тава и тогда микроб может быть обнаружен в тканях сустава, однако не так редко реакция суставных тканей развивается в ответ на циркулирующий в крови возбудитель или его антиген (реактивные артриты). К сожалению, при большинстве РЗ не удается определить «запускающий фактор», за которым следует развитие ряда иммунных и аутоиммунных реакций, определяющих последующее течение болезни. Уже стало аксиомой утверждение, что такие РБ, как ревматизм, реактивные артриты и другие болезни с установленным этиологическим фактором, развиваются только при условии семейно-генети ческого предрасположения.
Наследственность.
Достижения последних лет позволили обосновать важную роль генетических факторов при многих РБ. При эпидемиологических исследованиях, проведенных в различных странах, обнаружено, что в семьях больных некоторыми РБ эти болезни встречаются чаще, чем в общей популяции. Так, у членов семей больных РА встречается чаще в 2—10 раз, а болезнь Бехтерева — в 2—6 раза (в тех случаях, когда родители страдают этими болезнями). Гиперурикемия обнаруживается у 20 % членов семьи больных подагрой. Отмечена высокая заболеваемость у однояйцовых близнецов РА, болезнью Бехтерева, подагрой и некоторыми другими ревматическими процессами.
Генетическая обусловленность имеет значение в возникновении метаболических артропатий. Доказано, что генетически обусловленный дефект в системе ферментов, принимающих участие в мочекислом обмене, ведет к развитию метаболического типа гиперурикемии и первичной подагры. Дефект фермента гомогентиназы ведет к возникновению охроноза и артропатий. К числу наследственных заболеваний относится гемохромати ческая артропатия, «семейный» хондрокальциноз.
Предполагают, что одной из причин развития первичного деформирующего остеоартроза является генетически обусловленное снижение резистентности суставного хряща к обычной физиологической нагрузке, о чем свидетельствует факт существования семейного полиостеоартроза (болезнь Келлгрена).
Таким образом, роль генетического фактора в развитии многих РБ неоспорима, но не во всех случаях еще четко доказана.
Иммуногенетические а с п е к т ы этиологии и патогенеза многих РБ в последние годы находятся в центре внимания ученых. Без преувеличения можно говорить о взрыве информации по отдельным иммуногенетическим маркерам, их связи с конкретными болезнями и отдельными клиническими синдромами и симптомами. С иммуногенетическими разработками связывают решение таких важных клинических проблем, как ранняя диагностика, рациональная терапия и особенно первичная профилактика, основанная на формировании групп риска, объединяющих носителей тех или иных антигенов гистосовместимости. Классическим примером стала ассоциация болезни Бехтерева с HLA B27.
Комплекс HLA и ревматические болезни.
HLA-антигены (Human Leucocyte Antigene) являются поверхностными структурными компонентами клеток, кодированными соответствующими генами. В настоящее время выделяют три класса антигенов. HLA А, В и С локусы относятся к I классу, они кодируют антигены (гликопротеины), присутствующие на поверхности всех ядросодержащих клеток и тромбоцитов. К II классу относятся HLA D-антигены (DR, DQ и DP), располагающиеся на поверхности В-лимфоцитов, макрофагов (моноцитов), активированных Т-лимфоцитов, дендритных клеток, эпителиальных клеток вилочко вой железы и ряда специализированных клеток (например, костного мозга). К III классу отнесены антигены Са, фактор Bf и С4 (А, В). Гены I и II классов расположены в узкой области на коротком плече 6-й хромосомы (рис. 1). Каждый из этих локусов содержит множество генов гистосовместимости, что свидетельствует о чрезвычайкой полиморфности системы HLA. Так, в ло кусе А идентифицировано 20
18
аллелей, в локусе В — 42 аллеля, в локусе С—8, кроме того, 12 аллелей имеется в локусе D и 10—в локусе DR. При этом каждый человек имеет свой собственный гаплотип, т. е. набор аллелей по одному набору от отца и матери и, таким образом, по 2А, 2В, 2С, 2D и 2DRaHTHreHaM. Перечисленные группы генов характеризуются различными функциями регуляции иммунного ответа, контроля клеточной кооперации и др. HLA-гены и кодированные ими антигены играют большую роль в процессах клеточного распознавания «своего» и «чужого», определяют предрасположенность к заболеваниям, особенно с иммунопатологическим патогенезом, интенсивность иммунной реакции на различные раздражители, коррекцию гомеостаза и др. В настоящее время накопилось достаточно данных, чтобы придавать системе HLA роль регулятора иммунного ответа.
