1. Фармакологічна корекція синдрому психомоторного збудження.

Як відомо, головним проявом тяжких форм ГАП є делірійний синдром(ДС), в структурі якого провідне місце належить психомоторному збудженню (ПЗ). З клінічної практики добре відомо, що в разі недостатньо ефективної корекції ПЗ у хворих даної категорії різко зростає імовірність несприятливого кінця захворювання: смерті внаслідок набряку головного мозку або тяжкої інвалідизації внаслідок розвитку гострої алкогольної енцефалопатії (ГАЕ).

В арсеналі засобів, які традиційно використовуються для фармакологічної корекції ПЗ у хворих на ГАП є такі препарати, як нейролептики, антигістамінні, барбітурати, етанол, бензодіазепіни, оксибутірат натрію (ГОМК) та пропофол (діпріван). Розгляньмо патогенетичну обґрунтованість і доцільність застосування кожного з них окремо.

Нейролептики та антигістамінні препарати. Одразу ж зазначимо, що сучасний підхід до проблеми фармакологічної корекції синдрому ПЗ у хворих із затяжними формами ГАП повністю виключає використання з цією метою нейролептиків. Чому?

Попри існування досить тривалої традиції застосування нейролептиків у хворих на ГАП, сьогодні все більше клініцистів схиляються до думки про переважання негативного впливу цих препаратів на перебіг захворювання над позитивним. Одним із перших цю проблему почав досліджувати С.Г.Індикт. Порівнюючи показники летальності і середньої тривалості психозу в групах , пролікованих із застосуванням нейролептиків та без них, він встановив такий факт. Виявилося , що в групі хворих (n=395) , які з метою седації отримували нейролептики (аміназин, тизерцин, галоперидол) тривалість психозу була вдвічі довшою, а летальність у 4,4 рази вищою, ніж у групі хворих (n=207), які з метою седації замість нейролептиків отримували бензодіазепіни(седуксен). Помічено також , що нейролептична терапія досить часто призводить до патоморфозу клінічної симптоматики. Це проявляється редукцією переважно зовнішніх проявів психозу, що , однак, зовсім не свідчить про зменшення тяжкості делірійного розладу свідомості. Навпаки, стаючи маловиразним, делірій набуває ознак «муситації». При цьому значно зростає тривалість як періоду ПЗ, так і періоду постпсихотичної астенії(ПА). Чим же пояснюється цей негативний вплив нейролептиків на перебіг тяжких форм ГАП?

По-перше, розвитком своєрідного rebound- феномену («рикошету»), який полягає в тому , що у відповідь на тимчасову блокаду нейролептиками D₂ рецепторів головного мозку в ньому компенсаторно посилюється синтез дофаміну. На думку деяких дослідників, це є причиною наростання психотичної симптоматики після короткого періоду загальмованості та сонливості.

По-друге, поглибленням холінергічної недостатності. Як відомо , одним із чинників патогенезу ГАП, є недостатність холінергічної медіації. Причиною цього є дефіцит синтезу ацетатного компоненту медіатора ацетилхоліна, зумовлений низькою активністю тіамін-залежного фермента ПДГ (внаслідок притаманного хворим даної категорії гіповітамінозу В₁). Застосування на цьому тлі препаратів з холінолітичною активністю (таких , як нейролептики фенотіазинового ряду – аміназин і тизерцин, антигістамінні препарати димедрол та діпразин(піпольфен), трициклічні антидепресанти – амітриптилін та імізин(меліпрамін)) може спричинити появу у хворого деяких симптомів, характерних для отруєння атропіноподібними речовинами. Цей симптомокомплекс, названий «психофармакологічним делірієм», за своїми клінічними проявами нагадує АлД. Про фармакологічну агресивність згаданих препаратів-холінолітиків свідчить також їхня здатність навіть у середньо терапевтичних дозах провокувати виникнення ДС у хворих на хронічний алкоголізм в абстинентному періоді. Як зазначають авторитетні дослідники цієї проблеми, ДС у таких випадках характеризується тривалішим перебігом, відсутністю класичної стадійності, більш глибоким ступенем розладу свідомості («делірій з муситацією»), а також резистентністю до традиційних методів терапії.

До негативних рис фенотіазінів, трициклічних антидепресантів та деяких антигістамінних засобів(діпразин) слід також віднести їхню здатність пригнічувати фермент флавокіназу, який забезпечує фосфориляції рибофлавіну. Внаслідок цього порушується процес включення вітаміну В₂ до складу нуклеотидів (FMN, FAD) і посилюється його виведення з сечею. Це призводить до поглиблення вже наявного у хворих на ГАП гіповітамінозу В₂.

