Рациональная фармакотерапия. Том 09. Акушерство и гинекология. Кулаков В.И

+

Цисплатин в/в капельно 100 мг/м2 1 раз в 3 нед

(курсы повторяют каждые 3 недели).

Гормонотерапия

Применение гормональных ЛС для пре дупреждения рецидивов и метастазов ра ка эндометрия, по мнению большинства исследователей, весьма дискутабельно.

При генерализованном раке тела матки:

Гестонорона капроат в/м 200 мг 1 р/нед, длительно или

Мегестрол внутрь 160—320 мг/сут длительно (не менее 2 мес) или Медроксипрогестерон внутрь 200—

800 мг/сут не менее 8—10 нед, затем внутрь 200—800 мг 2 р/нед, длитель но или в/м 500—1500 мг/сут, 28— 30 сут, затем в/м 500—1500 мг/сут 2 р/нед, длительно.

Оценка эффективности лечения

Эффективность химиотерапевтического воздействия оценивают по:

степени уменьшения размеров первич ной или рецидивной опухоли;

исчезновению или уменьшению разме ров метастазов.

Основным критерием эффективности яв ляется устранение или уменьшение кли нических проявлений заболевания и его метастазов, а также увеличение продол жительности жизни пациенток.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Побочные эффекты лечения связаны с токсическим воздействием каждого из применяемых ЛС.

Ошибки и необоснованные назначения

Проведение адъювантной гормональной терапии при раке тела матки существен

но не влияет на частоту развития рециди вов и метастазов.

Прогноз

Пятилетняя выживаемость при I стадии рака тела матки составляет 70—94%, при II стадии — 47—83%, при III стадии — 10—43%.

Отдаленная эффективность комбини рованного лечения при всех стадиях опу холи составляет 54—90%, лучевой тера пии — 15—50%.

Низкая степень дифференцировки опухоли при раке тела матки относит ся к неблагоприятным прогностическим факторам.

Литература

1.Баринов В.В., Кушлинский Н.Е., Жорда ниа К.И. и др. Результаты хирургиче ского, комбинированного и комплексно го лечения больных раком тела матки. Вопр. онкол., 1998; 5: 533—536.

2.Greven K., Winter K., Underhill K., et al. Preliminary analysis of RTOG 9708: adju vant postoperative radiotherapy combined with cisplatin/paclitaxel chemotherapy after surgery for patients with high risk endometrial cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004; 59 (1): 168—173.

3.Hanf V., Gunthert A.R., Emons G. Endo metrial cancer. Onkologie 2003; 26 (5): 429—436.

4.Markman M., Fowler J. Activity of weekly paclitaxel in patients with advanced endometrial cancer previously treated with both a platinum agent and paclitaxel. Gynecol. Oncol. 2004; 92 (1): 180—182.

5.Mueck A.O., Seeger H. Hormone therapy after endometrialcancer. Arzneimittel forschung 2004; 54 (1): 1—8.

6.Smith J.A., Brown J., Martin M.C., et al. An in vitro study of the inhibitory activity of gemcitabine and platinum agents in human endometrial carcinoma cell lines. Gynecol. Oncol. 2004; 92 (1): 314—319.

Указатель описаний ЛС

Блокаторы H1;гистаминовых рецепторов

Дифенгидрамин

Блокаторы H2;гистаминовых рецепторов

Ранитидин

Циметидин

ГКС

Дексаметазон

Детоксицирующие ЛС

Месна

Противоопухолевые ЛС

Блеомицин

Винкристин

Гемцитабин

Доксорубицин

Доцетаксел

Иринотекан

Ифосфамид

Карбоплатин

Метотрексат

Паклитаксел

Топотекан

Фторурацил

Цисплатин

Эпидемиология

Рак шейки матки — одна из наиболее часто встреча ющихся опухолей женских половых органов, выявля ется в 6% всех новообразований у женщин. Наиболее часто это заболевание диагностируют у женщин в воз расте 48—55 лет.

К основным факторам риска развития рака шейки матки относят:

раннее начало половой жизни;

частую смену половых партнеров;

некоторые заболевания, передающиеся половым путем (папилломавирусная инфекция, обусловлен ная заражением ВПЧ 16 и 18 типов, урогенитальный хламидиоз, генитальный герпес) и нарушающие нормальный биоциноз влагалища;

курение (активное или пассивное).