Взаимоотношение между носительством отдельных антигенов системы HLA и развитием тех или иных РБ объясняется либо прямым включением HLA-антигенов в патогенез этих болезней, как, например, ассоциация B27 с болезнью Бехтерева, либо существованием неравновесного сцепления между аллелями Ir-гена и сублокусами D и DR.
Несмотря на то что конкретные механизмы предрасположенности к той или иной болезни, связанной с системой HLA, еще не раскрыты в полной мере, отдельные фактические данные позволили представить несколько гипотез. Прежде всего это теория «молекулярной мимикри и», основанная на сходстве детерминант оболочек HLA-антигенов и микроорганизмов и потере организмом способности распознавать чужеродный антиген, вырабатывать против него антитела и удалять антиген из орга
Рис. 1. Расположение генов системы HLA на 6-й хромосоме [G. M. Mool, 1987].
низма, что приводит к его персистенции и развитию иммунопато логических реакций. В частности, предполагается антигенная общность (близость) между B27 и Klebsiella aerogenes при болезни Бехтерева. Однако не исключено, что происходит перекрестная реакция, при которой антитела на бактериальные антигены могут взаимодействовать с антигенами HLA B27. Подобный эффект наблюдается и при ревматизме.
Согласно рецепторной теории, антигенные детерминанты HLA являются рецепторами для вирусов, что облегчает проникновение последних в клетку и развитие патологического процесса, однако поголовное поражение людей рядом вирусных инфекций (например, гриппа) независимо от HLA-фенотипа несколько поколебало эту теорию, хотя для некоторых вирусных инфекций (например, медленных) она может быть актуальной.
Близка к этой теории гипотеза возможности включения вирусного генома в HLA-ген.
Весьма привлекательна, хотя и не доказана гипотеза о существовании в системе HLAгена чувствительности к той или иной болезни, который находится в состоянии неравновесного сцепления с другими генами системы HLA.
Но наиболее интересна теория гена иммунного ответа (Ir-гена), в~ соответствии с которой Ir-гены локализованы в Ir-области, или в зоне локуса D/DR, или же непосредственно в локусе DK и находятся с системой HLA в состоянии неравновесного сцепления. .Как известно, Ir-ген обнаружен у мышей, у которых он сцеплен с генами Н-2. Ir-ген, связанный с большим комплексом гистосовместимости, показан у обезьян макаков резусов.
В значительной мере обосновывают эту теорию особенности взаимосвязи HLAантигенов и болезней. В частности, большинство выявленных ассоциаций относится к локусам В и D/DR, a ассоциированные заболевания характеризуются хроническим воспалением и нарушениями иммунитета. Чаще всего эти болезни ассоциируются с носительством антиге-
19
нов В8, Dw3 и DR3. К заболеваниям этой группы относятся синдром Шегрена и, возможно, СКВ. Для таких болезней характерно семейное накопление, однако относительный риск развития невелик (от 3 до 10), т.е. существенно ниже, чем для сочетания В27 и болезни Бехтерева. Обращает на себя внимание, что при болезни Шегрена чаще наблюдаются антигены В8 и DR3. Для РА характерно накопление антигенов HLA All, B12, В27, В35 и DR4 при низком относительном риске заболеваемости—от 1,9 до 2,57. Присутствие HLA DR4 в большинстве случаев ассоциируется с тяжелым эрозивным серопозитивным РА.
Больные ювенильным хроническим артритом оказались полиморфной группой в отношении накопления отдельных HLA-антигенов. Так, при олигоартикулярном начале у мальчиков старшего возраста нередко наблюдается ассоциация с HLA В27. При тяжелом серопозитивном ЮРА отмечено накопление DR4, что сближает ЮРА с РА взрослых по клини- ко-иммуногенетическим ассоциациям. При развитии у больных ЮРА иридоциклита в сочетании с положительным антинуклеарным фактором (АНФ) отмечается строгая ассоциация с DR6 и DR8, а при иридо циклите без АНФ — DR5. Отмечается также накопление В35 и DR8 при системном начале ЮРА.
