полагается, что в будущем его определение можно будет использовать в качестве такого обобщенного показателя, а динамическое исследование — для объективизации эффективности лечения (терапевтический мониторинг).

При ревматических заболеваниях интерлейкин-1 изучается последние 2—3 года. Повышение содержания интерлейкина-1 обнаружено в синовиальной жидкости при РА и других артритах, и предполагается, что он индуцирует воспаление и тканевую деструкцию путем освобождения из синовиоцитов и других фагоцитов ферментов и ПГЁ2. Возможно, что и деструкция хряща связана с активностью интерлейкина-1 [Gowen M. et al., 1984].

Как видно из изложенного, изучение всего комплекса реакций интерлейкина-1 еще только начинается, но уже очевидно, что этот высокоактивный клеточный фактор принимает участие в инициации иммунного ответа на повреждение и в воспалении как регулятор в первую очередь эволюционно-защитных реакций, однако при еще неясных условиях он может приобретать качества индуктора патологического процесса.

Взаключение необходимо отметить, что воспаление — это комплексный процесс, в реализации которого участвуют многие биологически активные факторы и многочисленные клетки, как соединительнотканные, так и проникающие в очаг из сосудистого русла.

Вреализации вазолилатации и повышенной проницаемости сосудов — важных начальных изменений микроциркуляторного русла — играют роль гистамин, кинины, активация С, ПГЕ2, тромбоксан А2, лейкотриены. Характерная для воспалительного очага клеточная инфильтрация (нейтрофильная — при остром воспалении, макрофагальнолимфоцитарная — при хроническом) обусловлена хемотаксическим взаимодействием интер- лейкина-1, систем С и Хагемана, радикалов, супероксида. Так же комплексно регулируется фагоцитарная активность соответствующих клеток, в индукции которой под влиянием антигенной стимуляции большую роль играют компоненты комплемента Сза и Csa, лейкотриены, ПГ, внутриклеточное увеличение цГМФ, выброс ли зосомальных ферментов. Необходимо еще раз подчеркнуть, что именно проникновение в межклеточный матрикс лизосомальных ферментов, дериватов арахидоновой кислоты и реактивных мета болитов кислорода способствует тканевому повреждению.

Основу воспаления составляют характерные клеточные реакции. В очаге воспаления всегда обнаруживаются клеточные инфильтраты — нейтрофильные или мононуклеарные — с присутствием в них клеток соединительной ткани (тучные клетки и фибробласты) и иммунокомпетентных, мигрирующих из кровото ка. Их активация, секреция и освобождение биологически активных веществ вызывают воспаление, деструкцию и рубцевание — процессы, характерные для хронических РБ. Регулируют межклеточное взаимодействие и выраженность ответных реакций, медиаторную активность цитокины, включая интерлейкин-1. Последний активен не только как инициатор кооперативного иммунного ответа, но и как важный медиатор и модератор остро фазовых реакций воспаления.

Нарушения иммунитета в патогенезе ревматических болезней.

Иммунокомпетентные клетки и многочисленные, как теперь установлено, растворимые компоненты клеточной кооперации принимают участие в развитии воспаления, особенно хронического. Не будет преувеличением утверждать, что большинство хронических воспалительных РБ опосредовано в той или иной степени иммунными нарушениями. Особенно значительны эти нарушения при аутоиммунных и иммунокомплексных болезнях, при которых они составляют стержневой механизм патогенеза.

Иммунный ответ и его регуляция. Основная задача иммунной системы — защита организма от микробов и клеток, либо генетически чужеродных, либо собственных, но изменившихся и ставших как бы чужеродными.