Классификация

Международная клиническая классификация рака шейки матки по критерию TNM и стадиям FIGO пред ставлена в таблице 56.4.

Этиология и патогенез

В последние годы возникновение рака шейки матки связывают с воздействием ВПЧ преимущественно ти пов 16 и 18.

Развитию опухолевого поражения шейки предшест вуют, как правило, фоновые и предраковые процессы.

Кфоновым процессам относят:

эрозию шейки матки;

лейкоплакию шейки матки;

полипы шейки матки;

плоские кондиломы.

Предраковым заболеванием считается дисплазия. Раковая опухоль может располагаться на влага

лищной порции шейки матки или в цервикальном канале.

Различают следующие формы роста:

эндофитный — 52%;

экзофитный — 32%;

смешанный — 16%.

Опухоль распространяется по протяжению и путем лимфогенного метастазирования. Гематогенное мета

стазирование обнаруживается на позд них стадиях рака (во влагалище, кости, печень, кишечник).

Рак шейки матки часто поражает вла галище путем распространения по лим фатическим сосудам и контактно. Тело

матки поражается редко и только по про тяжению. Чаще наблюдается распростра нение процесса на параметральную клет чатку и регионарные ЛУ.

Клинические признаки и симптомы

На ранних стадиях рака шейки матки симптоматика очень скудна.

Позднее появляются следующие симп томы в различном сочетании:

бели;

боли;

кровотечения.

Кровотечения при раке шейки матки бы вают в виде мажущих или обильных кро вянистых выделений, а также могут воз никать в результате незначительной трав мы (спринцевание, твердый стул, внутрен нее исследование пальцем или зеркалами, половой акт и т.д.).

При отторжении некротических участ ков вскрываются лимфатические сосуды и щели, что приводит к выделению водя нистых или окрашенных кровью белей, которые имеют вид мясных помоев, без запаха или зловонных при присоедине нии инфекции.

Боли при раке шейки матки — позд ний симптом, указывающий на вовлече ние в опухолевый процесс ЛУ и клетчат ки таза с образованием инфильтратов, сдавливающих нервные стволы и спле тения таза. Чаще всего пациенток бес покоят боли в пояснице, внизу живота, в области крестца и прямой кишки. При инфильтрации опухолью стенок таза бо ли могут появляться в нижних конечно стях.

Бели, кровотечения и боли при раке шейки матки отличаются упорством и длительностью. При прорастании опухо ли в мочевой пузырь или прямую кишку появляются симптомы, связанные с пора жением этих органов:

нарушения мочеиспускания;

атония кишечника;

примесь крови в моче и кале;

пузырно влагалищные, пузырно ше ечные и влагалищно кишечные свищи.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Распознавание рака шейки матки осно вывается на данных:

анамнеза;

осмотра шейки матки с помощью зер кал;

прямокишечно влагалищно брюшно стеночного исследования;

кольпоскопии, цитологического и гисто

логического изучения материала. Состояние регионарных ЛУ оценивают с помощью УЗИ, компьютерной и магнит но резонансной томографии.

По гистологическому строению чаще всего встречается плоскоклеточный рак

(более 90%), значительно реже — адено карцинома (менее 10%) и совсем редко —

железисто плоскоклеточный и мелко клеточный рак.

Дифференциальный диагноз

При диагностике рака шейки матки сле дует иметь в виду возможность наличия таких заболеваний, как:

саркомы шейки матки;

полипы;

миома;

остроконечные кондиломы;

эндометриоз;

твердый шанкр и туберкулез.

Диагноз ставят на основании результатов цитологического и гистологического ис следований.

Клинические рекомендации

Лечение больных раком шейки матки обычно сочетает хирургическое вмеша тельство и применение различных спосо бов лучевой терапии.

С начала 70 х гг. XX в. проводится ин тенсивное изучение возможности вне дрения в практику лечения больных раком шейки матки химиотерапии и ее сочетания с лучевым и хирургическим лечением. В результате проведенных исследований установлено, что химио

препараты усиливают эффективность лучевого воздействия. Кроме того, они уменьшают число клеток, находящихся в фазе покоя, способствуя гибели опу холевых клеток, резистентных к луче вой терапии.