Приведенные материалы позволяют предполагать, что гены, контролирующие иммунный ответ, могут быть вовлечены в патогенез ряда хронических воспалительных РБ, но пути реализации этого процесса весьма разнообразны. Необходимо отметить, что наличие того или иного HLA-антигена не являются показателем неизбежности развития РБ, но при соответствующем воздействии внешней среды может выступать как одна из причин болезни. С этой точки зрения наличие тех или иных HLA-антигенов можно рассматривать как этиологические факторы и факторы риска.
В заключение необходимо подчеркнуть, что, несмотря на безусловное значение системы HLA при РБ, диагностическая роль для индивидуального больного отдельных антигенов невелика или скорее проблематична. При обследовании семей иммуногенетические данные важны как факторы риска развития повторных случаев в этих семьях.
Воспаление и нарушение иммунитета в патогенезе ревматических болезней.
Воспаление — один из главных механизмов развития РБ. С развитием воспаления под влиянием инфекционных факторов (стрептококк А при ревматизме, микробы кишечной группы при реактивных артритах и др.) в тканях и органах выявляются основные его признаки — боли, отек, нарушения функции суставов и других пораженных органов.
По определению А. М. Чернуха (1979), воспаление возникло в ходе эволюции как реакция живых тканей на местные повреждения. Воспаление состоит из сложных поэтапных изменений микро циркуляторного русла, системы крови и соединительной ткани, которые направлены в конечном итоге на изоляцию и устранение повреждающего агента, а также восстановление (или замещение) поврежденных тканей.
Воспаление при РБ «подчиняется» первой части определения. Однако неизвестность в большинстве случаев повреждающего агента, невозможность вследствие генетически обусловленного несовершенства защитных механизмов полностью устранить повреждающий фактор, незаконченность по тем же причинам процессов фиброзообразования, а также развитие аутоиммунных и иммуно комплексных процессов способствуют хронизации воспаления при многих РБ.
Нарушение микроциркуляции — один из ранних механизмов ревматического воспаления. Оно обусловлено повышением проницаемости капиллярной стенки и микрогемоциркуляторными расстройствами, приводящими к развитию тканевого отека и гиперемии. В последующем происходит повреждение капиллярных стенок, капиллярный и венулярный стазы, повышение внутрисосуди стой концентрации различных клеток с агрегацией эритроцитов и тромбоцитов, а также плазменных факторов свертывания. Особенно нарастает роль
20
факторов гиперкоагуляции (хронический ДВС-синдром) при хроническом ревматическом воспалении.
Экссудативная фаза воспаления связана с активной миграцией лейкоцитов и макрофагов из кровеносного русла в очаг воспаления (в соединительную ткань), накоплением в нем клеточных элементов крови, а также местных тучных клеток и фибробластов. В результате в очаге воспаления активизируется фагоцитоз с освобождением в межклеточное основное вещество соединительной ткани лизосомальных ферментов, которые, с одной стороны, осуществляют деградацию продуктов тканевого распада, а при избыточной их активности вызывают тканевую деструкцию. Происходит также активация фибробластов под влиянием пептидов, которые вырабатываются воспалительными клетками [Castor Т. D., Lewin R. В., 1975]. В результате формируется рубцовая ткань.
Особенность хронического воспаления, в том числе и при ревматических болезнях, состоит в преимущественной миграции из кровяного русла мононуклеаров — предшественников макрофагов. Последние обладают фагоцитарной активностью и высвобождают лизосомальные ферменты; кроме того, они передают лимфоцитам информацию об антигене, способствуя развитию направленного на него иммунного ответа. Хронизация воспаления сопровождается формированием гранулематозной ткани, как, например, при РА и других заболеваниях с образованием гигантских клеток. Накопление в зоне воспаления иммунокомпетентных клеток, в том числе плазматических, сопровождает пролиферативную фазу воспаления, которая, как и общие иммунологические нарушения, аутоиммунные и иммунокомплексные процессы, способствует хронизации иммунного воспаления, характерного для РБ. Необходимо отметить системный, прогрессирующий, сямоподдержи вающийся характер хронического воспаления при РБ.
Медиаторы воспаления (биохимические основы).
