Роль трансплантации печени при хронической инфекции вгв

Исходом хронического вирусного гепатита В является цирроз печени со всеми его опасными последствиями. Такой исход хронического воспа­ления печени, причем в сравнительно короткие сроки, часто наблюдается у больных, суперинфицированных BTD, а также у пациентов, которые од­новременно оказываются анти-НВе-положительными и ВГВ-ДНК-положительными. Все это ставит вопрос о показаниях к пересадке печени при хронической виремии ВГВ.

Выживаемость таких больных после трансплантации печени, проведен­ной на стадиях А и В по Чайльду, в большой мере зависит от наличия или отсутствия маркеров репликации ВГВ в сыворотке. Напротив, при прогрессировании цирроза печени до стадии С по Чайльду эти маркеры не влияют на выживаемость.

Известно, что приблизительно у 50% всех больных с пересаженной пе­ченью вновь развивается вирусный гепатит В. При более детальном рас­смотрении выясняется, что частота реинфекции зависит от активности реп­ликации вируса в дооперационном периоде.

Более чем у 80% ВГВ-ДНК-положительньгх больных после трансплантации печени вновь обнаруживается виремия. Если в дооперационном периоде паци­енты при серологическом исследовании оставались HBeAg-отрицательным и и

ВГВ-ДНК-отрицательными, то частота виремии в послеоперационном пе­риоде составляла менее 50%.

Эта проблема делает актуальной соответствующую подготовку больного перед трансплантацией печени, т.е. применение в дооперационном перио­де ИФН с целью возможно более активного подавления репликации виру­са или его полного элиминирования. Выше уже говорилось, что эта про­блема приобретает особенно важное значение, когда попытка терапии ИФН предпринимается впервые уже на стадии декомпенсации цирроза печени. Дело в том, что лечение ИФН на этой стадии заболевания обычно сопро­вождается серьезными побочными явлениями. Исследования, которые про­водятся в настоящее время в гастроэнтерологических центрах, призваны определить группу пациентов для проведения соответствующих подготови­тельных мероприятий перед трансплантацией печени. Наряду с определе­нием показаний для терапии ИФН необходимо учитывать и значительное снижение защитных возможностей у таких больных.

Несмотря на это ограничение, целесообразно рекомендовать всем боль­ным (особенно молодого возраста) декомпенсированным циррозом пече­ни, развившимся в результате HBsAg-положительного ХАГ, консультацию в центре трансплантации печени. Важно провести консультацию по воз­можности до развития осложнений цирроза печени, таких, как асцит, пе­ченочная энцефалопатия, кровотечение из варикозных вен пищевода, гепатоцеллюлярная карцинома.

Практические выводы

Хронический гепатит В остается достаточно серьезным заболеванием, способным привести к опасным последствиям (цирроз печени, гепатоцел­люлярная карцинома).

Хронический гепатит В может быть распознан случайно или сначала диагностирован как «остро» протекающий гепатит В. Клинические симп­томы нехарактерны. Первое место по частоте среди них занимает утомляе­мость. Диагностическая ценность клинических проявлений невелика. Ак­тивность трансаминаз всегда оказывается повышенной. Их уровень подвержен широким колебаниям. Показатели активности ГПТ, равные как 50 Е/л, так и 1000 Е/л, вполне могут соотноситься с диагнозом хроничес­кого гепатита В. При подозрении на хронический гепатит В вирологическая диагностика, проводимая в клинической практике, включает в себя определение HBsAg (перед началом лечения), дополняемое исследованием ВГВ-ДНК в сыворотке. HBsAg-положительная и ВГВ-ДНК неположитель­ная кровь должна считаться высокоинфицированной.

Даже в эпоху непосредственных методов диагностики, позволяющих по­лучить изображение органов, у HBsAg-положительного больного с повы­шенным уровнем трансаминаз все же следует проводить биопсию печени.

Обнаружение у больного компенсированного, гистологически подтвер­жденного гепатита В в стадии активной репликации вируса (положитель­ные результаты определения HBsAg и ВГВ-ДНК) с переходом или без пере­хода в цирроз печени и повышенным уровнем трансаминаз должно рассматриваться как показание для терапии ИФН. Определенные проблемы при такой терапии возникают, с одной стороны, у больных с мягким тече­нием хронического гепатита В (с гистологической картиной хронического персистирующего гепатита и уровнем ГПТ при многократных определени­ях ниже 70 Е/л), а с другой — у пациентов с декомпенсированным цирро­зом печени, сочетанными инфекциями (ВИЧ, ВГС), а также у больных с угнетенным иммунитетом и лиц, перенесших трансплантацию органов. Если такие больные и подлежат терапии ИФН, то лишь под контролем очень опытного клинициста и по возможности в тесной кооперации с центром трансплантации.