Новым направлением в химиотерапии больных раком шейки матки является ее применение в качестве неоадъювантной (до операции и лучевой терапии). Теоре тическими предпосылками для этого яв ляются лучшая доставка лекарств сосу дами, неповрежденными в результате лу чевой терапии и операции; возможность уменьшения размеров опухоли с целью повышения эффективности последу ющих методов лечения; возможность уничтожения микрометастазов.

Оперативное лечение

Схемы лечения определяются в первую очередь стадией опухолевого процесса:

IА1 стадия — лечение может быть огра ничено только удалением шейки матки (конизация или ампутация);

IА2 стадия — показана гистерэктомия с тазовой лимфаденэктомией;

IВ1 стадия — необходимо выполнение операции Вертгейма;

IВ2 стадия — предпочтительнее на пер вом этапе провести предоперационное облучение с последующей расширенной гистерэктомией (операцией Вертгейма);

IIА стадия — показано предоперацион ное облучение с последующей операци ей Вертгейма;

IIВ стадия — на первом этапе целесооб разно провести 2 курса химиотерапии с интервалом 2 недели (схемы см. ниже). Спустя 2 недели начинают курс луче вой терапии, по окончании которой че рез 2 недели можно выполнить опера цию Вертгейма;

III стадия — показана сочетанная луче вая терапия с предшествующими 2 курсами неоадъювантной полихимио терапии с интервалом 2 недели (схемы см. ниже);

IV стадия — может быть предпринята попытка проведения химиотерапии, од нако основным лечением является симптоматическое.

В то же время при IВ1, IВ2, IIА и IIВ ста диях вместо операции Вертгейма широко применяется сочетанная лучевая тера пия (в отсутствие условий для выполне ния операции).

При наличии метастазов в регионарных и поясничных ЛУ после оперативного вмешательства целесообразно проводить повторную лучевую терапию.

В настоящее время комбинированное ле чение, включающее химиотерапию и облу чение, становится общепринятым стандарт ным методом терапии пациенток с местно распространенным раком шейки матки.

Монохимиотерапия

В качестве монохимиотерапии при IВ, IIА, IIВ, III стадиях рака шейки матки исполь зуются следующие схемы:

Гемцитабин в/в капельно в течение 30 мин 1 г/м2 1 р/нед, 3 нед, повторные курсы проводятся с недельным перерывом или

Доцетаксел1 в/в в виде 1 часовой инфу зии 100 мг/м2 1 раз в 3 нед, число курсов определяется эффектом при менения средства или

Иринотекан в/в в виде 90 минутной инфузии 250—300 мг/м2 1 раз в 3 нед, или в/в капельно 100 мг/м2/нед в 3—4 введения, или 150 мг/м2 1 раз в 2 нед, число курсов определяется индивидуально или

Паклитаксел2 в/в в виде 3 часовой ин фузии 175 мг/м2 1 раз в 3 нед, 2 курса или

1Для профилактики развития побочных эф фектов:

Дексаметазон внутрь 16 мг/сут, 5 сут,

начиная за 1 сут до химиотерапии.

2В качестве премедикации с целью предупреж дения развития реакции гиперчувствительно сти назначают:

Дексаметазон внутрь 20 мг за 12 и 6 ч до инфузии

+

Дифенгидрамин в/в 50 мг за 30—60 мин до инфузии

+

Ранитидин в/в 50 мг за 30—60 мин до инфузии или

Циметидин в/в 300 мг за 30—60 мин до инфузии.

Топотекан в/в капельно 1,5 мг/м2 1 р/сут, 5 сут, повторные курсы каждые 3 нед или

Фторурацил в/в в виде непрерывной инфузии 1 г/м2/сут, 5 сут, повтор ный курс через 3 нед или

Цисплатин в/в капельно 100— 110 мг/м2 1 раз в 3 нед, или 20 мг/м2

с 1 го по 5 й день каждые 3 нед, или в виде 4 часовой инфузии 40 мг/м2 1 р/нед в ходе проведения лучевой терапии, 6 нед.