Перечисленные выше сосудистые реакции и клеточные взаимодействия в процессе воспаления осуществляются с помощью многочисленных химических медиаторов, которые либо поступают в очаг воспаления из кровяного русла, либо продуцируются непосредственно в очаге. Среди них есть такие медиаторы, которые обнаруживаются повсеместно, и, напротив, физиологически активные вещества, которые высвобождаются только в очаге воспаления.
Гистамин — биологически активный амин, обладающий способностью вызывать повышение капиллярной проницаемости, вазодилатацию и сокращение гладкой мускулатуры. Гистамин, как и другие медиаторы, содержится в неактивной форме преимущественно в гранулах тучных клеток и базофилов, в меньшем количестве — других клеток. При стимуляции каким-либо антигеном реагиновых IgE-антител, находящихся на поверхности тучных клеток, гистамин высвобождается во внеклеточное пространство. При взаимодействии гистамина с Н-рецепторами эндотелиальных клеток происходит сокращение последних, между ними возникают разрывы, что ведет к повышению проницаемости сосудов.
Значение серотонина в ревматическом воспалении в полной мере недостаточно ясно, более очевидно его участие совместно с гистамином в сосудистых реакциях, в качестве стимулятора синтеза коллагена и моноцитарного хемотаксиса.
Кининобразующая система (система фактора Ха гемана) также участвует в развитии воспаления и фибринолизе. С активностью брадикинина связывают такие сосудистые компоненты воспаления, как отек, боль и гиперемия. Фактор Хагемана, действующий как активатор прекалликреина, способствует образованию калликреина, обусловливающего хемотаксис клеток воспаления. Значение этой системы становится отчетливым при развитии острого приступа подагры и псевдоподагры в результате активации фактора Хагемана кристаллами мононатриевых уратов и пирофос фатов кальция. Фактор Хагемана является также связую-
21
щим звеном между воспалением и хроническим ДВС-синдромом, практически обязательным признаком хронического воспаления при РБ.
Метаболиты арахидоновой кислоты (эйкосаноиды) также являются активными медиаторами воспаления. Эйкосаноиды — многочисленная группа биологически активных веществ, являющихся циклическими жирными кислотами с 20 атомами углерода в цепочке (eicosa по-гречески — 20, отсюда и эйкосаноиды). Установлено, что они образуются в процессе превращения арахидоновой кислоты под действием двух ферментов — циклооксигеназы и липокси геназы. На циклооксигеназном пути происходит синтез проста гландинов, тромбоксанов и простациклинов, на липоксигеназ ном — лейкотриенов. Установлено, что стимулом для начала превращения арахидоновой кислоты может быть травма, ишемия, реакция антиген — антитело и др. Эйкосаноиды обнаруживаются во всех тканях, вовлеченных в патологический процесс, в том числе в значительных количествах при ревматоидном и других видах воспаления.
Образованные в процессе циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты простагландины, тромбоксаны и про стациклины, обладают широким спектром биологической активности, включая провоспалительный эффект.
Простагландины (ПГ) — модераторы воспаления — обладают способностью оказывать сосудорасширяющий эффект. ПГЕг потенцирует при этом действие других активных аминов. С их сосудорасширяющим и повышающим проницаемость капилляров действием связано развитие при воспалении местной и общей эритемы; как пирогены они вызывают гипертермию, выраженный воспалительный отек при взаимодействии с брадикини ном. ПГЕ2 и простациклин ПГИ2 являются мощными индиктора ми гипералгезии, таким образом усиливая действие брадикинина, способствуют развитию болевого синдрома воспалении.
Значение роли ПГ при воспалительных РБ подтверждается обнаружением их в большом количестве в синовиальной жидкости, в тканях, а также фармакологическим эффектом индомета цина, который является мощным ингибитором ПГ.
Тромбоксаны образуются в процессе метаболизма арахидоновой кислоты в наибольшем количестве в тромбоцитах, селезенке и легких. Эта группа медиаторов, особенно тромбок сан, чрезвычайно активна как вазоконстрикторы, стимуляторы агрегации и дегрануляции тромбоцитов. В норме тромбоксаны находятся в тесной корреляции с простациклинами (ПГИ), особенно ПГИз, который обладает противоположным действием. Однако при воспалении этот баланс нарушается в сторону увеличения концентрации тромбоксанов, что способствует развитию гиперкоагуляции.
