Рациональная фармакотерапия. Том 09. Акушерство и гинекология. Кулаков В.И

Указатель описаний ЛС

Рекомбинантный ЛГ Рекомбинантный чJХГ Урофоллитропин Фоллитропин α Фоллитропин β

Человеческий менопаузальный гонадотропин (чJМГ) Человеческий хорионический гонадотропин (чJХГ)

Гонадотропины — вещества, регулирующие функ цию половых желез. В настоящее время группа пред ставлена целым рядом ЛС. В 1960 г. Lunenfeld впервые сообщил об использовании для индукции овуляции препаратов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), которые были по лучены из мочи женщин, находящихся в постменопа узе. В течение последующих 35 лет терапия человечес ким менопаузальным гонадотропином (ч МГ), содер жащим в эквивалентных по активности количествах ЛГ и ФСГ, стала стандартом стимуляции яичников эк зогенными гонадотропинами. С начала 80 х гг. XX в. фармакоиндустрия направила свои усилия на создание новых высокоочищенных гонадотропинов. С развитием современных молекулярно биологических технологий появилась возможность получения рекомбинантных гонадотропинов, синтезируемых методами генной ин женерии. Рекомбинантные гонадотропины открыли но вый этап в лечении экзогенными гонадотропинами.

Гонадотропины можно классифицировать по мето дам их получения следующим образом:

препараты ФСГ:

—высокоочищенный мочевой ФСГ (урофоллитро пин);

—рекомбинантный ФСГ (фоллитропин α, фолли тропин β);

препарат ЛГ:

—рекомбинантный ЛГ;

препарат ч МГ:

—смесь мочевых 75 МЕ ЛГ + 75 МЕ ФСГ;

препараты ч ХГ:

—ч ХГ (мочевой);

—рекомбинантный ч ХГ.

действием ФСГ превращаются в эстроге ны в клетках гранулезы. В больших дозах ЛГ стимулирует разрыв доминантного фолликула, т.е. овуляцию. После овуля ции ЛГ способствует развитию и поддер жанию функции желтого тела и стимули рует синтез прогестерона в лютеинизиро ванных клетках гранулезы.

Ч ХГ обладает способностью стимулиро вать рецепторы ЛГ на клетках гранулезы. Его действие подобно действию ЛГ, поэто му в больших дозах он может имитировать предовуляторный выброс ЛГ у женщин.

Фармакокинетика

Гонадотропины разрушаются в ЖКТ, поэтому применяются только паренте рально.

При в/м введении ч ХГ повышение кон центрации ЛС в сыворотке крови наблю дается уже через 2 ч. Максимальная кон центрация достигается после 6 ч и сохра няется в течение 36 ч. Снижение концент рации в сыворотке крови наблюдается после 48 ч и достигает базального уровня через 72 ч. Биодоступность фоллитропи нов составляет от 66 до 82%, а ч ХГ — 40%.

Период полувыведения ч ХГ превыша ет таковой у ЛГ, и поэтому ему отдается предпочтение перед экзогенным ЛГ для индукции овуляции.

ных гонадотропинов является их высо кая стоимость.

Гонадотропины используют для лече ния бесплодия. У больных с синдромом поликистозных яичников, резистентных к лечению кломифеном, и перед подго товкой к инсеминации спермой при муж ском бесплодии и бесплодии неясной эти ологии с помощью низких доз ч МГ/фол литропинов стимулируют рост фоллику ла, а при диаметре фолликула более 18 мм для индукции овуляции вводят 5000—10 000 ЕД ч ХГ.

Кроме того, гонадотропины успешно применяют в схемах (так называемых протоколах) контролируемой гиперсти муляции в рамках вспомогательных ре продуктивных технологий. Используют различные схемы лечения, при этом на значают высокие дозы ч МГ/фоллитро пинов.

У женщин с гипогонадотропным гипого надизмом определяется низкая концент рация ФСГ и ЛГ. Поэтому для восстанов ления фертильности необходима замес тительная терапия как ФСГ, так и ЛГ. Стимуляцию проводят с помощью ч МГ, в случае неэффективности используют комбинированную терапию рекомбинант ными ФСГ и ЛГ. Для индукции овуляции назначают 5000—10 000 ЕД ч ХГ. Лече ние желательно проводить на фоне цик лической эстроген гестагенной терапии.