Полихимиотерапия

В качестве полихимиотерапии использу ют комбинации следующих ЛС: блеоми цина, винкристина, доцетаксела, ифосфа мида, метотрексата, фторурацила, цис платина.

Преимущество применения полихимио терапии перед монохимиотерапией не до казано, ее эффективность составляет 20—30%:

Карбоплатин в/в капельно 450 мг/м2 в 1 е сут или

Цисплатин в/в капельно 100 мг/м2 в 1 е сут

+

Фторурацил в/в в виде непрерывной инфузии 1 г/м2/сут, 5 сут

или

Доцетаксел1 в/в 75 мг/м2 в 1 е сут

+

Цисплатин в/в капельно 75 мг/м2 на 5 е сут

(курс повторяют каждые 3—4 недели)

или

Блеомицин в/в в виде непрерывной инфузии 20 мг/сут, 3 сут

+

Винкристин в/в капельно 1 мг/м2 в 1 е сут

+

Цисплатин в/в капельно 60 мг/м2 в 1 е сут

(эта схема может быть использована в комбинации с сочетанной лучевой тера пией)

1Для профилактики развития побочных эффек тов назначают дексаметазон (схема описана выше).

или

Паклитаксел1 в/в капельно 135 мг/м2 в 1 е сут

+

Цисплатин в/в капельно 60—80 мг/м2 в 1 е сут

(курс повторяют каждые 3 недели)

или

Блеомицин в/в капельно 15 мг в/в в 1 е сут

+

Ифосфамид2 в/в капельно 1 г/м2 1 р/сут, 5 сут

+

Цисплатин в/в капельно 50 мг/м2 в 1 е сут

или

Доксорубицин в/в капельно 50 мг/м2 в 1 е сут

+

Метотрексат в/в капельно 40 мг/м2 в 1 е сут

+

Цисплатин в/в капельно 50 мг/м2 в 1 е сут

(курс повторяют через 3—4 нед). Применение неоадъювантной или адъ

ювантной химиотерапии у больных раком шейки матки до настоящего времени яв ляется предметом дискуссий и дальней шего исследования.

Оценка эффективности лечения

Оценка эффективности химиотерапии у больных раком шейки матки проводится по изменению размеров опухоли и ин фильтратов в параметральной клетчатке, а также по степени лечебного патоморфо за опухоли.

Эффективность отдельных противо опухолевых ЛС при лечении больных ра

1 Схема премедикации описана выше.

2Для предупреждения лекарственного цистита

лечение ифосфамидом проводят на фоне в/в

ведения месны:

Месна в/в 20—100% от введенной дозы ифосфамида, одновременно, через 4 и 8 ч после введения последнего.

ком шейки матки по схемам монохимио терапии варьирует от 10 до 40%:

цисплатин — 20—40%;

карбоплатин — 28%;

фторурацил — 20%;

паклитаксел — 17%;

доцетаксел — 13%.

Эффективность полихимиотерапии боль ных раком шейки матки по сводным дан ным составляет 20—30%.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Побочные эффекты лечения зависят от токсического действия применяемых ЛС.

Прогноз

Прогноз при раке шейки матки главным образом зависит от стадии заболевания.

К неблагоприятным прогностическим факторам относятся:

высокая степень распространения опу холевого процесса;

двустороннее поражение параметрия;

наличие метастазов в регионарных и поясничных ЛУ;

анемия;

наличие опухоли в крае иссеченного ор гана.

При IA стадии пятилетняя выживаемость приближается к 100%, при IB стадии со ставляет 92—98%, при II стадии — 62— 84%, при III стадии — 30—72%, при IV стадии — 0—11%.

Литература

1.Ермакова Н.А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки. Практическая онкология, 2002; 3: 211—219.

2.Кузнецов В.В., Морхов К.Ю., Лебе дев С.А. и др. Химиолучевое лечение первичного неоперабельного рака шей ки матки. Материалы IV Ежегодной российской онкологической конферен ции. М., 2000; 153—156.

3.Химиотерапия опухолевых заболева ний: Краткое руководство. Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2000.

4.Lahousen M., Haas J., Pickel H., et al. Chemotherapy versus radiotherapy versus observation for high risk cervical carcino ma after radical hysterectomy: A rando mized, prospective, multicenter trial. Gynecol. Oncol. 1999; 73 (2): 196—201.

