Рациональная фармакотерапия. Том 09. Акушерство и гинекология. Кулаков В.И

вызывает значительное увеличение силы и частоты сокращений матки, используют β адреномиметики, а при их неэффек тивности — быстрое родоразрешение. Ог раничениями к применению простаглан динов служат туберкулез легких, сердеч но сосудистые заболевания, эпилепсия.

ЛС всех групп необходимо применять под наблюдением опытного врача в усло виях стационара.

Противопоказания

АС не следует назначать при беременно сти и родах из за опасности асфиксии плода при тоническом сокращении матки, т.е. в первый и второй периоды родов до появления головки плода. После рожде

ния ребенка, когда плацента находится еще в полости матки, АС противопоказа ны, т.к. спазм мускулатуры препятствует отделению последа. Нельзя применять АС при гиперчувствительности к препа ратам спорыньи, при сердечно сосудис тых заболеваниях, тяжелых нарушениях функции почек и печени, легочной гипер тензии, эклампсии, сепсисе.

ЛС группы окситоцина и простагланди ны не используют при индивидуальной гиперчувствительности. ЛС этих групп нельзя назначать при патологических со стояниях, препятствующих родоразре шению через естественные родовые пути, при тяжелых сердечно сосудистых забо леваниях. Простагландины противопока заны также при острых заболеваниях легких и печени.

Указатель описаний ЛС

Гексопреналин

Гинипрал

Ритодрин**

Сальбутамол

Тербуталин**

Фенотерол

Токолитическое действие характерно для ЛС многих фармакологических групп (среди них антагонисты кальция, спазмолитики, ингибиторы синтеза простаг ландинов), однако в настоящее время термин «токоли тики» используют лишь в отношении β2 адреномиме тиков (β2 АМ), т.к. они достаточно эффективны и ма лотоксичны для матери и плода.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Используемые в качестве токолитиков фенотерол, тербуталин, гексопреналин и ритодрин избирательно стимулируют β2 адренорецепторы (β2 АР). Эти ре цепторы располагаются в основном на постсинапти ческих мембранах гладких мышц бронхов, сосудов и матки. При стимуляции β2 АР активируется адени латциклазная система, увеличивается содержание циклического аденозинмонофосфата, стимулируя работу кальциевого насоса. Внутриклеточная кон центрация кальция в миофибриллах понижается, что приводит к расслаблению гладких мышечных клеток. Это вызывает расширение бронхов, кровеносных со судов, уменьшение сократительной активности и то нуса миометрия.

Уменьшение частоты и интенсивности сокращений матки улучшает маточно плацентарный кровоток,

врезультате чего возрастает концентрация кислорода

вкрови плода. Бронхолитическое действие ЛС приво дит к купированию бронхоспазмов различной этиоло гии, увеличению частоты и объема дыхания, улучше

нию функции мерцательного эпителия бронхов. Некоторые β2 АР расположены пресинаптически на

нервных окончаниях. При их стимуляции увеличива ется содержание медиатора в синаптической щели, и, следовательно, усиливается его действие на рецеп

торы постсинаптической мембраны. В сердце такими рецепторами являются β1 АР, т.е. β2 АМ увеличивают частоту сердечных сокращений (ЧСС) и их силу, чему способствует реакция сердца на расслабляющее дей

ствие ЛС на сосуды.

β2 АМ угнетают дегрануляцию тучных клеток и тем самым уменьшают высвобождение из них гистамина,

лейкотриенов C4, D4, E4 и факторов хемо таксиса нейтрофилов.

ЛС данной группы могут вызывать по вышение уровня глюкозы в плазме крови и снижать уровень калия.

Фармакокинетика

В качестве токолитических средств пре параты данной группы применяются внутрь и в/в.

ЛС обычно хорошо всасываются из ЖКТ. При п/к введении максимальная концентрация в крови наблюдается в среднем через 30 мин. После в/в введения тербуталина кривая концентрация—вре мя характеризуется фазой быстрого рас пределения, промежуточной фазой выве дения и поздней фазой выведения. Конеч ный период полувыведения после много кратного применения составляет 16— 20 ч. При приеме с пищей биодоступность уменьшается на 14—15%. Период полу выведения сальбутамола составляет 2— 7 ч, а фенотерола — 22 мин.

Бронхорасширяющее действие при ин галяционном введении наступает через 5—10 мин, длительность действия от не скольких часов до полусуток. ЛС этой группы с разной интенсивностью прохо дят через биологические барьеры, однако необходимо всегда учитывать возмож ность проникновения через плацентар ный барьер и вероятность влияния ЛС на плод.

ЛС группы подвергаются интенсивному метаболизму в печени, у них отмечается эффект первого прохождения. Метаболи ты в виде неактивных сульфатных конъ югатов выводятся с мочой, желчью, груд ным молоком.

Место в терапии

β2 АМ назначают главным образом при преждевременной родовой деятельности (при этом ЛС данной группы могут задер жать роды по крайней мере на 48 ч), для профилактики преждевременных родов, при угрозе самопроизвольного выкидыша

(после 16 недель), при дискоординирован ной родовой деятельности, плацентарной недостаточности, гипертонусе матки. Не которые ЛС применяют при первичной дисменорее.

По другим показаниям β2 АМ исполь зуют для профилактики и купирования бронхоспазма различной этиологии. От дельные ЛС эффективны при острой сер дечной недостаточности, фиброзном цис тите.