По-третє, поглибленням ГАМК-ергічної недостатності. Як відомо , одним із чинників патогенезу ГАП є недостатність ГАМК-ергічної медіації. Причиною цього є дефіцит синтезу ГАМК, зумовлений низькою активністю піридоксин-залежного фермента ГДК(внаслідок притаманного хворим даної категорії гіповітамінозу В₆ ). За даними науковців , такі нейролептики бутірофенонового ряду, як галоперидол, пригнічують активність ГДК, сприяючи таким чином блокуванню ГАМК-шунта. Це призводить до накопичення глютамату на тлі відносного дефіциту ГАМК у нейронах (себто до персистенції глютамат залежного механізму патогенезу психозів).

До негативних рис бутірофенонів можна також віднести їхню здатність викликати стан дисфорії, який характеризується появою у хворих немотивованих відчуттів тривоги та страху. Таким чином, застосовуючи ці препарати, ми мимоволі сприяємо виникненню у хворих на ГАП обманів сприйняття, страхітливого характеру, які можуть ще більше посилити наявне ПЗ.

По-четверте зниженням порогу судомної готовності головного мозку. Як відомо, в клінічній картині майже 20% хворих на ГАП наявні судомні напади. На думку багатьох дослідників це пов’язано з накопиченням ендогенних конвульсантів (таких, як кінуренніни та збудливі амінокислоти) у нейронах (внаслідок притаманного хворим даної категорії комбінованого гіповітамінозу В₁, В₂ та В₆). Відомо також, що про конвульсивна дія кінуренінів значною мірою послаблюється дофамінергічною системою головного мозку. У зв’язку з цим нейролептики , як препарати з антидофаміновою активністю, викликають дозо залежне посилення про конвульсивної активності кінуренінів і пов’язане з цим зниження порогу церебральної судомної готовності. Передусім це стосується фенотіазінів (зокрема аміназину) і , меншою мірою, бутірофенонів (зокрема галоперидол). Таким чином, застосовуючи ці препарати у хворих на ГАП , ми мимоволі сприяємо персистенції кінуренінового механізму патогенезу психозів.

Досить частим побічним ефектом деяких нейролептиків як бутірофенонового, так і фенотіазинового ряду (зокрема галоперидол і трифтазіну) є виникнення екстра пірамідних розладів. Це стає додатковим чинником, що обтяжує стан хворого на ГАП і потребує додаткової фармакологічної корекції.

Останнім часом пильну увагу клініцистів усього світу привертає проблема раптової серцевої смерті (РСС). Вважається , що однією з головних причин РСС є пароксизмальні порушення серцевого ритму, зокрема шлуночкові тахікардії (ШТ). З них особливо небезпечною є поліморфна («веретеноподібна») ШТ або пірует-тахікардія (torsades de pointes). Без відповідної корекції ця форма тахікардії дуже часто трансформується у фібриляцію шлуночків, стаючи причиною РСС. За спостереженнями науковців , пароксизми пірует-тахікардії найчастіше виникають у пацієнтів із вродженим чи набутим синдромом подовженого інтервалу QT («QT-синдромом»). Серед багатьох причин, які можуть викликати подовження інтервалу QT, важливе місце належить електролітним розладам (дефіцит іонів К⁺ та Mg⁺⁺), а також дії деяких медикаментозних засобів (серед них – антидепресантів та нейролептиків). Ризик виникнення пароксизму пірует-тахікардії (а, отже і ризик РСС) безпосередньо пов’язаний зі ступенем подовження інтервалу QT. Цей ризик значно підвищується в разі поєднання кількох чинників , здатних спровокувати виникнення QT-синдрому. У хворих на ГАП такою фатальною комбінацією може стати властивий для них дефіцит Mg⁺⁺ у поєднанні з нейролептичною (чи антидепресантною) терапією. Особливо це стосується таких нейролептиків, як аміназин, тіорідазін (санапакс) , дроперидол, клозапін(азалептин), галоперидол та ін. З групи трициклічних антидепресантів на таку ж увагу заслуговують амітриптилін та імізин(меліпрамін).

