79. Гемофилия. Значение наследственного фактора в развитии болезни. Патогенез кровоточивости. Клинические проявления и течение гемофилии. Диагноз. Прогноз. Лечение и профилактика.

Гемофилия — наследственное заболевание, которое передается как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой, обусловленное дефицитом или молекулярными аномалиями (дефект прокоагулянтной активности) факторов свертывания крови VIII/IX и характеризующееся тяжелыми массивными кровотечениями различной локализации.

Наследование гемофилии. Гены, ответственные за синтез факторов VIII и IX, расположены на Х-хромосоме и, как отмечалось выше, наследуются как рецессивный признак. По правилам наследования заболевания, сцепленного с Х-хромосомой, все дочери больного гемофилией являются облигатными носительницами патологического гена, а все его сыновья — здоровыми.

Эпидемиология.

Полагают, что частота гемофилии А равна 30–100 на 1 млн. населения. Соотношение гемофилии А и В составляет 85 и 15% в структуре гемофилий. Дефицит фактора XI — редкое наследственное заболевание.

Дефицит VIII или IX фактора свертыванияобусловливает гипокоагуляцию с нарушением внутреннего механизма образования тромбина, что лабораторно подтверждается удлинением АЧТВ

. Гематомный тип кровоточивости характеризуется появлением даже после очень небольших ушибов напряженных, крайне болезненных кровоизлияний в ткани, в полости суставов, под фасции и апонев-розы, в забрюшинное пространство и в полость живота. Важными дополнительными признаками, характеризующими гематомный тип кровоточивости, являются длительные и обильные кровоте-чения после хирургических вмешательств, возникающие, как правило, отсроченно, т. е. через 30-120 мин после операции, рецидивирующие кровотечения из лунок после удаления зубов и т.д. Вместе с тем пробы на ломкость капилляров и время кровотечения в пробах Дьюка, Айви и др. остаются при данном типе кровоточивости нормальными или мало нарушенными

Гематомный тип кровоточивости типичен для двух самых частых видов наследственных коагулопатий — гемофилии А и В.

Наиболее характерными проявлениями кровоточивости при гемофилии являются кровоизлияния в крупные суставы конечностей, глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные гематомы, обильные и длительные кровотечения при травмах, кровотечения после инвазивных манипуляций. Реже наблюдаются другие геморрагии, такие как забрюшинные гематомы, кровоизлияния в органы брюшной полости, желудочно-кишечные кровотечения, гематурии и внутричерепные геморрагии.. В наиболее тяжелых случаях при рождении у ребенка могут наблюдаться обширные кефалогематомы, кровотечения из пупочной ранки. Чаще всего первыми симптомами заболевания являются кровотечения в связи с пункцией, инъекцией или хирургической операцией, а также из полости рта и кровоизлияния в мягкие ткани. Наиболее значимыми в плане инвалидизации и нарушения качества жизни являются кровоизлияния в суставы. Впервые они появляются, когда ребенок учится ходить. Чаще всего страдают коленные, голеностопные и локтевые, реже — плечевые и тазобедренные суставы. Позвоночник и лучезапястные суставы поражаются редко, обычно в результате травм. Острые кровоизлияния в суставы (гематрозы), как правило, возникают без видимой травмы: сустав становится ригидным, распухшим, горячим, болезненным и согнутым; движениям препятствуют тугоподвижность и боль. По мере развития соматической патологии могут возникать кровотечения из ЖКТ (язва желудка, 12перстной кишки, полипы, геморрой), почечные кровотечения и др. Самое опасное проявление геморрагического синдрома — внутричерепная гематома.

На основании клинических проявлений дифференцировать гемофилию А и В невозможно.

Критерии диагноза:

1. Гематомный тип кровоточивости.

2. Удлинение АЧТВ, времени свёртывания крови; ТВ, ПТВ и время кровотечения в норме.

3. Снижение в сыворотке крови пациента концентрации фактора VIII при гемофилии А и фактора IX при гемофилии В.

Прогноз.

