Розділ 1. Характеристика кінцевого продукту виробництва
Доксорубіцин (лат. Doxorubicinum, англ. Doxorubicin) – один з антрациклінових антибіотиків, що продукується штамами Streptomyces coeruieorubidus або Streptomyces peucetius. У 1969 році DXR вперше був виділений із S. peucetius var. Caesius ATCC 27952, мутантний штам, отриманий із S. peucetius ATCC 29050 [5].
Антрацикліновий антибіотик доксорубіцин володіє високою протипухлинною і протилейкозною активністю при низькій вибірковості дії.
DXR утворюється C-14 гідроксилюванням його безпосереднього попередника даунорубіцину, а також виконує свою антипроліферативну дію на ракові клітини за допомогою двох різних механізмів: інтеркаляції та інгібування ферменту. Обидва ці механізми спричиняють руйнування ДНК, що в кінцевому результаті призводить до загибелі клітин [15].
Механізм цитотоксичної дії антибіотика пов'язаний, головним чином, з інгібуванням синтезу нуклеїнових кислот (ДНК та РНК) шляхом інтеркаляції між парами азотистих основ, порушенням вторинної спіралізації ДНК за рахунок взаємодії з топоізомеразою II, а також зв'язуванням з ліпідами клітинних мембран, що супроводжується зміною транспорту іонів і клітинних функцій [20].
Після введення доксорубіцин швидко розподіляється в плазмі та в тканинах. Вже через 30 секунд препарат виявляється в печінці, легенях, серці та нирках. Він не проникає крізь гемато-енцефалічний бар'єр, однак є проникним через плацентарний бар'єр і виявляється в грудному молоці.
Період напіввиведення доксорубіцину та його метаболіту становить від 20 до 48 год.
Доксорубіцину гідрохлорид є кристалічний або аморфний порошок оранжево-червоного або червоного кольору. Гігроскопічний, розчинний у водних розчинах кислот, бутанолі, хлороформі, важкорозчинний в метанолі та ацетоні, у воді розчинність становить 2600 мг /л при 25 ° С. Водні розчини мають жовто - помаранчевий колір при кислотному рН , оранжево - червоний при нейтральному рН, і фіолетово-синій при рН > 9. Водні розчини залишаються незмінними після зберігання протягом місяця при 5° С , але нестабільні при високих температурах або при кислій або лужній реакції середовища. рН = 4,0 – 5,5. Температура плавлення 205° С з розкладанням [35].
Молекулярна маса 580 [27].
Брутто формула: C27H29N O11 [27].
Назва за ІЮПАК: (8S-цис)-10-(3-аміно-2,3,6-тридезокси-альфа-L-ліксогексо-піранозил)окси-7,8,9,10-тетра-гідро-6,8,11-тригідрокси-8-(гиіроксилацетил)-1-метокси-5,12-нафтацендіон [27].
Належить до полікетидних продуктів ІІ типу. Молекула доксорубіцина складається з тетрациклічного антрахіноїдного аглікона доксорубіцинона, з’єднаного глікозідним зв'язком з аміноцукром даунозаміном (Рис. 1.1)[13].
Рис. 1.1. Структурна формула молекули доксорубіцина
Застосовується для лікування гострого лімфобластного і мієлобластного лейкозу; злоякісної лімфоми ходжкинського і неходжкинського типу; раку молочної залози, легень, сечового міхура, щитовидної залози, яєчників; остеогенної саркоми; саркоми м'яких тканин; саркоми Юінга; нейробластоми; пухлин Вільмса. [33].
Пригнічує кровотворення, має імуносупресивну і кардіотоксичну дію. Летальна доза для щурів при підшкірному введенні LD 50 = 21800 мкг / кг. Може викликати віддалені ефекти у вигляді розвитку вторинних злоякісних пухлин (ризик підвищується при тривалому вживанні). Виявляє канцерогенну дію у тварин і потенційно канцерогенний для людини. Але доксорубіцином було проявлено кращу активність, ніж даунорубіцин проти пухлин у мишей. Впливає на статеву функцію, але у людини це дія слабкіша, ніж дія, що виявляється в дослідах на мишах [23]. У експериментах на тваринах проявляє ембріотоксичний і тератогенний ефект.
Однією з характерних токсикологічних особливостей доксорубіцину є кардіотоксичність. Оскільки прояв кардіотоксичної дії залежить від дози і різко підвищується при високих кумулятивних дозах, протипухлинну активність доксорубіцина не можна реалізувати повністю. Включення цитостатика в ліпосоми дозволяє оптимізувати протипухлинний ефект [8].
При одночасному вживанні з циклоспорином спостерігається підвищення концентрації доксорубіцина в плазмі і посилення мієлотоксичної дії; з циклофосфамідом, мітоміцином, дактіноміцином — можливе посилення кардіотоксичної дії доксорубіцина. При вживанні доксорубіцина (протягом 3 діб) в комбінації з цитарабіном (у вигляді інфузії протягом 7 днів) описані випадки розвитку некротичного коліту і важких інфекційних ускладнень. Доксорубіцин несумісний з розчином гепарину (поява осаду) [31].