26

Последние годы ознаменовались более глубоким изучением фундаментальных проблем иммунологии, что позволило понять процессы функционирования клеток и регуляции иммунитета в норме и патологии. Основные клетки иммунного ответа — иммуно циты являются производными мультипотентной столовой клетки. Из нее, кроме предшественников лимфоидного ряда (Т- и В-лим фоциты), также происходят клетки-предшественники, отвечающие sa чритропоэз, тромбоиитопоэз и гранулоцитопоэз. В дальнейшем из Т-лимфоцитов формируются различные субпопуляции. (Т-помощники—хелперы, Т-супрессоры и Т- эффекторы),. а из В-лимфоцитов — плазматические клетки, продуцирующие антитела — иммуноглобулины различных классов IgM, IgA, IgG, IgE, IgG. Такие важные для кооперативного иммунного ответа клетки, как моноциты (макрофаги), являются производными предшественников гранулоцитопоэза. Макрофаги образуются из моноцитов при проиякиовении последних в ткани и в зависимости от типа ткани превращаются в макрофаги соединительной ткани, купфе ровские клетки печени (звездчатые ретикулоэндотелиоциты), лимфо- идно-тканевые в селезенке, альвеолярные макрофаги, пе ритонеальные макрофаги, микроглию в нервной системе. В результате создается распространенная в организме система фа гоцитирующих макрофагов (прежнее название ретикулоэндоте лиальная система).

Схематически клеточное взаимодействие и регуляцию иммунного ответа можно представить как систему с прямыми и обратными связями.

Схема 5. Клеточное взаимодействие и регуляция иммунного ответа

Иммунный ответ начинается с действия антигена одновременно на макрофаги и Т- супрессоры. Макрофаги одномоментно передают Т-хелперам переработанный антиген и ин- терлейкин-1, активирующий, с одной стороны, на Т-хелперах рецепторы для встречи с переработанным антигеном (по существу его фрагментами), а с другой стороны—продукцию нового лимфокина— интерлейкина-2 (фактора роста Т-лимфоцитов). Макрофаги также передают антигенную информацию В-лимфоцитам, которые под влиянием интерлейкина-2 созревают, начинают пролифери ровать с образованием плазматических клеток. Функциональная активность Т-хелперов и В-лимфоп.итов контролируется Т-суп рессорами, в соответствии с полученной информацией об антигене с целью подавления избыточного антителогенеза и клеточно опосредованного иммунитета.

Регуляция клеточной кооперации в целом и отдельных ее звеньев генетически детерминирована. Центральным генетическим аппаратом, который определяет функционирование иммунной системы, является главный комплекс гистосовместимости — комплекс HLA. HLA локус D ответствен за синтез поверхностных структур на иммуноцитах — DR-антигенов, которые подобны Ia-антигенам мыши и обеспечивают кооперацию Т- и В-лимфо цитов. Система HLA является высокополиморфной, в каждом из локусов обнаружены многочисленные аллели, кодирующие различные антигены (см. HLA и различные заболевания). Знаменательно, что кодированные генами антигены, расположенные на мембране клеток, играют определяющую роль при первичном контакте клеток с чужеродными антигенами (бактериального или другого происхождения), обеспечивая механизм двойного распознавания. Это означает, что конкретное узнавание ответственных за иммунное реагирование лимфоцитов осуществится только тогда, когда рецептор двойного распознавания на анти генстимулированном Т-лимфоците совпадает с поверхностными антигенами на В-лимфоците (и макрофаге!). Эти поверхностные антигены на В-лимфоците состоят из Ig (соответствующего чужеродного антигена) и продуктов HLA D. Следовательно, Т-лимфоцит «откроет» В-лимфоцит, вовлеченный в конкретный иммунный ответ, только в том случае, если он будет «помечен» антигеном-иммуноглобулином («чужим») и продуктами генов DR («своими»), что послужит

27

сигналом к дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки и выработке специфических антител. По-видимому, Т-лимфоциты имеют и специальные ре центоры для узнавания клеток собственного организма.