Лечение хронического гепатита В проводится с применением ИФН-а (торговые названия препарата «роферон А», «интрон А»). Продолжитель­ность лечения составляет обычно 4—6 мес. В табл. 53 представлены реко­мендации немецкой группы экспертов (H.E.Blum, K.P.Maier, G.Strohmeyer и другие участники согласительной конференции по гепатиту) по состоя­нию на апрель 1994 г., касающиеся практического проведения терапии ИФН при хроническом гепатите В. Если больной отвечает на лечение ИФН эли­минацией ВГВ-ДНК (HBeAg), то отдаленный прогноз можно считать бла­гоприятным. Частота рецидивов у таких больных небольшая, а шансы дли­тельной элиминации HBsAg расцениваются как высокие.

Если пациент отвечает на лечение, то сначала повышается уровень транса­миназ и, что очень типично, быстро снижается концентрация ВГВ-ДНК (в большинстве случаев уже в течение 1-й недели терапии). При дальнейшем лечении параллельно со снижением уровня трансаминаз и сероконверсией HBeAg в анти-НВе улучшается и гистологическая картина печени.

Таблица 2

Лечение ИФН хронического гепатита В. Рекомендации согласительной конференции 1994 г.

Критерии отбора

Отсутствие противопоказаний

Повышение АЛТ' > 6 мес

Маркеры ВГВ- HBeAg-положительные или положительная ВГВ-ДНК у HBeAg-отрицательных пациентов

Гистологическое исследование печени, рекомендуется Проведение лечения

Лекарственный препарат ИФН-а

Доза 4,5—6 млн ЕД ИФН 3 раза в неделю подкожно

Продолжительность. 6 мес Контроль за ходом лечения

Клиническое исследование 1 раз в 2 нед

Клинический анализ крови, АЛТ I раз в 2 нед

Определение HBeAg/ВГВ-ДНК 1 раз в 3 мес Показатели эффективности лечения

Нормализация АЛТ

Сероконверсия HBeAg в анти-НВе или

смена положительных результатов определения ВГВ-ДНК отрицательными

Лечение следует проводить в гастроэнтерологическом центре. Там же должен осуществляться и его контроль. Несмотря на опасность рецидива инфекции ВГВ, больных циррозом печени, вызванным ВГВ, в возрасте моложе 60 лет нужно (по возможности до развития первых осложнений) проконсультировать в центре трансплантации печени.

Лечение хронического гепатита С.

ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ТАКТИКУ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

Факторы, определяющие тактику лечения больных хроническим гепа­титом С, достаточно многочисленны.

В принципиальном плане все больные хроническим гепатитом С могут рассматриваться как кандидаты на специфическую противовирусную тера­пию. Показания к ее проведению определяются различными факторами. Тщательное изучение анамнестических данных, а также углубленное об­следование больных позволяют исключить противопоказания к противо­вирусному лечению.

Для решения чрезвычайно трудного вопроса об определении конкрет­ных показаний к противовирусной терапии предложены рекомендации раз­личных медицинских обществ. Так, немецкое общество специалистов (см. Z.Gastroenterol.—1997.—Vol. 35.—P. 971-986) рекомендует в качестве базис­ной диагностики определение активности трансаминаз, протромбинового времени, уровня билирубина, у-ГТ и щелочной фосфатазы, проведение кли­нического анализа крови с оценкой содержания тромбоцитов, определение уровня общего белка, исследование электрофореза белков сыворотки и ви­русных маркеров (HBsAg, анти-ВГС), проведение ультрасонографии пече­ни. После этого для определения показаний к противовирусной терапии рекомендуется исследование дополнительных лабораторных параметров: ВГС-РНК, ANA, AS MA, анти-LKM, А MA, ТАК, МАК, TSH, антител к ВИЧ.

Целесообразность гистологического исследования печени немецкие гепатологи оценивают неоднозначно. Мы разделяем точку зрения американ­ских гепатологов (см. ниже) о необходимости такого исследования (срав­ните гл. 5.3.2. и 5.4). Все гастроэнтерологи едины в том, что хроническую инфекцию ВГС можно диагностировать с помощью серологических иссле­дований. При этом, однако, уровень трансаминаз не коррелирует с актив­ностью воспалительного процесса в печени.