Место в терапии

Как мочевые, так и рекомбинантные го надотропины успешно используются в клинической практике. Однако вопрос об абсолютном превосходстве тех или иных ЛС остается спорным. Тем не ме нее преимуществами рекомбинантных гонадотропинов перед мочевыми явля ются отсутствие мочевых белков, воз можных примесей других ЛС, содержа щихся в моче; отсутствие возбудителей инфекции; постоянная активность; низ кая иммуногенность. Все перечисленное обеспечивает возможность п/к введения этих ЛС и меньшую частоту побочных эффектов. Недостатком рекомбинант

Побочные эффекты и предостережения

Тяжелым осложнением использования го надотропинов является синдром гиперсти муляции яичников. Кроме того, возможно возникновение овариальных кист или уве личение размеров уже существующих кист яичников с их последующим разры вом и образованием гемоперитонеума.

Из за повышенной иммуногенности мочевые гонадотропины после введения могут вызывать выраженные местные реакции.

При индукции овуляции гонадотропи нами примерно в 10—20% случаев наблю дается многоплодная беременность.

Противопоказания

Протоивопокзаниями к приему гонадо тропинов являются индивидуальная гиперчувствительность к составля

ющим компонентам ЛС; опухоли яич ников, матки, молочной железы, гипо таламуса, гипофиза; кисты яичников; активные флебиты; беременность; лак тация.

Указатель описаний ЛС

Гестринон

Даназол

Даназол и гестринон относят к группе антигонадотроп ных средств, однако механизм их действия гораздо шире. Даназол успешно используют для лечения эн дометриоза и других эстрогензависимых гинекологи ческих заболеваний. Основными ограничивающими факторами применения даназола являются побочные эффекты, связанные с андрогенным действием. Гест ринон — более новое средство. Он дает менее выра женные побочные эффекты и не уступает даназолу по эффективности.

Место в терапии

Основное применение антигонадотроп ных средств — лечение эндометриоза. Обычно даназол назначают в дозе 600 мг/сут, при этом критерием пра вильности подбора дозы является аме норея. Сначала даназол применяют в до зе 200 мг/сут, а затем дозу увеличива ют, пока не возникнет аменорея. Гестри нон применяют в дозе по 2,5 мг 2 р/нед. Было показано, что эти ЛС достоверно снижают количество и объем эндомет риоидных очагов. При приеме ЛС менее 6 месяцев у 84—92% женщин уменьша ются боли, связанные с эндометриозом, однако при более длительном приеме по вышения эффективности не наблюдает ся. В то же время положительное влия ние антигонадотропных (как и других) ЛС на восстановление фертильности у больных с эндометриозом не доказано, и хирургический метод лечения беспло дия при эндометриозе остается методом выбора. При этом применение антигона дотропных ЛС в течение 6 месяцев после операции замедляет рецидивирование заболевания.

Антиэстрогенный эффект ЛС данной группы позволяет успешно использо вать их для лечения тяжелых менорра гий, гиперплазии эндометрия и миомы матки.

После отмены даназола овуляция обыч но возобновляется в течение 5 недель, что сопровождается характерным резким по вышением уровня ЛГ и небольшим повы шением уровня ФСГ.

Побочные эффекты и предостережения

Впервые недели лечения возможны кро вянистые выделения из матки. Побочные эффекты ЛС обусловлены как андроген ным действием (угри, себорея, пигмента ция кожи, гирсутизм, изменения тембра голоса), так и антиэстрогенным эффектом (нарушение либидо, приливы, уменьше ние размера молочных желез, вагиниты, раздражительность, депрессия). ЛС дан ной группы могут вызывать головную боль, желудочно кишечные расстройства, судороги, увеличение массы тела, повы шение уровня печеночных ферментов. Да назол, в отличие от гестринона, снижает уровень липопротеидов высокой плотно сти и повышает уровень липопротеидов низкой плотности. В результате повыша ется риск развития атеросклероза и ише мической болезни сердца. Имеются сооб щения о развитии тромбэмболических на рушений при приеме даназола. Оба ЛС с осторожностью применяют при мигрени.