В регуляции иммунного ответа и клеточной кооперации большую роль играют идио- тип-антиидиотипические взаимоотношения, составляющие дополнительную сеть мембранных рецепторов. Идиотипом называют уникальную по отношению к каждому конкретному иммуноглобулину детерминанту, которая ассоциируется (находится вблизи) с гипервариабельной зоной антитела, формирующей антигенсвязывающий сайт (участок). Имеются сотни тысяч идиотипов индивидуальных иммуноглобулинов. Идиотипы располагаются на мембранах В- и Т-лимфоцитов и функционируют как поверхностные клеточные рецепторы. Идио типические детерминанты взаимодействуют с дополнительными антиидиотипическими антителами на иммуноглобулинах или лимфоцитах. В свою очередь антиидиотипические антитела, связываясь с активным центром антитела против конкретного антигена, сами становятся антигенами, на которые формируются анти-антиидиотипические антитела и т. д. Таким образом, иммунная система, по Jerne (1974), располагает обширной сетью взаимодействующих клеточных поверхностных рецепторов. Особенность функционирования этой сети состоит в распознавании идиотип-антиидиотипических взаимоотношений в системе активированных лимфоцитов (Тн-Ts-B) и обеспечении таким образом равновесия. Идиотипантиидиотипические взаимодействия в зависимости от природы стимула могут оказывать тормозящий или активирующий эффект, поддерживая систему в определенном равновесии и готовности к постоянному функционированию.

Таким образом, основу механизмов кооперативного клеточного иммунного ответа составляют генетически детерминированные взаимозависимость и взаиморегулируемость, что создает функционально равновесную систему обеспечения иммунного гомео стаза. Любое нарушение в этой скоординированной системе иммунного ответа приведет к «сбою» ее функционирования и развитию патологического процесса.

Самораспознавание, аутоиммунитет, а у т о-иммунные болезни. Достигнутые успехи в изучении функции иммунной системы как многоплановой системы защиты организма от повреждения, внедрение в клинику чувствительных и целенаправленных методов исследования клеточно-опосредо ванного и гуморального звеньев иммунитета позволили по-новому рассматривать понятие толерантность к «своему». Самораспознавание и аутоиммунитет являются физиологическими процессами.

Самораспознавание как естественный, физиологический иммунный ответ связано со способностью лимфоцитов узнавать аутоантигены с помощью элементов распознавания — антигенов (HLA DR и идиотипы) клеточных поверхностных мембран лим фоидных клеток. Таким образом, самораспознавание основано на функционировании рецепторной системы лимфоидных клеток.

Аутоиммунитет рассматривается также как процесс физиологический. G. Grabar (1975) считает, что циркулирующие аутоан титела выполняют биологическую функцию, действуя как факторы (агенты) транспортировки продуктов разрушения (метаболизма) клеток и их удаления из организма. В организме постоянно циркулируют в малых количествах аутоантигенные субстанции, появляющиеся вследствие жизнедеятельности, поэтому аутоиммунный процесс является необходимым компонентом поддержания гомеостаза. Эта точка зрения обоснована в последние годы благодаря обнаружению в крови у здоровых людей В- лим фоцитов, несущих поверхностные рецепторы к различным ауто антигенам — ДНК, тироглобулину и др.

У здоровых людей может быть обнаружен широкий спектр циркулирующих аутоантител, что хорошо знают исследователи, изучающие сыворотки здоровых доноров в качестве группы контроля. Более часто, чем у молодых людей, циркулирующие аутоантитела обнаруживаются у людей пожилого и особенно старческого возраста. Аутоиммунный процесс

28

более выражен и у ближайщих родственников больных аутоиммунными заболеваниями. Несмотря на то что аутоиммунитет является по своей сути процессом защитным, он в известной степени и процесс патологический. Об этом свидетельствуют, в частности, факты более легкого прорыва толерантности и более частого, чем в популяции, развития той или иной аутоиммунной болезни, например, среди родственников больных СКВ. Наличие кардиальных аутоантител является высоким фактором риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин 40—59 лет [Cullen К. J. et. al., 1983] Следовательно, аутоиммунитет, с нашей точки зрения, должен рассматриваться как процесс пограничный между самораспознаванием и аутоиммунной патологией, при которой имеют место нарушения иммунной регуляции, возможно, генетически детерминированные.