Специфические подходы к отбору кандидатов на противовирусную те­рапию определены на американской согласительной конференции (Gastroenterology.— 1997.—Vol. 113.—P. 375). Американские гепатологи выделяют следующие основные показания к противовирусному лечению:'

повышенная активность ГПТ в сыворотке;

положительные результаты определения ВГС-РНК в сыворотке;

гистологические признаки септального фиброза и/или хронической! гепатита (от умеренной до выраженной активности) как прогностические факторы развития цирроза печени.

Поскольку эффективность противовирусного лечения у больных дру­гих групп изучена пока еще недостаточно, американская коллегия экспер­тов не рекомендует проводить эту терапию:

-у пациентов с незначительными гистологическими изменениями пе­чени («хроническим персистирующим гепатитом»);

-у больных с компенсированным циррозом печени;

-у пациентов моложе 18 и старше 60 лет.

К лечению больных перечисленных выше групп американские гепатологи рекомендуют подходить индивидуально.

У пациентов с незначительно выраженным хроническим гепатитом (преж­нее название «хронический персистирующий гепатит»), т.е. у больных с очень умеренными гистологическими изменениями (с минимальной активностью воспаления, без признаков фиброза), противовирусное лечение не рекомен­дуется. Им показано динамическое наблюдение (с интервалом 3—5 лет) с контролем гистологической картины и уровня ГПТ в сыворотке.

Нет убедительных данных о том, что применение ИФН у больных компенсированным циррозом печени (без желтухи, асцита, кровотечений из варикоз­ных вен пищевода, энцефалопатии) увеличивает продолжительность их жиз­ни или замедляет развитие ГЦК. Таким образом, назначение противовирусное терапии в указанных случаях (если она здесь вообще показана) возможно тальке в индивидуальном порядке. При лечении декомпенсированного цирроза печем методом выбора (по мнению как немецких, так и американских гепатологов должна быть не интерферонотерапия, а трансплантация печени.

Больным, у которых выявляются анти-ВГС и ВГС-РНК в сыворотке но постоянно определяется нормальный уровнень трансаминаз, интерферонотерапия также не показана, поскольку имеющиеся сейчас данные не свидетельствуют о пользе применения ИФН у таких пациентов. Лечение ИФЬ этих больных если и должно проводиться, то только в рамках контролируемых исследований.

В настоящее время опубликованы результаты первою исследования ; 31 больного с постоянно нормальным уровнем ГПТ в сыворотке и незначительной активностью хронического гепатита по данным гистологического исследования. С помощью рандомизации пациенты были распределение на группы. 16 больных основной группы получали ИФН-а-2а в дозе 3 мл ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес. Пациенты контрольной группы никакого лечения не получали и просто находились под динамическим наблюдением. Контрольное обследование больных проведено через полгода.

К моменту окончания лечения (через 6 мес) ВГС-РНК в сыворотке обнаруживалась у 94% больных основной группы и у 93% пациентов контрольной группы. Повышение активности ГПТ у больных основной и контрольной групп отмечалось соответственно в 62 и 7% случаев.

Таким образом, проведение интерферонотерапии у относительно боль той группы носителей ВГС с нормальным уровнем ГПТ нецелесообразно

Существуют ли какие-либо специфические признаки, «идеального пациента» для интерферонотерапии?

Характеристики «оптимального кандидата» для лечения интерфероном представлены в табл 1.Однако на практике такие (теоретически) идеальны).

Таблица 1

Прогностически благоприятные факторы при проведении интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом С

Небольшая продолжительность заболевания (< 5 лет) Отсутствие гистологических признаков цирроза печени Молодой возраст больных (< 45 лет) Низкий титр ВГС в сыворотке Генотип, отличный от генотипа ВГС lb Низкое содержание железа в ткани печени (< 650 цг/г нативной массы)

больные встречаются очень редко. Говоря о пациентах, идеально подходящих для терапии ИФН, чаще имеют в виду больных, которые:

не имеют гистологических изменений, характерных, с одной стороны, для минимального гепатита, а с другой — для цирроза печени;

моложе 50 лет;

не страдают алкоголизмом (нормальный уровень у-ГТ), наркома] ей, ожирением;

не имеют признаков коинфекции (отсутствуют HBsAg, ВИЧ);

имеют повышенный уровень трансаминаз в сыворотке, а также п знаки активной репликации ВГС (положительные результаты исследования ВГС-РНК).

Неоднократно предпринимавшиеся попытки создания на основе многочисленных прогностических факторов (таких, например, как генотипная степень виремии, уровень трансаминаз, наличие или отсутствие цирроз печени и др.) соответствующего алгоритма до сих пор не увенчались успехом. В то же время многие врачи справедливо рассматривают значительную длительность заболевания, пожилой возраст больного, далеко зашедшие гистологические изменения как прогностические признаки плох ответа на терапию ИФН.

