Рациональная фармакотерапия. Том 09. Акушерство и гинекология. Кулаков В.И

18.Rosenfield A., Fathalla M.F., Indriso C., et al. Oral Hormonal Contraception. In: Manual of Human Reproduction. Repro ductive Health. N. Jersey, USA, 1990; 3: 42—63.

19.Rossouw J.E., Anderson G.L., Pren tice R.L., et al. Risks and Benefits of Estrogen plus Progestin in Healthy

Postmenopausal Women. Principal re sults from the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002; 288: 321—333.

20.Stanczyk F.Z. Structure function rela tionships, metabolism, phamacokinetics and potency of progestins. Drugs of Today 1996; 32 (Suppl. H): 1—14.

Фармакокинетика

Препараты СМЭР хорошо всасываются при приеме внутрь, однако за счет эф фекта первого прохождения через печень абсолютная биодоступность ралоксифена составляет лишь 2%. В течение первых 7—14 ч тамоксифен активно распределя ется в организме, преимущественно в ткани молочной железы и эндометрии. Благодаря энтерогепатической рецирку ляции и большему связыванию с белками плазмы тамоксифен, торемифен и кломи фен значительно в большей степени со храняются в организме по сравнению с ралоксифеном. Метаболизм СМЭР осу ществляется в печени. СМЭР и их метабо литы выводятся преимущественно через кишечник.

Место в терапии

Тамоксифен является одним из наиболее часто назначаемых ЛС при лечении рака молочной железы (РМЖ). Препарат наи более эффективен в отношении карцином, содержащих эстрогеновые рецепторы. Тамоксифен используют как в качестве адъювантной терапии после мастэкто мии, так и в качестве паллиативной тера

пии у пациентов на поздних стадиях РМЖ. Однако при приеме тамоксифена более 5 лет его эффективность снижается из за развития резистентности.

Показанием к назначению торемифена обычно служит РМЖ на поздних стадиях у женщин в постменопаузе, если опухоль содержит эстрогеновые рецепторы.

Кломифен широко применяется для ин дукции овуляции у женщин с ановулятор ным бесплодием. По сравнению с другими индукторами овуляции кломифен облада ет рядом преимуществ: низкая стоимость, прием внутрь, отсутствие необходимости строгого наблюдения за пациенткой во время применения ЛС. Однако побочные эффекты, связанные с антиэстрогенным действием на другие системы органов, за трудняют прием препарата. Использова ние кломифена целесообразно только при сохраненной эндогенной продукции гона дотропинов и эстрогенов. В связи с этим кломифен не следует использовать для лечения бесплодия у пациенток с гипого надотропным гипогонадизмом.

Наиболее часто кломифен используют для лечения бесплодия у женщин с синд ромом поликистозных яичников. Кломи фен показан при небольшой длительно сти заболевания у молодых женщин с до статочным уровнем эстрогенов (эстради

ол более 150 пмоль/л) и невысоким уров нем ЛГ (менее 15 МЕ/л). Проводят подряд не более 3 курсов лечения кломифеном, причем дозы обычно не превышают 100 мг/сут. В последнее время предпочте ние отдается комбинированной терапии кломифеном и метформином.

Ралоксифен показан для профилактики и лечения постменопаузального остеопо роза. Однако из за более слабого антире зорптивного действия по сравнению с эст рогенами или бифосфонатами ЛС реко мендуют использовать лишь при непере носимости бифосфонатов и в отсутствие показаний к заместительной гормональ ной терапии препаратами эстрогенов.

Побочные эффекты и предостережения

Все СМЭР провоцируют развитие раз личных вазомоторных реакций, харак терных для гипоэстрогеновых состояний. Наиболее частой жалобой пациенток в этом случае являются «приливы».

При приеме СМЭР увеличивается риск развития тромбозов глубоких вен и тром боэмболии легочной артерии.

При длительном приеме тамоксифена и торемифена, в отличие от ралоксифена, повышается риск развития гиперплазии и рака эндометрия.

При использовании тамоксифена незна чительно увеличивается риск развития саркомы матки, яичниковых кист, а также частота возникновения катаракты.

В результате индуцированной кломи феном овуляции приблизительно в 8% случаев наблюдается многоплодная бе ременность, хотя синдром гиперстиму ляции яичников развивается редко. При использовании кломифена более 12 ме сяцев повышается риск развития рака яичников.

Для ралоксифена характерно также возникновение судорог икроножных мышц.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ЛС или его компоненту; беременность и лакта ция; выраженные нарушения функции печени. Кломифен противопоказан также при бесплодии, обусловленном гипопиту итаризмом или гиперпролактинемией.

Указатель описаний ЛС

Бусерелин

Гозерелин

Гонадорелин**

Лейпрорелин

Люкрин депо

Нафарелин**

Трипторелин

Диферелин

Агонисты гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ) из начально создавались как ЛС, обладающие большей активностью и длительностью действия по сравнению с эндогенным ГнРГ. Однако оказалось, что длительное непрерывное введение агонистов ГнРГ обеспечивает лишь кратковременное повышение уровня гонадотро пинов, а затем синтез и секреция ФСГ и ЛГ снижают ся. Этот парадоксальный эффект, получивший назва ние десенсибилизации, оказался полезным в лечении многих гормонозависимых гинекологических заболе ваний, а также в лечении бесплодия.