Толерантность по отношению к своим антигенам может быть преодолена различными путями. Например, повышение (вследствие различных причин) концентрации аутоантигенов, образование перекрестно реагирующих антител, которые могут воздействовать и со «своими», и с «чужими» антигенами (например, при ревматизме), индукция стерических (конфигурационных) изменений неиммуногенных собственных субстанций, в связи с чем эти измененные антигены распознаются как «свои». Все эти изменения при аутоиммунитете носят преходящий характер и исчезают при устранении причины, их вызвавшей. Но при выраженности и длительности аутоиммунных нарушений развиваются стойкие изменения в кооперативном иммунном ответе, что характерно уже для аутоиммунных болезней.

Аутоиммунные болезни — процессы патологические, при которых аутоиммунные реакции играют большое, если не основное значение в патогенезе, имеются очевидные доказательства глубоких нарушений в системе иммунной регуляции.

Аутоиммунные заболевания принято подразделять на органо специфические и органонеспецифические, между которыми лежит широкий спектр других болезней. Коротко говоря, для первых характерно преимущественное органное поражение и наличие циркулирующих аутоантител со специфической направленностью к компонентам отдельных органов (например, щитовидной железы при тиреоидите Хашимото, внутреннему фактору при пернициозной анемии, цитоплазме клеток надпочечников при болезни Аддисона, стероидпродуцирующих клеток при ранней менопаузе или сперматозоидам при мужском бесплодии). Для органонеспецифических аутоиммунных болезней характерна системность патологического процесса в связи с тем, что аутоантитела (например, к ДНК или другим ядерным компонентам) реагируют с клетками различной локализации. Между ними находится широкий круг разнообразных заболеваний, при которых имеются те или иные локальные патологические процессы, однако циркулирующие антитела носят характер органонеспецифических, как, например, антитела к базальной мембране легких и почек при синдроме Гудпасчера, антитела к ацетилхолиновым рецепторам при Myasthenia gravis или к клеткам крови при аутоиммунных гемопатиях, антимитохондриальные антитела при билиарном цирррозе печени и др. Как видно из перечисленного выше, при аутоиммунных заболеваниях обнаруживаются разнообразные аутоантитела — к гормонам, рецепторам, компонентам цитоплазмы и ядрам клетки, базальным мембранам, клетками крови, митохондриям, иммуноглобулинам и др.

Второй особенностью аутоиммунных болезней является сочетание различных аутоиммунных синдромов или болезней у одного и того же больного, например, тиреоидита Хашимото с системной склеродермией, первичным билиарным циррозом, пернициозной анемией, синдромом Шегрена и др. Синдром Шегрена достаточно часто развивается при диффузных болезнях соединительной ткани и РА, а также при аутоиммунных болезнях печени и легких и др. Примером сочетания отдельных клинических проявлений диффузных болезней соединительной ткани является смешанное соединительнотканное заболевание. Описаны overlap-синдромы РА и СКВ, ССД и дерматополимиозита. Еще более часто встречаются серологические перекресты в рамках различных аутоиммунных болезней. Например, частое обнаружение РФ и антинуклеарных аутоантител при различных аутоиммунных заболевани-

29

ях, что позволяет относить эти аутоантитела к категории иммунологических маркеров аутоиммунитета.