Больные с умеренно выраженной формой гемофилии А обычно не имеют особых осложнений. Тяжелые кровотечения у них развиваются лишь после оперативных вмешательств, повреждений и травм. Пациенты с тяжелой формой заболевания страдают от частых рецидивирующих кровотечений, которые приводят к необратимым деформациям суставов — основной причине их инвалидности. Регулярное обращение таких больных в специализированные гемофильные центры, где организовано амбулаторное лечение гемостатическими препаратами, значительно сокращает частоту кровотечений и предотвращает развитие инвалидизирующих осложнений. Хотя широкое применение заместительных препаратов и увеличило продолжительность жизни больных гемофилией, однако летальные исходы от кровотечений еще не редкое явление.

Лечение гемофилии.

Лечение гемофилии — многоуровневый процесс, включающий амбулаторную, стационарную плановую и экстренную терапию, специализированное хирургическое лечение. Основной целью является повышение концентрации фактора свертывания в крови для лечения или профилактики кровотечения.

При легкой и средне-тяжелой форме гемофилии А с целью коррекции геморрагического синдрома может быть использован десмопрессин (1-дезамино-8D-аргинин-вазопрессин [DDAVP]) в дозе 0,3 мкг/кг под кожу или 300 мкг/кг интраназально. Препарат вызывает выход депонированного фактора свёртывания VIII и ФВ (фактор Виллебранда) из депо с увеличением его концентрации в кровотоке в 3–5 раз.

Лечение гемофилии основано на проведении заместительной терапии с целью введения дефицитных факторов. В настоящее время для купирования геморрагических проявлений у данной категории пациентов используют следующие компоненты и препараты крови: свежезамороженная плазма, криопреципитат, концентраты фактора VIII, препараты фактора IX. Все больные гемофилией должны проходить лечение в специализированных гемофильных центрах или при отсутствии таковых под наблюдением гематолога, специализирующегося на лечении пациентов с геморрагическими диатезами. Принципы лечения гемофилии А и В идентичны, различия лишь в выборе препаратов и режиме заместительной терапии. Основные терапевтические мероприятия у больных гемофилией направлены на замещение дефицитного фактора как в период геморрагических проявлений, так и с профилактической целью. Цель профилактического лечения — предупредить развитие гемофилической артропатии и других тяжелых кровотечений.

Основным видом лечения при гемофилии с наличием спонтанных кровотечений является заместительная терапия компонентом донорской крови — криопреципитатом, являющимся криоконцентратом донорской плазмы, содержащим факторы свертывания, и препаратами факторов свёртывания VIII и IX, изготовляемыми из донорской плазмы, или рекомбинантными.

Заместительную терапию факторами свертывания крови подразделяют на профилактическое лечение и лечение по требованию.

Профилактическое лечение заключается во внутривенном введении концентратов факторов свертывания для предупреждения кровотечений. Цель профилактики: перевести тяжелую форму гемофилии в среднетяжелую, достигнув минимального уровня дефицитного фактора (более 2%), а в некоторых случаях — в легкую (более 5%), что позволит предупредить развитие гемофилической артропатии, уменьшить частоту обострений и риск развития тяжелых осложнений. Профилактическое лечение включает первичную и вторичную профилактику.

Первичная профилактика: длительно продолжающееся лечение фактором свертывания у больных с тяжелой формой гемофилии А и В. Может быть начата в возрасте от 1 до 2 лет, до проявления заболевания (первичная профилактика, детерминированная возрастом) или независимо от возраста у больных, имеющих не более чем одно суставное кровотечение (первичная профилактика, детерминированная первым кровотечением).

Пациентам, страдающим повторяющимися кровоизлияниями в определенные (целевые) суставы, может проводиться краткосрочная вторичная профилактика для прерывания цикла кровотечений. Ее сочетают с активным физиолечением и хирургическим лечением артропатии.

До сих пор нет общепризнанного режима профилактического лечения гемофилии. Наиболее часто рекомендуемым протоколом профилактики является высокодозное введение 25–40 МЕ/кг концентрата фактора свертывания три раза в неделю при гемофилии А и два раза в неделю при гемофилии В. Кроме того, существуют протоколы промежуточных доз 15–25 МЕ/кг два раза в неделю, а также эскалации доз.

Лечение по требованию — вид лечения, при котором концентрат фактора свертывания крови вводят при первоначальных признаках кровотечения. Его цель — остановка возникших кровоизлияний/кровотечений.