Как же обстоят дела с другими факторами? Исследования, проведенные у 652 больных хроническим гепатитом С, показали, что при исходом титре ВГС-РНК менее 1х106 эквивалентов генома/мл частота длительной ремиссии при лечении ИФН-а составляет около 50%, тогда как при более высоком титре ВГС-РНК этот показатель снижается до 17%.

При оценке зависимости длительного ответа на интерферонотерапию от генотипа ВГС оказалось, что при генотипе lb длительный эффект И< наблюдался у 18% больных, тогда как у больных с другими генотип* ВГС этот показатель составил почти 55%.

При оценке значения гистологических изменений как прогностического фактора было установлено, что лечение было эффективным только у 1 больных с манифестными формами цирроза печени, а без цирроза печ( частота длительного эффекта интерферонотерапии возрастала почти до 31

При анализе этих данных становится очевидным, что применение И< у пожилых больных (старше 50 лет) с манифестными формами цирроза печени, имеющих генотип lb и высокую активность репликации вир} малоэффективно. Это согласуется с представленной выше тактикой ограниченного применения ИФН у больных вирусным гепатитом С.

Наконец, ранний ответ на противовирусную терапию может быть зало­гом ее последующего долговременного эффекта. Данные, приведены в табл 2., показывают, что исчезновение ВГС-РНК в сыворотке крови (или нормализация активности ГПТ) уже через 4 нед после начала терапии сви­детельствует о последующем долговременном эффекте лечения. Представ­ленные в табл. 2 данные показывают, что если через 2 мес терапии не происходит элиминации вируса, то долговременного эффекта лечения до­стичь не удастся. Более того, помимо высокой частоты побочных эффек­тов, появление на фоне терапии штаммов, резистентных к ИФН, повыша­ет риск развития цирроза печени и ГЦК.

Исчезновение ВГС-РНК и нормализация активности ГПТ имеют одина­ковую прогностическую значимость в оценке вероятности элиминации ви­руса. Это представляется очень важным в связи с возможностью ошибочных результатов определения ВГС-РНК с помощью ПЦР (сравните табл.)Все сказанное позволяет прийти к заключению, что при проведении противовирусного лечения необходимо сравнительно рано (самое позднее спустя 3 мес после начала) определить целесообразность его продолжения. Оценка активности трансаминаз играет здесь существенную роль. Такой подход не только помогает избежать побочного действия, но и дает суще­ственный экономический эффект. Рекомендации немецкой группы экс­пертов по длительности интерферонотерапии следующие: «Первоначаль­ная продолжительность лечения составляет 3 мес. При отсутствии эффекта терапия прекращается в эти сроки». В редких случаях наблюдается диссо­циация уровня ГПТ и результатов определения ВГС-РНК, которая выра­жается в том, что ВГС-РНК продолжает обнаруживаться в сыворотке не­смотря на нормализацию активности ГПТ. В таких ситуациях следует помнить об уязвимости метода определения ВГС-РНК. Больной нуждается в продолжении терапии еще в течение 3 мес с последующим повторным обследованием. Если полный ответ на лечение отсутствует (нет нормализа­ции уровня ГПТ и исчезновения ВГС-РНК), то его прекращают.

Таблица 2

Результаты лечения ИНФ больных хроническим гепатитом С. Прогнозирование частоты рецидивов (по G.Colloredo et al.-J.Hepatol.-1996-Suppl.l-Vol.25-P.87.)

Продолжительность терапии ИНФ (месяцы)	ВГС-РНК	Долговременный эффект лечения
1	отрицательная	92%
2	отрицательная	86%
3	отрицательная	86%
1+3	отрицательная	100%

Примечание: Положительные результаты исследования ВГС-РНК через 2 мес соответствует вероятности рецидива 79%

Следовательно, факторы, позволяющие оценить прогноз противовирус­ного лечения, безусловно, существуют. Однако они не могут полностью га­рантировать больному положительный результат терапии (особенно долго­временный). Эти факторы имеют прогностическое значение в том смысле, что показывают статистическую вероятность ответа конкретного больного на противовирусное лечение. Кроме того, эти факторы принимаются во вни­мание при создании новых схем лечения, учитывающих генотип вируса или степень виремии (например, комбинация ИФН и рибавирина), которые в будущем будут конкурировать (по крайней мере, при лечении больных, от­носящихся к группам риска) со стандартными схемами терапии.