Важнейшим механизмом развития аутоиммунных болезней является нарушение в системе клеточной кооперации, приводящее в конечном итоге к активации В-лимфоцитов, поликлональ-ной и (или) аутоантигенспецифической гиперпродукции аутоантител различной специфичности. Дисбаланс в иммунорегуляции может возникнуть при дефиците Т- супрессоров или, наоборот, при сверхактивности популяции Т-хелперов, при нарушении регуляции так называемых усиливающих систем, например, системы комплемента. К развитию аутоиммунных болезней может привести нарушение в сети идиотип-антиидиотипической регуляции, как и в системе двойного распознавания. Во всех этих случаях В- и Т-лимфоциты становятся аутореактивными, чрезмерно реагирующими на любой, в том числе неспецифический, стимул, с развитием аутоиммунного ответа против собственных антигенных субстанций. Наиболее тяжелые системные аутоиммунные болезни развиваются в тех случаях, когда В-лимфоциты приобретают свойство чрезмерно реагировать с аутоантигенами, особенно с теми, которые широко распространены, как, например, нативная ДНК при СКВ.

R. R. Coombs, P. G. Gell (1975) выделяют четыре типа реакции, лежащих в основе патогенеза аутоиммунных заболеваний: I тип—анафилактоидные; II тип—цитотоксические; III тип— иммунокомплексные; IV тип — клеточно-опосредованные. Действие этих специфических_ иммунных процессов обычно усиливается неспецифическими реакциями, так называемыми амплифика ционными системами — клеточными (посредством лимфокинов) или гуморальными (с помощью систем комплемента, коагуляции, кининов и фибринолиза), реализующими иммунные нарушения в воспаление. В конечном итоге взаимодействие всех составляющих приводит к развитию специфических проявлений конкретных аутоиммунных процессов.

Если реакции I типа практически малозначимы при аутоиммунных процессах, то остальные играют огромную роль. Так, цитотоксические механизмы (II тип) характерны для взаимодействия циркулирующих аутоантител с антигенами, фиксированными на поверхности клетки или ткани, и с рецепторами клеточной мембраны. При этом происходит комплементфиксирующая реакция антитела с антигеном, тесно связанным с клеткой, или развивается антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксич ность.

Классический пример гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) представляет собой IV тип реакции, сопровождающийся характерной клеточной инфильтрацией и признаками тканевого воспаления. Эффекторные механизмы ГЗТ обусловлены прямым взаимодействием клеток с антигеном и местной лийфокинной активностью, вызывающей активацию медиаторов воспаления.

Особое значение при аутоиммунных заболеваниях принадлежит иммунокомплексным процессам (III тип), обусловливающим развитие васкулита и гломерулонефрита — частых признаков этих болезней.

Иммунокомплексные процессы занимают важнейшее место в патогенезе многих воспалительных РБ, особенно системных.

Несмотря на то что реакция антиген — антитело по существу нормальный физиологический процесс, как аутоиммунитет, неспецифический иммунитет и другие, при аутоиммунных заболеваниях формирование иммунных комплексов и их отложение в различные органы является причиной развития васкулитов, гломерулонефрита и др. Отложение ИК в ор- ганах-мишенях с активацией эффекторных систем — ведущий фактор иммунокомплексно го процесса. Образование и депонирование иммунных комплексов нередко лежит в основе развития побочных реакций при лечении солями золота, D-пеницилламином, левамизолом. В табл. 2 представлен спектр иммунокомплексной патологии при РБ и их лечении; отмечено взаимодействие между циркулирующими и фиксированными в органах-мишенях ИК.

Таблица 2. Спектр иммунокомплексной патологии при РБ (Насонов Е. Л. и др., 1981|.

30

Для всех аутоиммунных органонеспецифических (системных) болезней характерен неконтролируемый иммунокомплексный процесс, тесно связанный с гиперпродукцией аутоантител и гиперак тивацией В-клеточного звена. Однако этим не исчерпываются причины иммунокомплексного процесса. Среди других механизмов развития иммунокомплексной патологии значительное место занимает замедление элиминации ИК из циркуляторного русла, удлинение их циркуляции, связанное с несостоятельностью системы макрофагов, в первую очередь купферовских клеток печени и мононуклеарных фагоцитирующих клеток селезенки [Насонов Е. Л., Сура В. В., 1984].