Вцелом побочные эффекты гестринона по сравнению с даназолом менее выражены.

Противопоказания

Гиперчувствительность к составляющим компонентам, острая сердечная недоста точность, тяжелые нарушения функции почек и печени, андрогензависимые опу холи, порфирия, кровотечения из поло вых путей неясной этиологии, беремен ность, лактация.

Указатель описаний ЛС

Неселективные агонисты

Абергин

Бромокриптин

Селективные агонисты

Каберголин

Хинаголид

Первым ЛС из этой группы, специально разработан ным в начале 70 х гг. XX в. для уменьшения секре ции пролактина, стал бромокриптин. Несмотря на по явление впоследствии многих других ЛС, он до сих пор применяется наиболее часто. Бромокриптин пред ставляет собой полусинтетический алкалоид споры ньи. Производные алкалоидов спорыньи неизбира тельного действия (к которым относятся бромокрип тин, абергин, перголид, лизурид, метерголин) можно назвать первым поколением ЛС данной группы. В на стоящее время среди них широко применяется лишь бромокриптин. Ко второму поколению относятся неэр голиновые ЛС, избирательно стимулирующие дофа минергические (D2 ) рецепторы (хинаголид из группы октабензохинолонов). Представителем третьего поко ления является каберголин, который также является производным алкалоида спорыньи, однако обладает практически полной селективностью по отношению к D2 рецепторам.

Таким образом, агонисты дофаминовых рецепторов классифицируют по селективности действия на под класс D2 рецепторов:

неселективные (абергин, бромокриптин);

селективные (каберголин, хинаголид).

2 бром эргокриптина — α и β. β изо мер более липофильный, чем α изомер (бромокриптин), и всасывается из ки шечника более длительно, поэтому абер гин отличается от бромокриптина боль шей продолжительностью действия. Хинаголид и каберголин характеризу ются большим периодом полувыведе ния, и их можно назначать соответст венно 1 р/сут и 2 р/нед. Метаболизм ЛС осуществляется в печени с образо ванием неактивных метаболитов, кото рые выводятся с желчью в кишечник

(табл. 8.1).

Место в терапии

Терапия агонистами дофаминовых ре цепторов является методом выбора для лечения синдрома гиперпролактинеми ческого гипогонадизма, обусловленного пролактиномой гипофиза или идиопати ческой гиперсекрецией пролактина. При этом наблюдаются восстановление цик лической активности гипоталамуса, нор мализация продукции гонадотропных гормонов гипофиза, прекращается галак торея, восстанавливаются нормальный двухфазный менструальный цикл и фер тильность.

При макропролактиноме назначают бо лее высокие дозы, чем при микропролак тиноме или идиопатической гиперпролак тинемии. Лечение проводят длительное время, для исключения роста аденомы осуществляют оценку полей зрения (пе риметрию) и магнитно резонансную томо графию головного мозга. Если уровень пролактина остается в норме на протяже нии 2 лет, дозу под контролем уровня про

лактина постепенно снижают. Вследствие лактотрофоцидного эффекта агонистов дофаминовых рецепторов после их отме ны уровень пролактина у многих пациен тов остается в норме.

В случае толерантности к бромокрипти ну показано назначение каберголина и хи наголида. При неэффективности или не переносимости всех агонистов дофамино вых рецепторов показано хирургическое лечение.

При планировании беременности пред почтение отдают бромокриптину как наи более безопасному для плода. Перед зача тием проводят годичный курс лечения, во время которого женщина должна исполь зовать барьерные методы контрацепции. При необходимости бромокриптин комби нируют с индукторами овуляции (кломи фен, гонадотропины).

Побочные эффекты и предостережения

Самыми частыми побочными эффектами агонистов дофаминовых рецепторов (осо бенно бромокриптина) являются тошнота, запоры и боли в животе. Каберголин пе реносится лучше.

Агонисты дофаминовых рецепторов могут снижать АД, вызывать головные боли и провоцировать развитие депрес сий и психозов у предрасположенных па циентов.

По риску применения во время бере менности эти ЛС относятся к классу В, их не рекомендуют использовать беремен ным, однако зачатие на фоне их приема не является показанием к прерыванию бере менности.