5.Lin H., ChangChien C.C., Huang E.Y., et al. The role of radical surgery followed by adjuvant therapy for high risk early stage cervical carcinoma patients with pelvic lymph node metastasis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000; 93 (1): 85—90.

6.Mossa B., Framarino M.L., Napolitano C., et al. Does adjuvant chemotherapy im prove the prognosis of cervical carcinoma with lymph node metastasis? A long term follow up. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003; XXIV (1): 33—40.

7.Napolitano C., Imperato F., Mossa B., еt al. The role of neoadjuvant chemotherapy for squamous cell cervical cancer (Ib— IIIb): a long term randomized trial. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003; XXIV (1): 51—59.

—злокачественные;

светлоклеточные (мезонефроидные) (2—4%):

—доброкачественные;

—пограничные (потенциально низкой степени злокачественности);

—злокачественные;

опухоли Бреннера (0,5—1,5%):

—доброкачественные;

—пограничные (потенциально низкой степени злокачественности);

—злокачественные;

смешанные эпителиальные опухоли:

—доброкачественные;

—пограничные (потенциально низкой степени злокачественности);

—злокачественные;

недифференцированная карцинома (0,5—1%);

неклассифицируемые эпителиальные опухоли.

Общепринятая классификация стадий рака яичника отражена в таблице 56.5.

Метастазы в капсулу печени классифи цируются как Т3/III стадия, метастазы в паренхиме печени — как M1/IV стадия, выявление опухолевых клеток в плев ральной жидкости — как M1/IV стадия.

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез рака яичников изучены недостаточно. Согласно теории непрерывной овуляции, зародышевый эпителий яичников не выдерживает мно голетнего постоянного функционирова ния без физиологического отдыха, что приводит к возникновению опухоли. В эту теорию хорошо вписывается снижение риска заболевания раком яичников у женщин, имеющих детей с длительным грудным вскармливанием, а также при меняющих гормональные контрацептивы.

Представляет интерес дисгормональная теория, согласно которой постоянная ги перстимуляция клеток яичников гонадо тропными гормонами гипофиза приводит

ких повреждению и озлокачествлению.

Впоследние годы интерес исследовате лей привлекают семейные случаи рака

яичника. В настоящее время его причиной считается мутация генов BRCA1 и BRCA2. У носителей этих генов повышен риск заболевания (до 60%). Возможность развития рака яичников у женщин, мате ри или сестры которых страдали этим за болеванием, увеличивается на 5—7%.

Распространение рака яичников чаще идет по протяжению, путем имплантации по париетальной брюшине малого таза и за его пределами с поражением большого сальника.

Метастазирование идет по основным лимфатическим сосудам яичников в за брюшинные ЛУ и затем в главный лимфа тический проток — грудной проток. Таким образом, в процесс вовлекаются верхние отделы брюшной полости, плевральная полость, надключичные и шейные ЛУ. Мо гут также поражаться паховые ЛУ и ЛУ малого таза.

Гематогенным путем происходит мета стазирование в отдаленные органы.

Клинические признаки и симптомы

Клинические проявления опухолевого процесса зависят от степени его распро странения. На ранних стадиях общее со стояние пациенток обычно не изменяется. Иногда появляется слабость, периодичес ки возникают боли в животе без опреде ленной локализации. Тошнота, рвота, ощущение распирания в верхнем отделе живота и тяжесть внизу живота иногда могут быть первыми симптомами заболе вания.

По мере роста опухоли боли приобрета ют постоянный характер, локализуются в нижнем отделе живота, подвздошных об ластях и пояснице. Возможны дизуричес кие явления, нарушения функции ЖКТ. При прогрессировании опухолевого про цесса отмечается резкое увеличение жи вота в объеме за счет роста опухоли и по явления асцита, а также одышка, субфе брильная температура. При вовлечении в опухолевый процесс маточных труб и матки могут появиться кровяные выделе ния из половых путей.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Для распознавания заболевания поми мо традиционного физикального и ги

некологического исследований исполь зуют:

УЗИ с цветным допплеровским картиро ванием;

компьютерную томографию (КТ);