Лейкотриены (LT), в частности наиболее активный компонент LTB4 [Samuelson В. et al., 1980], обладают выраженным хемотаксическим действием в отношении нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, способствуют прилипанию их к эндоте лиальной стенке и миграции в очаг поражения, стимулируют лизосомальную активность нейтрофилов, оказывая мощный про воспалительный эффект. Комбинация трех лейкотриенов — LTC4, LTE4 и LTD4 является медленно действующим веществом анафилаксии — SRS-A (о-г английского slow-reacting substance of anaphylaxis), образующимся при стимуляции тучных клеток. SRS-A
обладает мощнейшим бронхоспастическим эффектом, с чем, по-видимому, связана непереносимость НПВП больными с риносинуситами, полипозом и бронхиальной астмой.
Система комплемента (С) представляет группу белков, последовательно реагирующих друг с другом. Их активация происходит двумя путями — классическим, обычно связанным с формированием комплекса антиген — антитело, и альтернативным (пропердиновым), обусловленным воздействием эндотоксинов, липополисахарилов, полиянипнов и др. На схеме 3 видны различия в классическом и альтернативном путях активации С
Схема 3. Пути активации комплемента*
22
Первый характеризуется последовательной активацией С1—С^— Сч—Сз—Сза—Сзь- компонентов и субкомпонентов комплемента, а второй — непосредственной активацией Сзкомпонента с последующим образованием Сзь посредством включения «петли усиления» (пропердин (Р) —факторы D—В). В дальнейшем последовательная активация компонентов С идет однотипно с формированием мембраноатакующего комплекса Сзатво, вызывающего лизис клетки [Miiller H., Eberhard D., 1983].
Основная физиологическая роль С состоит в участии в защите организма от инфекции, однако в процессе его активации образуются многочисленные биологически активные вещества, обладающие повреждающим ткани действием в связи с их способностью усиливать фагоцитоз, повышать лизосомальную активность, оказывать кининоподобный эффект на капиллярную проницаемость, усиливать хемотаксис и агрегацию нейтрофилов и Др.
При обсуждении роли С в развитии воспаления при ревматических заболеваниях следует подчеркнуть, что активизировать систему С по классическому пути могут IgG РФ и IgM РФ, а также ДНК, протеазы, СРВ. С другой стороны, активация С по альтернативному пути может быть связана с действием агрегированных IgA и IgM, полианионов, протеаз. В результате каскада превращений системы комплемента образуются разнообразные биологически активные компоненты. Действительно, многочисленными исследованиями показана роль С при аутоиммунных и иммунокомплексных РБ — РА и СКВ, васкулитах. С обнаруживается в очаге тканевого повреждения, установлено повышение активности С и его компонентов при СКВ и РА, потребление отдельных компонентов комплемента С\, Сз, С^, Cs, C^ и фактора В. Мы уже отмечали, что в развитии ревматоидного синови-та С и его компонентов они принимают самое активное участие, выражающееся в их отложении в очагах повреждения в синовиальной ткани, в нейтрофилах, наряду с Ig, в снижении С в синовиальной жидкости, коррелирующем с активностью болезни, и др. Таким образом, активация С при воспалительных РБ — один из важных факторов хронического воспаления.
Лизосомальные ферменты нейтрофилов и макрофагов являются также активными медиаторами воспаления и деструктивных процессов. Фагоцитам придается качество истинной движущей силы воспаления.
Лизосомальные ферменты, сосредоточенные в лизосомах фагоцитов, играют большую роль во внутриклеточном пищеварении, определяющем, по И. И. Мечникову, функцию защиты организма от микробов. Но роль фагоцитов, как было показано, не ограничивается перевариванием микробов. Они принимают участие в деградации продуктов тканевого распада, поврежденных клеток и др. В результате гибели фагоцитирующих клеток или при процессах секреции во время фагоцитоза Лизосомальные ферменты могут проникать во внеклеточное пространство и оказывать повреждающее действие на ткани, а при определенных условиях провоспалительный эффект. К настоящему времени накопилась обширная информация о роли лизосомальных ферментов в развитии хронического деструктивного артрита. Лизосо мальные ферменты принимают участие в повреждении суставных тканей уже в ранней стадии РА, когда в синовиальной оболочке преобладает нейтрофильная инфильтрация. В этот период возникает местная активация фагоцитов иммунными комплексами и при участии С, в частности Сза- и С^а-компонен тов, а возможно, и в процессе альтернативного пути активации С происходит избыточное освобождение из фагоцитов лизосо мальных ферментов. При хронизации артрита главным источником лизосомальных ферментов становятся скопления моноцитов и тканевых макрофагов, несущих на поверхности рецепторы к Fcфрагменту IgG. При активации С эти тканевые клетки начинают секретировать лизосомальные ферменты, усиливающие в свою очередь повреждение ткани.
