Дальнейшая тактика при развитии рецидива после окончания интерферонотерапии

Даже при хорошем первоначальном эффекте интерферонотерапии при хроническом гепатите С следует всегда опасаться рецидива заболевания, который в большинстве случаев развивается через 1—5 мес после оконча­ния лечения.

При возникновении рецидива можно вновь прибегнуть к обычной схеме лечения ИФН (см. выше). Мы предлагаем продолжать его втечение 18—24 мес. При этом у 60% пациентов удается достичь повторной ремиссии заболевания, которая, однако, редко оказывается длительной. Обнадеживающими выг­лядят результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного недавно у 350 боль­ных с рецидивом заболевания после интерферонотерапии. Установлено, что комбинация ИФН-а-2Ь и рибавирина в 10 раз эффективнее (в отноше­нии длительного влияния на виремию) монотерапии ИФН. Этот эффект сопровождается и уменьшением выраженности гистологических измене­ний. Применение комбинации рибавирина и ИФН-а-2Ь для лечения ре­цидивов хронического гепатита С уже разрешено в США (например, в виде препарата под торговым названием «ребетрон»).

Рибавирин

Рибавирин представляет собой аналог пурина, имеющий значительное сходство по структуре с естественным гуанозином. Рибавирин вызывает торможение РНК-полимеразы вируса и непрямое торможение синтеза про­теина. Рибавирин накапливается в печени, где фосфорилируется в свою активную форму. Рибавирин оказывает виростатическое действие в отно­шении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов.

Остается неясным механизм действия препарата при инфекции ВГС. Рибавирин не ведет сам по себе к существенному снижению виремии, как предполагалось раньше. Препарату приписывается иммуномодулирующее или даже иммуносупрессивное действие.

Сначала рибаверин применяли при хроническом гепатите С в виде мо­нотерапии. 10 пациентов получали такое лечение в течение 3 мес. Уровень трансаминаз на фоне терапии снижался почти у всех больных, снова возра­стал после ее окончания. Концентрация ВГС-РНК в сыворотке не изменя­лась. Именно это несоответствие между персистирующим высоким титром вируса, с одной стороны, и нормализацией уровня ГПТ и частичным улучшением гистологической картины печени — с другой, дало основание рассматривать рибавирин как препарат не с виростатическим, а с иммуномодулирующим механизмом действия.

Первое пилотное исследование было дополнено тремя рандомизиро­ванными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями, проводившимися в течение 12 мес и показавшими отсутствие элиминации вируса. Отмечена достаточно хорошая переносимость препарата. Лишь в 10—15% случаев потребовалось снижение дозы из-за развития гемолиза. Среди других побочных эффектов рибавирина наблюдались утомляемость, депрессия, головокружение, тошнота и зуд. Особое внимание при лечении рибавирином следует уделять возможности возникновения гемолиза. Ге­молиз ведет к увеличению концентрации железа, в том числе и к его повы­шенному содержанию в клетках печени. В свою очередь высокая концент­рация железа в гепатоцитах способствует прогрессированию фиброза и, кроме того, отрицательно сказывается на эффективности интерфероноте­рапии, что может иметь значение при комбинированном лечении.

Чтобы избежать риска возникновения данного осложнения (пусть даже и не очень высокого), некоторые авторы перед назначением комбинации рибавирина и ИФН проводят кровопускание, причем в первую очередь у больных с первоначально высокой концентрацией ферритина (не коррели­рующей с гистологической картиной заболевания!) (см. ниже).

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что монотерапия рибавирином, даже достаточно длительная, не приводит к элиминации вируса. Это обусловливает необходимость назначения комбинированной терапии (рибавирин + ИФН-а)

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИФН И РИБАВИРИНОМ

Комбинация двух противовирусных препаратов при инфекции, вызван­ной РНК-содержащим вирусом, ставит своей целью повышение эффектив­ности терапии и преодоление резистентности к лекарственным средствам.

При этом возникают многочисленные вопросы, обусловленные конк­ретной ситуацией, в которой назначается указанная комбинация.

Каковы результаты комбинированного применения ИФН и рибавирина у больных, у которых не проводилась предварительная монотерапия ИФН?

По этому вопросу в литературе опубликованы данные нескольких работ.

Исследования итальянских авторов, проведенные у 45 больных, показа­ли частоту биохимической ремиссии, равную 60% при монотерапии ИФН и 67% при применении комбинации ИФН и рибавирина. Длительная биохи­мическая ремиссия сохранялась у 13% больных после монотерапии и у 47% при использовании интерферона и рибавирина.

Эффективность комбинированной терапии подтверждена исследовани­ем, выполненным в Тайване.

При хроническом гепатите С спустя 2 года после проведенного в течение 24 нед лечения интерфероном длительная ремиссия сохранилась у 6% боль­ных, а после лечения ИФН в комбинации с рибавирином — у 43% пациен­тов (высокая статистическая достоверность различий).

Недавно были опубликованы результаты первого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 100 пациентов, у которых предварительно не проводилось лечение ИФН. В тече­ние 24 нед 50 больных получали ИФН-а-2Ь в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 1 — 1,2 г/сут, а 50 пациентов — в комбина­ции с плацебо. Продолжительность последующего наблюдения составляла 24 нед. Обе группы больных к моменту начала лечения не различались по возра­сту, полу, способу заражения, гистологической картине печени, уровню ГПТ, генотипу и концентрации ВГС-РНК. Через 24 нед лечения биохимическая ремиссия была достигнута у 66% больных, получавших комбинированное ле­чение, и у 56% пациентов, у которых проводилась монотерапия (различия не были статистически достоверными). Однако спустя 24 нед после окончания лечения биохимическая ремиссия сохранялась в первой группе в 44% случаев (вирологическая ремиссия у 34% пациентов), а во второй группе — в 20% случаев (вирологическая ремиссия у 18% больных) (табл. 74). Различия часто­ты отдаленной вирологической ремиссии у больных, получавших монотера­пию ИФН, и пациентов, получавших комбинированное лечение, оказались статистически достоверными. В то же время побочные эффекты (в первую очередь анемия, слабость и депрессия) достоверно чаще встречались при комбинированной терапии. У 16 из 50 больных, получавших комбиниро­ванное лечение, это снижения дозы препарата (при монотерапии такая необходимость возникла лишь у 6 больных).

В заключение можно сказать, что оценка первых результатов комбиниро­ванной противовирусной терапии у больных, предварительно не получав­ших ИФН, показывает ее преимущество по сравнению с монотерапией. Эти различия становятся особенно заметными в случаях неблагоприятной исход­ной ситуации, в частности, при высокой виремии .Однако у неко­торых больных, с высокой вероятностью может оказаться эффективной и монотерапия ИФН (например, пациенты молодого возраста, с коротким анамнезом заболевания, без цирроза печени и сопутствующего ожирения, с нормальным уровнем у-ГТ). Таким образом, монотерапия ИФН в повсед­невной клинической практике во многих случаях остается целесообразной.

В США с июня 1998 г. официально разрешено применение рибавирина в комбинации с ИФН для лечения больных с рецидивами хронического гепатита С, возникающими после предшествующей терапии ИФН. Пред­полагают, что в Германии разрешение на применение рибавирина для ле­чения хронического гепатита С будет дано в начале 1999 г. Пока мы при­держиваемся следующего правила: лишь в тех ситуациях, когда отсутствует ожидаемый эффект, а пациент настаивает на продолжении лечения, мож­но в индивидуальном порядке в рамках так называемого пробного лечения, взвесив все за и против, объяснив больному риск и вероятность побочных эффектов и получив его согласие, провести комбинированную терапию..