Мал.1.2 Шляхи метаболізму глюкози (гліколіз аеробний та анаеробний; пентозофосфатний шунт; цикл Кребса)

Рис. 1.3. Аеробний метаболізм глюкози і ГАМК-шунт (шунт Робертса)

Гіповітаміноз В₁

Порушення аеробного метаболізму глюкози

Холінергічна недостатність

Гіперпродукція глютамату

Порушення процесів біосинтезу нуклеотидних коензимів та нуклеїнових кислот

Клітинний енергодефіцит

Рис.1.4. Основні метаболічні наслідки гіповітамінозу В₁

Очевидно, що найчутливішими до цих метаболічних зрушень є нервові клітини. Церебральна форма тіамінового дефіциту (енцефалопатія Гайє-Верніке) клінічно проявляється тріадою симптомів: офтальмоплегія, полінейропатія та делірійно-аментивний тип порушення свідомості. Морфологічним субстратом енцефалопатії Гайє-Верніке є діапедезні крововиливи , локалізовані переважно в сірій речовині 3 та 4 шлуночків , навколо сильвієвого водогону, а також в мамілярних тілах.

Рибофлавін (віт В₂) є структурною основою флавінових нуклеотидів FMN і FAD , які є коензимами FMN(FAD)-залежних ферментів (дегідрогеназ і оксидаз).

NADH-ДГ каталізує одну з реакцій окислювальної фосфориляції (перенесення атомів від NADH до FMN), сукцинатДГ – реакцію дегідрогенізації сукцинату до фумарату в циклі Кребса , а ацил-КоА-ДГ - одну з реакцій бета окиснення жирних кислот. Оксидази амінокислот каталізують реакції окислювального дезамінування останніх, а ксантиноксидаза – реакції окиснення гіпоксантину і ксантину до сечової кислоти. Піридоксол (піридоксамін) фосфатоксидаза (ПФО) бере участь у синтезі коензимної форми віт. В₆ (піридоксальфосфату) , а моноамінооксидаза (МАО) каталізує реакції окислювального дезамінування катехоламінів (дофаміну, норадреналіну, адреналіну). ПДГ та альфа-КГДГ забезпечують окислювальну декарбоксиляцію пірувату і альфа-кетоглютарату (до ацетил-КоА і сукциніл-КоА відповідно).

Рис. 1.5. основні метаболічні наслідки гіповітамінозу В₂

Наслідком гіповітамінозу В₂ є дефіцит флавінових коензимів FMN і FAD, що призводить до зниження активності FMN(FAD)-залежних ферментних систем.

Наслідком інактивації ПДГ, альфа-КГДГ,NADH-ДГ та сукцинатДГ є порушення окисних процесів у клітинах організму (передусім у нейронах) і розвиток клітинного енергодефіциту (ензиматичного гіпоергозу). Інактивація МАО призводить до порушення процесу деградації катехоламінів і до накопичення цих сполук у нервових закінченнях та в крові. Інактивація ПФО призводить до порушення процесу синтезу піридоксальфосфату і може бути однією з причин розвитку вторинного гіповітамінозу В_6. Ранніми ознаками гіповітамінозу В₂в організмі є розлади з боку ЦНС : іпохондрія, депресія, істерія, гіпоманіакальні стани. Інші симптоми (хейлоз, стоматит, глосит, себорея та ін.) з’являються пізніше.

Піридоксин (віт. В₆) є основним коензимом ключових ферментів метаболізму амінокислот : трансаміназ , багатьох декарбоксилаз (глютамат декарбоксилази (ГДК), 5-окситриптофандекарбоксилази(5-ОТДК) та ін.), а також таких ферментів , як сериндегідрогеназа, цистатіонсинтетаза, цистатіоназа, кінуреніназа(КУ) та ін.

За умов гіповітамінозу В₆ активність цих ферментних систем знижується, що призводить до порушення клітинного метаболізму амінокислот(зокрема ГАМК і триптофану в нейронах).

ГДК забезпечує декарбоксиляцію глютамату до ГАМК у шунті Робертса. В разі інактивації ГДК перетворення глютамату на ГАМК блокується. Це створює передумови для накопичення надлишку глютамату на тлі відносного дефіциту ГАМК у нейронах. Подібна метаболічна ситуація спостерігається у хворих із піридоксин-залежним судомним синдромом (немовлята з вродженим дефектом ГДК та хворі на туберкульоз, що приймають препарати, які є антагоністами віт. В₆ (ізоніазид, фтивазид, тубазид).