Побочные эффекты и предостережения

Наиболее частыми побочными реакциями при применении гонадорелина ацетата в

импульсном режиме являются боль и воз никновение поверхностных тромбозов на месте введения в/в насоса.

Основные побочные эффекты агонистов

ГнРГ длительного действия идентичны

Противопоказания

Противопоказаниями к применению аго нистов ГнРГ относят гиперчувствитель ность к действующему веществу или к составляющим компонентам ЛС, беремен ность и лактацию. При лечении гипотала мической формы аменореи гонадорелином в импульсном режиме противопоказания ми являются овариальные кисты и все другие формы аменореи.

Указатель описаний ЛС

Ганиреликс

Цетрореликс

К антагонистам ГнРГ относятся цетрореликс и ганире ликс. Они являются циклическими синтетическими декапептидами и структурно различаются по амино кислотному составу, а вследствие различных фарма кокинетических свойств — и по продолжительности действия.

Период полувыведения после п/к введе ния — 30 ч. Около 4% ЛС выделяется в не измененном виде с мочой. Период полу выведения ганиреликса составляет при мерно 13 ч, а общий клиренс — 2,4 л/ч. Препарат выводится в виде метаболитов с калом (около 75%) и в неизмененном ви де с мочой (около 22%).

Место в терапии

Цетрореликс и ганиреликс используют для предотвращения преждевременной овуляции при контролируемой стимуля ции яичников с последующим получени ем яйцеклеток в рамках вспомогатель ных репродуктивных технологий. Лечение проводят под ультразвуковым контролем размеров фолликулов и при регулярном определении уровня эстрогенов в плазме крови.

Цетрореликс вводят п/к по 0,25 мг в нижнюю часть брюшной стенки, в об ласть вокруг пупка (во избежание появ ления местного раздражения при по вторном ежедневном введении необхо димо выбирать различные участки этой области) 1 р/сут через каждые 24 ч ут ром или вечером (если пропущено время очередного введения, инъекцию можно сделать в любое другое время суток). Лечение начинают на 5—6 й день сти муляции яичников гонадотропинами и продолжают в течение всего периода ле чения гонадотропинами, включая день наступления овуляции.

Цетрореликс в дозе 3 мг следует вво дить однократно на 7 й день стимуляции яичников гонадотропинами (приблизи тельно через 132—144 ч после начала проведения стимуляции). После одно кратного введения цетрореликса в дозе 3 мг действие препарата продолжается не менее 4 дней. Если на 5 й день после введения цетрореликса в дозе 3 мг рост фолликулов не позволяет провести ин дукцию овуляции, следует дополни тельно вводить по 0,25 мг цетрореликса 1 р/сут, включая день введения овуля торной дозы хорионического гонадотро пина (ХГ).

Ганиреликс в дозе 250 мкг начинают вводить на 6 й день стимуляции реком бинантным ФСГ в рамках контролируе мой стимуляции яичников, которая может быть начата на 2 й или 3 й день менстру ального (менструальноподобного) цикла. Индивидуальным критерием назначе ния ганиреликса является достижение наиболее крупными фолликулами диа метра 14 мм.

Ганиреликс следует вводить п/к. Гани реликс и препараты ФСГ должны вво диться приблизительно в одно и то же время. ЛС нельзя смешивать в одном шприце, и для их введения необходимо выбирать разные участки тела.

Ежедневное применение ганиреликса должно продолжаться до момента обра зования достаточного числа преовуля торных фолликулов. Средняя продол жительность применения ганиреликса составляет 5 дней. Окончательное созре вание фолликулов может быть иницииро вано путем введения ХГ.

Интервал между инъекциями гани реликса, как и время между последней его инъекцией и инъекцией ХГ, не дол жен превышать 30 ч, иначе возможно преждевременное достижение макси мальной секреции ЛГ. Таким образом, при введении ганиреликса по утрам его применение должно быть продол жено и в день индукции овуляции (вве дение ХГ). При введении ганиреликса по вечерам последняя его инъекция должна быть сделана вечером того дня, который предшествует индукции овуля ции ХГ.

Побочные эффекты и предостережения

Местные реакции: возможны слабые и преходящие покраснение, зуд, припух лость.

Системные реакции: возможны тошно та, головная боль, головокружение, сла бость, недомогание; в единичных случаях сильный зуд.

При стимуляции яичников гонадотро пинами может наблюдаться синдром ги

перстимуляции яичников, который ха рактеризуется болями внизу живота, отечностью рук или ног, затруднением дыхания, увеличением массы тела, умень шением количества выделяемой мочи, поносом, тошнотой, рвотой; синдром мо жет иметь угрожающие жизни последст вия. При применении антагонистов ГнРГ риск развития синдрома гиперстимуля ции яичников ниже, чем при применении агонистов ГнРГ.

С особой осторожностью следует назна чать эти ЛС пациенткам с симптомами аллергии. Не рекомендуется назначение

пациенткам с тяжелыми аллергическими реакциями, т.к. клинический опыт приме нения антагонистов ГнРГ такими паци ентками отсутствует.

Противопоказания

Противопоказаниями к использованию антагонистов ГнРГ являются почечная и печеночная недостаточность, постмено пауза, беременность, лактация, повышен ная чувствительность к цетрореликсу и ганиреликсу, маннитолу.