Указатель описаний ЛС

Алкалоиды спорыньи

Метилэргометрин

Эргометрин

ЛС группы окситоцина

Демокситоцин

Окситоцин

Простагландины

Динопрост

Динопростон

Наиболее эффективными ЛС, которые повышают то нус и/или усиливают ритмические сокращения матки (утеротоники и утеростимуляторы), являются 3 груп пы ЛС: производные спорыньи, окситоцина и проста гландины.

В качестве утеротоников иногда применяют препара ты сферофизы, пастушьей сумки, барбариса и чистеца. Имеются сведения об использовании β блокаторов для стимуляции матки. Холинергические ЛС (ганглиобло каторы, антихолинэстеразные и прямые холиномиме тики) в настоящее время утратили свое значение.

ременности и при любой степени рас крытия шейки матки, вызывая рит мичные сокращения беременной матки наряду с расширением ее шейки. Кроме того, они снижают число β адреноре цепторов и их чувствительность к β ад реномиметикам, расслабляющим мио метрий. Динопрост повышает также моторику кишечника и тонус бронхи альных мышц.

Фармакокинетика

ЛС всех 3 групп хорошо всасываются из места введения. При в/в инъекциях эф фект развивается через несколько минут. Длительность действия АС составляет всего несколько часов. Период полувыве дения у ЛС группы окситоцина не превы шает 10 мин, а у простагландинов — ме нее минуты (при в/в введении).

Метаболизм простагландинов происхо дит в легких, печени и почках, а ЛС окси тоцина и АС — главным образом в печени. ЛС выводятся с мочой в виде метаболитов.

Место в терапии

АС назначают при атонии матки и свя занных с ней кровотечениях, неполном аборте, в послеродовом периоде (после ручного отделения последа) при после операционных (кесарево сечение, мио мэктомия) и постабортных кровотечени ях. После родов АС ускоряют инволюцию матки, однако их введение в случаях нор мальных родов не всегда целесообразно.

ЛС группы окситоцина применяются для родовозбуждения. Они эффективны при первичной или вторичной слабости родовой деятельности, при гипотонии и атонии матки после родов, в раннем по слеродовом периоде при лактостазе.

Простагландины применяют для ин дукции родов при доношенной беремен ности, а также для стимуляции созрева ния шейки матки. При парентеральном введении используют для индукции из гнания плода в случае его внутриутроб ной гибели.

Либо окситоцины, либо простагландины используют для абортов и прерывания беременности в зависимости от ее сроков.

Побочные эффекты и предостережения

АС вызывают тошноту, рвоту, диарею, абдоминальные боли, головокружение, головную боль, повышение АД, спазм пе риферических сосудов, боли в области сердца, нарушения его ритма, аллергиче ские реакции. Возможна повышенная чувствительность, при которой вероятны явления эрготизма, возникающие при длительном приеме АС и обусловленные сужением сосудов. Редко могут появиться галлюцинации.

АС токсичны, специфический антидот отсутствует. При передозировке необхо димо вывести из организма АС и поддер жать функции жизненно важных органов, прежде всего ликвидировав спазм сосу дов с помощью наиболее сильных вазоди лататоров. Целесообразность примене ния АС оценивают при язвенной болезни желудка, заболеваниях печени и почек, умеренной артериальной гипертонии и других заболеваниях сердечно сосудис той системы. Не рекомендуется примене ние АС при кормлении грудью.

В случае применения ЛС группы окси тоцина могут отмечаться гиперчувстви тельность, гипертонус матки, дискоор динированная или чрезмерно сильная родовая деятельность, преждевремен ная отслойка плаценты. Возможно появ ление тошноты, рвоты, нарушения сер дечного ритма.

ЛС группы окситоцина следует назна чать с осторожностью женщинам, перенес шим сепсис, операции на матке, многоро жавшим и первородящим старше 35 лет.

Применение простагландинов может вызвать тошноту, рвоту, диарею, абдоми нальные боли, тахикардию, колебания АД. Возможно развитие аллергических реакций, бронхоспазма, головной боли, головокружения, эритемы в месте введе ния, при в/в инъекциях — флебитов. При передозировке простагландинов, которая