31

Нарушение клиренса ИК системой макрофагов генетически детерминировано. Предполагается, например, связь ослабления клиренса иммунных комплексов клетками селезенки с носитель ством HLA B8 и DR3 [Петров Р. В., 1982; Aguado М. Т. et al., 1981].

На клиренс ИК большое влияние оказывают половые гормоны, в частности эстрогены, замедляющие их элиминацию. Возможно, что это одна из причин более частого выявления у женщин аутоиммунных и иммунокомплексных болезней.

Элиминацию ЦИК обеспечивают также клетки периферической крови, в первую очередь эритроциты, широко взаимодействующие с ИК через связывание их с рецепторами Сз. При взаимодействии с этими рецепторами ИК теряют способность фиксироваться в тканях органов-мишеней. А при нарушении ре цепторного звена связывания ИК не происходит или оно недостаточное, удлиняется время циркуляции комплексов и частота депонирования. Возможно, что рецепторный дефект также генетически детермирован, по крайней мере для определенных ИК (например, ДНК-анти-ДНК при СКВ).

Генетический дефект комплемента и его компонентов также способствует развитию разнообразных иммунокомплексных синдромов, например, волчатючноподобного васкулита, гломеруло нефрита. Обращает на себя внимание, что с одними и теми же антигенами гистосовместимости ассоциируются предрасположе ние к аутоиммунным реакциям, нарушение клиренса ИК системой макрофагов и дефицит комплемента. Например, у некоторых больных СКВ обнаружен генетический дефицит С4, маркер которого (С4 AN) входит в состав системы HLA и часто выявляется при носительстве HLA B8 [Christiasen Е. Т. et al., 1983].

Таким образом, сочетание аутоиммунной и иммунокомплекс ной патологии связано с генетической предрасположенностью к иммунорегуляторным нарушениям и к дефекту процессов чли-минации ЦИК.

Наряду с перечисленными глобальными факторами развития имммунокомплексных процессов немаловажное значение имеют и другие причины, такие как свойства антигена, антител, самих ИК, состояние гемодинамики, базальных мембран и др.

Способствуют образованию ЦИК такие свойства антигена (аутоантигена), как стабильность, способность связываться с тканевыми структурами за счет рецепторных и электростатических взаимодействий.

Немаловажное значение имеют свойства самих иммунных комплексов — их размер и растворимость. Эти физико-химические свойства определяют повреждающую активность. Повреждающее действие оказывают малые по размеру, растворимые ИК, которые хуже фагоцитируются и дольше циркулируют в кровотоке.

Локализацию ИК определяют, в частности, гемодинамиче ские нарушения, а именно места наиболее активного кровотока, завихрения крови. Немаловажное значение имеют рецепторы тканей-мишеней, например, для Сз в ткани почки, в также изменение нормальных свойств тканей, например, базальных мембран в связи с образованием аутоантител или ИК с определенными физико-химическими характеристиками.

Важнейшей причиной иммунокомплексной патологии является нарушение идиотипической регуляции, в первую очередь недостаточная выработка антиидиотипических антител. Нарушение идиотипической регуляции определяется дефицитом компонентов комплемента, который приводит к нарушению взаимодействия антиидиотипических антител с детерминантами на лимфоцитах и иммуноглобулинах. Не исключена также возможность формирования и отложения в тканях идиотип-антиидиотипических ИК в связи с гиперпродукцией органонеспецифических и антиидиотипических аутоантител.

Таким образом, иммунокомплексный процесс — процесс многокомпонентный, связанный с особенностями и биологическими свойствами антигена (аутоантигена) и антител (аутоантител), их соотношением и физико-химическими характеристиками. Развитие иммунокомплексного процесса всегда сопровождается многообразием циркулирующих и локаль-

32