Для повноти огляду нашої теми наведемо дози найуживаніших нейролептичних та антигістамінних препаратів, рекомендовані різними авторами для парентерального введення у хворих на ГАП: аміназин – 100-400 мг на добу; тизерцин – 50-225 мг на добу ; галоперидол – 10-30 мг на добу; дімедрол – 20-60 мг на добу. Коментуючи ці дані, слід зауважити , що застосування нейролептиків у зазначених дозах не завжди дозволяє отримати бажаний ефект – ввести хворого в стан медикаментозного сну. Використання ж цих препаратів у більш високих дозах неминуче призводить до підвищення частоти їх побічних проявів: екстрапірамідних розладів та альфа-літичного ефекту (судинний колапс).

Таким чином, проаналізувавши різні аспекти фармакодинаміки нейролептиків, можна цілковито погодитися з думкою С.Г.Індикта про те, що застосування цих препаратів у хворих з тяжкими формами ГАП є патогенетично не обґрунтованим , оскільки вони поглиблюють ті метаболічні розлади, що лежать в основі делірійного потьмарення свідомості.

На завершення слід додати, що, згідно з сучасними поглядами , застосування нейролептиків у хворих на ГАП обмежується виключно легкими формами даної патології(алкогольний галюциноз та параноїд.

Етанол. Рекомендації щодо використання етилового спирту в схемі лікування хворих на ГАП можна знайти у багатьох авторів. Наскільки це виправдано з патогенетичної точки зору?

Будучи агоністом ГАМК_А рецепторів головного мозку, етанол посилює дію ГАМК у ЦНС. З цим пов’язаний його седативний ефект. Крім цього, етиловий спирт є легким для засвоєння, висококалорійним джерелом енергії (окислення 1г етанолу дає 7 кКал, а 1г глюкози- тільки 3,5-4 кКал).

Як відомо, одним із чинників патогенезу ГАП є клітинний енергодефіцит (ензиматичний гіпоергоз), який великою мірою зумовлюється порушенням синтезу ацетил-КоА з глюкози. Причиною цього є низька активність тіамін залежного ферменту ПДГ (наслідок притаманного хворим даної категорії гіповітамінозу В₁ ). Оскільки метаболізація етанолу не проходить через піруватдегідрогеназну реакцію, це робить його альтернативним до глюкози джерелом ацетил-КоА в організмі. Відомо, що у хворих на хронічний алкоголізм до 20-30% добових енерговитрат може компенсуватися за рахунок етилового спирту. В стані абстиненції , коли етанолу в організмі вже немає, а метаболізм глюкози порушений , в клітинах розвивається виражений енергодефіцит, який стає одним із чинників, що провокують виникнення психозу.

У зв’язку з цим , застосування етилового спирту у хворих з ААС може розглядатися, як засіб профілактики виникнення ГАП. У пацієнтів із супутнім хронічним алкоголізмом , які знаходяться на лікуванні у хірургічному чи терапевтичному стаціонарі, введення етанолу рекомендують починати з появою перших же ознак ААС (себто в передпсихотичному періоді). У разі ж виникнення психозу , застосування етилового спирту зазвичай є неефективним.

У практиці лікування хворих з ААС досить добре себе зарекомендувала суміш Є. Попова(1935р.): етанол 96%- 20,0-40,0; фенобарбітал(люмінал)- 300-400 мг; дистильована вода – 100,0-150,0. Разова доза суміші 50,0-150,0 per os. Етиловий спирт можна вводити також довенно. Для цього готують такий інфузійний розчин: етанол 96%- 30,0-50,0; глюкоза 5%-10%(або фіз..розчин ) – 400,0-500,0. Протягом доби інфузію згаданого розчину можна провести двічі. Для посилення седативного ефекту етанолу одночасно можна вводити бензодіазепіни та барбітурати.

Бензодіазепіни. Препаратами вибору для фармакологічної корекції ПЗ у хворих на ГАП традиційно вважаються бензодіазепіни.

Механізм седативної дії цих препаратів полягає в активації ГАМК-ергічної системи головного мозку через взаємодію з ГАМК-А рецепторами нейронів. Це супроводжується підвищенням частоти відкриття СІ^—каналів клітинної мембрани, наслідком чого є її гіперполяризація і зниження збудливості.

У хворих на ГАП з помірно вираженим ПЗ діазепам(седуксен, реланіум, сибазон) зазвичай вводять дом’язево або довенно в дозі 40-80 мг на добу. Але в разі гіперкінетичного ПЗ, що погано піддається фармакологічній корекції , доза діазепаму може зростати до 240-300 мг на добу.

