может возникнуть вопрос: не будет ли гемолиз, возникающий при применении рибавирина, способствовать развитию вторичной анемии после кровопусканий? Наш опыт показывает, что гемолиз при применении рибавирина выражен очень слабо, в связи с чем ни у одного из наших больных, которым предваритель­но проводились кровопускания, не возникло необходимости в снижении дозы рибавирина из-за побочныхэффектов.

Антиоксиданты

Отрицательное влияние железа на течение вирусного гепатита и спо­собность усиливать окислительный стресс в гепатоцитах привели к попыт­ке применения при лечении больных хроническим гепатитом С антиоксидантов и донаторов сульфгидрильных групп.

а-токоферол (витамин Е [торговые названия препарата — мовивит, эмбиал 600, оптовит 500]) зарекомендовал себя, по крайней мере, в иссле­дованиях на животных, как препарат, эффективно предупреждающий или уменьшающий формирование экспериментально индуцированного фиброза или цирроза печени. Данные о применении этого препарата у людей еще очень скудные. Недавно были представлены результаты исследования, в котором d-a-токоферол (в дозе 1200 МЕ/сут в течение 8 нед) применяли в лечении 6 больных хроническим гепатитом С, рефрактерных к монотера­пии ИФН, с целью повлиять на окислительный стресс, активирующий процессы коллагенообразования.

Витамин Е в указанной дозе у больных хроническим гепатитом С дос­товерно блокирует повышенный окислительный стресс, способствующий увеличению фиброгенеза. Правда, гистологические исследования, прове­денные в период наблюдения, не выявили влияния витамина Е на выра­женность цирроза печени. Высказано мнение, что лечение таких пациен­тов должно быть более длительным и иметь целью не уменьшение выраженности уже имеющихся фиброзных изменений, а предупреждение дальнейшего фиброзирования печени.

У 14 больных, резистентных к первичной терапии ИФН, была приме­нена комбинация N-ацетилцистеина (600 мг 3 раза вдень) и ИФН-a. Уро­вень ГПТ снизился и через 5—6 мес комбинированной терапии стал полно­стью нормальным. N-ацетилцистеин, применявшийся в течение 1 мес в виде монотерапии, не влиял на активность ГПТ.

В заключение следует подчеркнуть, что пока не существует окончатель­ных рекомендаций, определяющих место антиоксидантов (витамина Е и N-ацетилцистеина) в лечении хронического гепатита С. Возможно, что представленные здесь синергические эффекты уменьшают процессы фиб­розирования в печени.