Побочные эффекты и предостережения

При применении β2 АМ отмечают тошно ту, снижение АД, тахикардию. Возможно появление тремора, головной боли, голо вокружения, беспокойства, слабости, на рушение сна.

При передозировке выраженность пе речисленных эффектов нарастает, появ ляются судороги, потливость, аритмии, артериальная гипотония, рвота, гипер гликемия, сменяющаяся гипогликемией, нарушение сознания и т.д. Для лечения используют промывание желудка, акти вированный угль и симптоматическую терапию.

Так как β2 АМ могут отрицательно вли ять на сердечно сосудистую систему ма тери и/или плода, рекомендуется прово дить контроль за АД и ЧСС пациентки и ЧСС плода. Для устранения побочных эф фектов β2 АМ можно комбинировать с финоптином (антагонисты кальция), ко торый не только снимает побочные дейст вия, но и сам подавляет сократительную активность матки.

Противопоказания

β2 АМ противопоказаны при гиперчувст вительности, в т.ч. к сульфитам, при сер дечно сосудистых заболеваниях матери, нарушениях сердечного ритма и анома лиях развития плода, в I триместре бере менности, при преждевременной отслой ке плаценты (нормально или низко распо ложенной), кровянистых выделениях или

Фармакокинетика

Бисфосфонаты плохо всасываются в ЖКТ; пища еще в большей степени уменьша ет абсорбцию, поэтому при использова нии ЛС в виде таблеток их следует при нимать натощак не менее чем за 30 мин до еды, запивая при этом обычной питьевой водой (1 стакан). В связи с плохой всасы ваемостью в ЖКТ нередко применяют растворы бисфосфонатов для в/в введе ния. Выведение бисфосфонатов осуще ствляется в 2 фазы: первая — быстрая (обычно несколько часов) и вторая — мед ленная (несколько дней, а у некоторых ЛС несколько лет). Вторая фаза выведения связана с медленным высвобождением ЛС из костей. Бисфосфонаты не подвер гаются метаболизму, поэтому выводятся с мочой практически в неизмененном ви де (табл. 11.1).

Место в терапии

Показанием к лечению бисфосфонатами считают остеопороз с высокой костной ре зорбцией. Наиболее часто бисфосфонаты (алендронат и ризедронат) используют для лечения остеопороза в постменопау зе. Результаты крупных плацебо контро лируемых исследований свидетельству ют, что алендронат у женщин в постмено паузе существенно увеличивает МПКТ по сравнению с плацебо, а также снижает риск возникновения новых переломов по

звонков (почти на 50%) и переломов дру гой локализации. Оптимальное подавле ние костной резорбции и увеличение МПКТ при минимальных побочных эф фектах достигается на фоне приема ален дроната в дозе 10 мг/сут или 70 мг 1 р/нед. Помимо алендроната, к ЛС выбо ра для лечения остеопороза в постмено паузе относится ризедронат, эффектив ность которого также подтверждена в многочисленных крупных плацебо кон тролируемых исследованиях. Другие бис фосфонаты (этидронат, тилудронат, па мидронат, ибандронат и золедронат) ред ко применяются для лечения остеопороза в постменопаузе (обычно при непереноси мости алендроната и ризедроната).

Поскольку антирезорбтивное действие эстрогенов обусловлено принципиально другими механизмами, то сочетанное при менение бисфосфонатов и эстрогенов еще более эффективно для лечения остеопо роза в постменопаузе.

Исследования, проведенные на основе принципов доказательной медицины, убе дительно продемонстрировали пользу би сфосфонатов для профилактики остеопо роза в постменопаузе. Как правило, с этой целью используют алендронат или ризед ронат в дозе 5 мг/сут.

Кроме того, бисфосфонаты с успехом применяются при ювенильном, глюкокор тикоидном и иммобилизационном остеопо розе, а также при остеопорозе у мужчин.

Бисфосфонаты являются ЛС выбора для лечения болезни Педжета (деформиру

ющий остеит), а также гиперкальциемии опухолевой этиологии. Как правило, при болезни Педжета применяют этидронат, тилудронат, алендронат, памидронат и ризедронат. При гиперкальциемии опухо левой этиологии обычно рекомендуются этидронат, клодронат, ибандронат, пами дронат и золедронат. Бисфосфонаты мо гут использоваться и при гиперкальцие мии иной этиологии (например, при ги перпаратиреозе).

Побочные эффекты и предостережения

ЛС в большинстве случаев хорошо пере носятся, побочные эффекты редко за ставляют отказаться от терапии. При приеме внутрь иногда возникают боли в эпигастральной области, у некоторых больных — запор, диарея, метеоризм, дисфагия.

При в/в введении памидроната, ален дроната и ибандроната возможно повыше

ние температуры тела, иногда — гриппо подобный синдром (лихорадка, озноб, бо ли в костях и мышцах).

У некоторых пациентов отмечаются бессимптомные гипофосфатемия и гипо кальциемия. В связи с этим рекомендует ся принимать совместно с бисфосфоната ми препараты кальция и витамина D. Мо гут возникать различные кожные реак ции (сыпь, эритема), а также головная боль, миалгии.

Очень редко развиваются побочные реакции органа зрения (боль, наруше ние зрения, конъюнктивиты, увеиты, склериты).

Противопоказания

К противопоказаниям к назначению бис фосфонатов относятся беременность и лактация, выраженные нарушения функ ции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), повышенная чувствитель ность к бисфосфонатам.