23
Ярким примером роли лизосомальных ферментов при остром воспалении в суставах является подагрический артрит, развивающийся вследствие высвобождения из нейтрофилов большого количества лизосомальных ферментов при разрушении этих клеток в процессе фагоцитоза кристаллов мононатриевого урата, а также из-за повышения мембранной проницаемости самих ли зосом при контакте с кристаллами.
В процессах деструкции хряща при РА наиболее очевиден эффект коллагеназы, эластазы и протеаз, участвующих в деградации коллагеновых волокон и агрегатов ПГ хряща. При превращении последних в растворимые продукты они легко подвергаются эндоцитозу и удаляются из хряща. Таким образом, начальный процесс деградации матрикса хряща происходит при участии лизосомальных протеаз, включая нейтральную серино вую протеазу нейтрофилов, эластазу и катепсин С или таких металлозависимых нейтральных протеаз, как коллагеназа и др.
Наиболее значительные, необратимые изменения в хряще при РА происходят на границе с паннусом. Если поверхностный слой паннуса состоит из фагоцитирующих (макрофагоподобных) А-клеток и фибробластических В-синовиоцитов, то в более глубоких, простирающихся до хряща, слоях паннуса преобладают сосуды и обширная инфильтрация активными мононуклеарными фагоцитами. Т- и В-лимфоцитами, плазмоцитами, фибробласта ми, которые как бы врастают в хрящ вместе с сосудами. Именно макрофаго- и фибробластоподобные клетки на границе с хрящом вызывают его эрозию.
Количество медиаторов и модуляторов воспаления не ограничивается перечисленными. В последние годы изучается роль реактивных метаболитов кислорода, циклических нуклеотидов, хе мотаксического фактора для эозинофилов и особенно интенсивно значимость цитокинов — монокинов и лимфокинов. Все они в той или иной степени вовлечены в воспаление при РБ: в фагоцитоз, деструкцию соединительной ткани, а также в процессы общей регуляции воспаления.
Реактивные метаболиты кислорода — группа промежуточных компонентов (радикал супероксида 02, перекись водорода Н202, гидроксильный радикал ОН). Их высокая химическая активность связана с наличием свободных валентностей, позволяющих вступать во взаимодействие с белками, нуклеиновыми кислотами и другими клеточными компонентами и оказывать цитотоксическое действие.
Реактивные метаболиты кислорода активно образуются в нейтрофилах и макрофагах в связи с резким повышением потребления кислорода во время фагоцитоза или при другой стимуляции («дыхательный взрыв»). В норме этот процесс балансирует ся повышением активности эндогенных супероксиддисмутазы, ка талазы и других агентов. В патологии в процессе ферментного разрушения реактивных метаболитов происходит цепная реакция, при которой освобождение из клетки компонентов кислорода вызывает воспаление, а последнее инициирует разрушение фагоцитов и т. д.
Применительно к суставному процессу при РА и ОА патогенетическое значение реактивных метаболитов кислорода связано со следующими эффектами: разрушением ПГ и коллагена хряща, деполимеризацией гиалуроновой кислоты и снижением вязкости синовиальной жидкости (характерный признак РА). Кроме того, радикал супероксида способствует образованию хемотакси ческих факторов, локальной активации фагоцитоза, усилению клеточной агрегации в очаге поражения. В конечном итоге освобождение радикалов супероксида активированными клетками в очаге воспаления, например в суставе, может усиливать местное повреждение тканей (за счет формирования in situ факторов хемотаксиса и притока новых фагоцитов). Примечательно, что введение супероксиддисмутазы подавляет все перечисленные выше процессы, связанные с реактивными метаболитами кислорода, чем собственно и объясняется лечебный эффект препаратов, разработанных на основе этого фермента.