5-ОТДК забезпечує декарбоксиляцію 5-окситриптофану до 5-окситриптаміну(серотоніну) в індольному (серотоніновому) шляху метаболізму триптофану (мал.. 1.6). У разі інактивації 5-ОТДК перетворення триптофану на серотонін блокується. Як відомо, саме з серотонінергічною недостатністю пов’язують такі психоневрологічні симптоми хронічного алкоголізму, як безсоння та схильність до агресії.

КУ каталізує відщеплення аланіну від кінуреніну та 3-оксикінуреніну, внаслідок чого утворюється відповідно антранілова та 3-оксиантранілова кислоти. (мал..1.6). Кінуренінтрансаміназа (КУ-Т) забезпечує транс амінування кінуреніну та 3-оксикінуреніну (до кінуренової та ксантуренової кислот відповідно). (рис.1.6)

Інактивація КУ та КУ-Т призводить до блокування кінуренінового шляху метаболізму триптофану, що супроводжується дефіцитом синтезу нікотинової кислоти та нікотинаміду (віт. РР) та накопиченням кінуреніну, 3-оксикінуреніну та N-ацетилкінуреніну, які належать до ендогенних конвульсантів(оскільки за своєю структурою подібні до збудливих амінокислот). Імовірним механізмом нейротропної дії кінуренінів є пригнічення ними ферментативної активності ГДК, наслідком чого є поглиблення ГАМК-ергічної недостатності. На сьогодні активно обговорюється роль кінуренінів в епілептогенезі , а також у механізмах розвитку алкогольного абстинентного синдрому(ААС).

Таким чином , головними метаболічними наслідками гіповітамінозу В₆ є накопичення глютамату та кінуренінів у нейронах на фоні ГАМК-ергічної та серотонінергічної недостатності, а також ендогенний гіповітаміноз РР.(рис.1.7).

Вітамін РР (від англ.. Pellagra preventive)(нікотинова кислота, нікотинамід, ніацину) є структурною основою піридинових нуклеотидів NAD і NADP , які є коензимами NAD (NADP) – залежних ферментів.

NAD- залежні ферменти (дегідрогеназ) контролюють більшість реакцій клітинного енергообміну. Так, АДГ та АльДГ відповідають за метаболізацію етанолу та ацетальдегіду. Піруватдегідрогеназна реакція є містком між гліколізом та циклом Кребса. Ізоцитрат-ДГ , альфа-КГДГ та малат-ДГ каталізують реакції дегідрогенізації в циклі Кребса, а гліцеральдегід-3-фосфат-ДГ та лактат-ДГ (ЛДГ) – подібні реакції гліколізу. ГДГ контролює першу реакцію шунта Робертса, а бета-оксибутират-ДГ – одну з реакцій метаболізму кетонових тіл. Оксиацил-КоА-ДГ каталізує одну з реакцій бета-окислення жирних кислот.

Рис.1.6. Індольний (серотонінів) та кінуреніновий шляхи метаболізму триптофану.

Рис.1.7. Основні метаболічні наслідки гіповітамінозу В₆.

NADP- залежні ферменти (глюкозо-6-фосфат-ДГ, 6-фосфоглюконат-ДГ, малік-фермент та інші) каталізують реакції , в яких утворюється NADPH, що служить донатором атомів Н⁺ у реакціях біосинтезу жирних кислот, холестерину, стероїдних гормонів, тощо.

Безпосереднім наслідком гіповітамінозу РР є дефіцит піридинових коензимів NAD і NADP, що призводить до зниження активності NAD (NADP)- залежних ферментних систем у клітинах організму(передусім - у нейронах).

Наслідком інактивації NAD-залежних ферментів є порушення окисних процесів і розвиток клітинного енергодефіцит (ензиматичного гіпоергоз).

Інактивація NADP- залежних ферментів призводить до порушення процесів біосинтезу ліпідів. В нервовій системі порушується синтез фосфоліпідів та сфінголіпідів, які входять до складу клітинних мембран та мієлінової оболонки нервових волокон. Наслідком цього є дегенеративні зміни в нервовій тканині(некробіоз та мієліноліз).

Клінічним проявом гіповітамінозу РР є пелагра, яка характеризується тріадою симптомів(хвороба трьох Д) : дерматит, діарея, деменція або делірій(енцефалопатія Джоліфа). Вважається, що однією з причин тяжкого перебігу алкогольної енцефалопатії може бути алкогольна пелагра.

Таким чином , головними метаболічними наслідками гіповітамінозу РР є клітинний енергодефіцит(ензиматичний гіпоергоз) та дегенеративні зміни в нервовій тканині, спричинені недостатністю піридинових нуклеотидів у клітинах(мал..1.8).

Рис.1.8. основні метаболічні наслідки гіповітамінозу РР.