Механізми дії етанолу та ацетальдегіду
Головні механізми патогенезу гострих алкогольних психозів стають зрозумілими після розгляду деяких біохімічних ефектів хронічної інтоксикації етанолом (мал. 1.1).
Біотрансформація етилового спирту в організмі людини проходить у 2 етапи. На першому етапі етанол окислюється до ацетальдегіду за допомогою 3-х ферментних систем: алкогольдегідрогеназної, каталазної та мікросомальної етанол окислювальної системи (МЕОС). Цей процес відбувається в цитоплазмі клітини. Алкогольдегідрогеназа (АДГ) забезпечує окиснення до 80% екзогенного етанолу, МЕОС- від 10 до 20%, а каталаза не більше 2% субстрату. На другому етапі ацетальдегід окислюється до ацетату, який одразу ж переходить у свою біологічно активну форму – ацетил-КоА і метаболізується в циклі Кребса. Цей процес відбувається в мітохондріях за допомогою фермента альдегіддегідрогенази (АльДГ). Середня швидкість окиснення етанолу в людському організмі становить 0,1 г/кг за годину. Хоча етиловий спирт є високоенергетичним продуктом (окислення 1 граму етанолу дає 7 Ккал), його постійна метаболізація в організмі (за умов хронічної алкоголізації) неминуче призводить до хронічного енергодефіциту. Як відомо, основні ферменти обох етапів біотрансформації етанолу (АДГ і АльДГ) є NAD- залежними (тобто використовують NAD як кофактор). За умов хронічної алкоголізації,коли до організму постійно потрапляють великі дози етанолу, в клітинах накопичується надлишок відновленої форми NAD (NADH). Зменшення співвідношення NAD+/NADH призводить до зниження активності NAD-залежних дегідрогеназ і , як наслідок, до гальмування пов’язаних з ними окисних реакцій (серед них і реакцій окиснення етанолу та ацетальдегіду). Одним із наслідків цього є накопичення ацетальдегіду в клітинах. Альтернативним шляхом окислення етанолу , що відіграє роль своєрідного метаболічного шунта, є індукція МЕОС. На відміну від АДГ , МЕОС є NADP-залежною системою, тому вона не конкурує з АльДГ за кофактор (NAD). Завдяки цьому індукція МЕОС значно прискорює перший етап біотрансформації етилового спирту. Але, з іншого боку, наслідком цього є подальше накопичення ацетальдегіду в клітинах. Етанол і, особливо, ацетальдегід пригнічують активність NADH-дегідрогенази (NADH-ДГ). Окислюючи NADH до NAD+ у мітохондріальному дихальному ланцюжкові , цей фермент підтримує необхідну для нормального перебігу біоенергетичних процесів концентрація окисленої форми NAD+. Функціональна інактивація NADH-ДГ призводить до накопичення відновленої форми NAD(NADH) і порушення NAD-залежного окислення субстратів (лактату, ізоцитрату, малату, глютамату, бета-оксибутирату, етанолу, ацетальдегіду та ін.) у клітині. Це є однією з причин розвитку у хворих на хронічний алкоголізм клітинного енергодефіциту. До цього слід додати , що саме функціональна інактивація NADH-ДГ лежить в основі наркотичного ефекту етанолу, ацетальдегіду та барбітуратів.
Близько 90% етилового спирту, що потрапляє до організму,проходить обидва етапи своєї біотрансформації в печінці, де зосереджена основна маса етанол окислювальних ферментів. У нейронах та гліальних клітинах головного мозку активність згаданих ферментів є мінорною ( так, активність церебральної АДГ становить лише 1/4000 активності печінкової АДГ; активність церебральної каталази та МЕОС є ще меншою). Тому, попри виражену нейротропність етанолу , участь головного мозку в його метаболізації є дуже незначною.
Наявність АльДГ у нейронах головного мозку вказує на потенційну можливість окислення ацетальдегіду в ньому. Між тим , реальні можливості проникнення ацетальдегіду через гемато-енцефалічний бар’єр у нормі є вкрай обмеженими. Це пов’язано з високою активністю АльДГ в ендотелії капілярів та гліальних клітинах мозку (альдегід-окислювальна спроможність АльДГ ендотелія капілярів та глії є в 5-6 разів вищою за активність АльДГ нейронів), що створює своєрідний «метаболічний бар’єр» для проникнення альдегідів в ЦНС. Наявність цього метаболічного бар’єру має глибокий біологічний сенс: за умов гіперальдегідемії токсичний для нейронів ацетальдегід окислюється в ендотеліальних та гліальних клітинах до ацетату, який метаболізується в циклі Кребса як енергосубстрат. Пригнічення активності АльДГ призводить до різкого зниження ефективності вказаного бар’єрного механізму, що за умов гіперальдегідемії стає одною з причин ушкодження нейронів головного мозку. До подібної аутоінтоксикації ацетальдегідом може також спричинити неправильне використання інгібіторів АльДГ (тетурам, еспераль, метронідазол, фуразолідон, колме) з метою аверсивної терапії алкоголізму.