Циклические нуклеотиды— цАМФ и цГМФ занимают центральное место во внутриклеточных регуляторных процессах. При этом внутриклеточные цАМФ и цГМФ действуют
24
как антагонисты, но их соотношение составляет основу регуля-торного механизма клетки. При повышении содержания цАМФ в клетке подавляется выделением медиаторов воспаления и иммунного ответа, и, напротив, при повышении цГМФ — усиление, т. е. повышение их внутриклеточной концентрации; цГМФ повышает секреторную деятельность клеток, вовлеченных в воспалительный и иммунный ответ [Чернух А. М., 1979]. Таким образом, повышение содержания в клетке цАМФ подавляет воспалительную реакцию, а цГМФ ее стимулирует.
Ц и т о к и н ы, вырабатываемые моноцитами и лимфоцитами (названные соответственно монокинами и лимфокинами), — растворимые факторы, которые принимают участие в регуляции клеточного взаимодействия при иммунном ответе, освобождении фагоцитирующими клетками медиаторов воспаления, например, ПГ и др. В настоящее время большое внимание исследователей привлечено к секретируемому макрофагами монокину — интер лейкину-1. Установлено, что макрофаги передают Т-клеткам одновременно переработанный антиген и интерлейкин-1, который подготавливает поверхностные рецепторы на Т-хелперах к связыванию передаваемого "антигена. В последующем развивается цепная реакция в кооперативном иммунном ответе: макрофаги — Т-лимфоциты—В-лимфоциты. Кстати, интер- лейкин-1 в этом ответе передает подвергнутый обработке антиген и В-лимфоцитам. Интер- лейкин-1 уже в начале антигенной стимуляции способствует продукции ПГЕг и подавлению клеточных реакций в очаге воспаления.
Со времени названия лимфоцитактивирующего фактора ин терлейкином-1 накопилась обширная информация о функциях этого полипептида в развитии воспаления как индуктора клинических и лабораторных признаков «острофазового ответа». Дело в том, что за последние 25 лет было открыто несколько продуцируемых макрофагами веществ: пирогены (1960), лимфоцитакти вирующий фактор (1972), позже названный интерлейкином-1 (1979), лейкоцитарный эндогенный медиатор, индуцирующий синтез в печени белка острой фазы воспаления (ответственного за повышение СОЭ). Кроме того, выделены другие макрофагаль ные факторы, в частности, мононуклеарный фактор, стимулирующий синтез ПГ и продукцию коллагеназы фибробластами синовиальной оболочки. В 1984 г. С. A. Dinarello высказал предположение, что все эти субстанции физически родственны и могут быть объединены под единым термином интерлейкин-1. Как видно из схемы 4, разнообразные антигенные раздражители вызывают фагоцитарную активацию мононуклеаров (моноцитов, макрофагов и других фагоцитов), синтез и освобождение разнообразных активных компонентов, обладающих функциями ин терлейкина-1. Источником интерлейкина-1 являются моноциты крови и тканевые макрофаги, в том числе фагоцитирующие клетки печени и селезенки, также такие специализированные клетки, как кератиноциты, эпителиальные клетки десны и роговицы, мезенгиальные. клетки почки и астроциты мозга (последние продуцируют интерлейкин только в случае местного поражения). Уже в начале антигенной стимуляции интерлей- кин-1 попадает в кровоток и воздействует на органы-мишени, такие как печень, поджелудочная железа, кости, мышцы, мозг, а также фибро бласты.
Системное действие интерлейкина-1 проявляется рядом остро-фазовых клинических и лабораторных сдвигов. При действии интерлейкина-1 на терморегулирующий центр развивается лихорадка (за счет повышения синтеза ПГ в передних ядрах гипоталамуса) с сосудосуживающими и теплопродуцирующими мышечная дрожь) реакциями. J. M. Kranger и соавт. (1985) показали, что интерлейкин-1 продуцирует медленноволновой сон, возможно, путем воздействия на астроцито-мишеневые клетки, чем и объясняется частая сонливость больных с лихорадочными реакциями. При действии интерлейкина-1 на костный мозг повышается продукция и выброс незрелых нейрофилов и развиваются лейкоцитоз и нейтрофилез. Интер- лейкин-1, действуя как нейтрофильный хематоксический фактор, способстует их притоку в очаг воспаления и развитию метаболической (фагоцитарной) активности.
Таким образом, интерлейкин-1 является медиатором многих ответных реакций организма на патологические стимулы, включая иммунные реакции и воспаление, поэтому пред-
25