Барбітурати. Застосування барбітуратів для фармакологічної корекції ПЗ у хворих на ГАП є патогенетично обґрунтованим , враховуючи ГАМК-міметичну дію цих препаратів. Зв’язуючись із ГАМК-А рецепторами клітинної мембрани , барбітурати збільшують тривалість перебування асоційованих з ними СІ^—-каналів у відкритому стані. Це супроводжується гіперполяризацією й зниженням збудливості мембран нейронів.

У хворих на ГАП барбітурати застосовуються як перорально (фенобарбітал, барбаміл), так і парентерально(тіопентал натрію, гексенал). Їх можна вводити як ізольовано, так і в комбінації з іншими препаратами(суміш Попова; тіопентал натрію і ГОМК). У сучасній клінічній практиці найуживанішим з усіх барбітуратів є тіопентал натрію (пентотал). Провести ефективну корекцію ПЗ у хворих на ГАП за допомогою цього препарату можна таким чином. Спочатку тіопентал натрію вводять довенно болюсно в дозі 100-300 мг. Після засинання хворого переходять на інфузію препарату зі швидкістю, що підтримує медикаментозний сон, але не пригнічує спонтанне дихання (в середньому 100 мг/год.). Сумарна доза тіопенталу натрію за цією методикою становить 2,0-2,5 г/ добу.

Оксибутират натрію (ГОМК). З огляду на притаманну хворим на ГАП недостатність ГАМК-ергічної медіації , найдоцільнішим засобом для корекції ПЗ у цьому випадку можна вважати структурний аналог ГАМК – оксибутират натрію (ГОМК). Проте , з клінічної практики добре відомо, що ізольоване введення ГОМК навіть у дуже розведеному вигляді (довенно крапельно), не завжди дозволяє досягти бажаного седативного ефекту одразу. Навпаки, досить часто початковою дією оксибутирату натрію (особливо в разі його болюсного чи швидкого крапельного введення) є підвищення судомної готовності, поява рухових автоматизмів та гіперкінезів. Це пояснюється асинхронністю пригнічення кори і субкортикальних структур (гальмування кори випереджає гальмування підкіркових утворень). Попри цю особливість , ГОМК на сьогодні є одним із кращих препаратів , що дозволяє домогтися у хворих на ГАП тривалого медикаментозного сну, разом із тим не пригнічуючи гемодинаміку та спонтанне дихання. Згаданих недоліків ізольованого введення оксибутирату натрію можна уникнути шляхом його комбінування з барбітуратами (які в першу чергу пригнічують субкортикальні структури головного мозку).

Для ефективної корекції ПЗ у хворих даної категорії ГОМК рекомендують змішувати з тіопенталом натрію в пропорції 20:1 – 20:2 (себто , на кожні 2г ГОМКу додати 100-200мг тіопенталу натрію). Отриману суміш вводять довенно болюсно(повільно!) або крапельно на фізіологічному розчині натрію хлориду. У цьому випадку свідомість виключається м’яко, без ознак збудження . швидкість інфузію регулюють залежно від клінічного ефекту. Після засинання хворого темп інфузію зменшують. Залежно від вираженості ПЗ середня разова доза оксибутират натрію 50-100мг/кг разом із відповідною дозою тіопенталу натрію(2,5-10мг/кг) забезпечує медикаментозний сон тривалістю 2-4 години. Протягом доби введення згаданої суміші можна повторювати. При цьому сумарна доза ГОМКу не повинна перевищувати 16-20г/добу.

Пропофол (діпріван). У разі вираженого гіперкінетичного ПЗ , резистентного до високих доз бензодіазепінів та барбітуратів, препаратом вибору є пропофол(діпріван).

Підставою до застосування пропофолу у хворих на ГАП є здатність препарату знижувати інтенсивність церебрального метаболізму і пов’язану з цим потребу головного мозку в кисні. Крім цього , пропофол зменшує внутрішньочерепний тиск, що дозволяє нормалізувати церебральну гемоциркуляцію. До позитивних рис препарату слід віднести також відсутність вираженого депресивного впливу на системну гемодинаміку та спонтанне дихання.

Для ефективної корекції ПЗ у хворих на ГАП рекомендують таку методику застосування пропофол. Починають із довенного болюсного введення препарату в дозі 50-100мг. Після засинання хворого переходять на інфузію пропофол в фізіологічному розчині NaCl або глюкози зі швидкістю 3,0-4,5 мг/кг/годину (50-75 мкг/кг/хв.). залежно від вираженості ПЗ інфузійне введення препарату може тривати до 8 годин.