Побочные эффекты гидроксиэтил крахмалов

Влияние гидроксиэтилкрахмалов на свертывание крови изучалось многими авторами. Гидроксиэтилкрахмалы с высоким MB in vivo следует отличать от других типов гидроксиэтилкрахмалов. При применении одного из таких препаратов - гетакрахмала - зарегистрированы многочисленные случаи аномального кровотечения.

Продемонстрировано удлинение частичного протромбинового времени и снижение концентраций факторов VIII и Виллебранда. Эти данные и сообщения о развитии побочных эффектов являются основанием для прекращения применения этого препарата. Сообщения о побочных эффектах препарата Elohes не столь однозначны, поскольку однократное применение этого препарата даже в высоких дозах (33 мл/кг в течение 24 часов) не вызывает гематологических изменений. Однако многократное применение в течение 10 дней сопровождается четким нарушением лабораторных показателей, в том числе снижением концентраций факторов VIII и Виллебранда. Кроме того, в одном отчете контроля безопасности препарата приводится около дюжины случаев кровотечения, связанного с многократным применением препарата Elohes в течение нескольких дней, большинство из них произошли в нейрохирургической клинике. Большинство случаев кровотечения характеризовались нарушением гематологических показателей, в частности, снижением концентрации фактора Виллебранда.

После опубликования этого отчета в лицензию на продажу и в маркировку препарата было внесено указание на то, что применение препарата Elohes должно быть ограничено максимум 3 последовательными днями.

Широко исследовали влияние различных гидроксиэтилкрахмалов на систему гемостаза и продемонстрировали влияние MB in vivo на тип и тяжесть нарушений свертывания. Нарушения свертывания наблюдаются после многократного применения гидроксиэтилкрахмалов в процессе 10-дневного курса разбавления крови препаратами, имеющими высокий MB in vivo по сравнению с исходным MB (in vitro), высокую степень гидроксиэтилирования или высокое соотношение С2/С6. Типичным препаратом этого типа является Elohes. Такие препараты накапливаются в организме с постепенным снижением их концентрации в плазме крови. Побочное влияние на показатели свертывания кров пропорционально концентрации препаратов в плазме крови. Сокращение тромбинового времени и снижение уровня фибриногена, вероятно, являются результатом ускорения полимеризации фибриногена. Уцлинение частичного протромбинового времени вызвано в основном уменьшением концентраций факторов свертывания VIII и Виллебранда. Наиболее вероятным механизмом развития этого эффекта является ускорение выведения комплекса фактор VIII/фактор Виллебранда после его связывания с молекулами гидроксиэтил-крахмалов. Снижение концентраций факторов свертывания

XI и XII наблюдается только при применении гидроксиэтилкрахмалов с очень высоким MB in vivo. Эти нарушения свертывания крови особенно выражены при многократном применении препарата Elohes в течение 10 дней и незначительны или отсутствуют при применении препаратов типа Haes-steril и Heafusine. В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что гидроксиэ-тилкрахмалы с низким MB in vivo (Haes-steril или Heafusine) оказывают незначительное действие или не влияют на гемостаз даже при многократном применении в течение 10 дней. Это не относится к препарату Elohes; такого применения этого препарата следует избегать.

При трансплантации почки в биопсийных образцах пересаженной почки отмечалось повреждение типа осмотического нефроза, если донору проводилась терапия гидроксиэтил-крахмалом. В этом случае такое повреждение, по-видимому, происходит чаще, чем в случаях, когда донор не получал гидроксиэтилкрахмалов. Долгосрочное   рандомизированное исследование, в котором сравнивался Elohes и желатин, показало худшее восстановление функций почки после трансплантации и более частую потребность в проведении гемодиализа среди больных, получавших гидроксиэтилкрах-мал. Механизм нарушения функций почки может быть связан с накоплением гидроксиэтилкрахмала в клетках канальцев. Однако гидроксиэтилкрахмал в участке осмотического нефроза не обнаружен, и такое же повреждение могут вызывать и многие другие препараты, особенно циклоспорин. Кроме того, в другом исследовании показано, что применение гидроксиэтилкрахмала, по-видимому, не влияет на частоту развития осмотического нефроза. Помимо этого, многоцентровое ретроспективное исследование не подтвердило какого-либо неблагоприятного действия гидроксиэтилкрахмалов на функцию трансплантата после пересадки почки.

Иммунологическая инертность гидроксиэтилкрахмалов, по-видимому, очень высока. Частота аллергических реакций на них ниже, чем на декстраны и желатины. Тяжелые реакции наблюдаются очень редко.

Фармакокинетические свойства Волювена исследовались после однократного и многократного введения. В открытом рандомизированном исследовании с параллельным участием групп6, в котором участвовали 24 здоровых добровольца, были изучены фармакокинетические показатели ГЭК 130/0,4 после однократного введения в виде 6% или 10% раствора. Анализ результатов показал быстрое выведение ГЭК из плазмы крови . Средняя концентрация приближалась к нулю через 24 часа. Время полувыведения препарата в виде 6% раствора в начальной и конечной фазах выведения составило соотв. 0,75 час и 12,8 час. Клиренс препарата в 10% растворе был несколько выше, чем в 6% растворе (соотв. 30,8 и 25,6 мл/мин). Это различие, по-видимому, не имеет клинического значения. Полимеры ГЭК гидролизуются а-амилазой плазмы крови и тканей до более мелких молекул. 10 MB in vivo обоих препаратов был примерно одинаковым и составлял около 65 кДа. Мелкие молекулы ГЭК быстро выводятся. Порог почечной фильтрации составляет 50 кДа. Аналогичный порог фильтрации ранее показан и для других типов ГЭК. После введения ГЭК 130/0,4 в 6% растворе и в 10% растворе выведение с мочой за 72 часа составляет соотв. 62% и 68%. Следует отметить, что выведение препаратов за первые 24 часа минимально. Небольшое количество ГЭК, возможно, сохраняется в тканях. При исследовании накопления ГЭК в тканях крыс с использованием меченного ГЭК установлено, что накопление ГЭК 130/0,4 на 50-75% меньше, чем накопление Haes-steril (рисунок 4).

Для изучения фармакокинетических характеристик и безопасности 130/0,4 (10%) было спланировано соответствующее открытое несравнительное исследование с участием добровольцев, которым ежедневно в течение 10 последовательных дней вводили 500 мл ГЭК. Каждая инфузия длилась 30 минут. Как и ожидалось, исходя из исследований однократного применения препарата, ГЭК быстро выводился из плазмы крови. На 1-й и 10-й дни введения препарата в моче обнаруживалось соотв. 69 и 70% введенной дозы. Время полувыведения, рассчитанное путем фармакокинетического моделирования, в двух фазах выведения составило 1,1 час и 8,3 часа. Расчетный клиренс в плазме крови в 1-й и 10-й дни введения составил соотв. 23,9 и 22,0 мл/мин. Это различие недостоверно. В заключение можно сказать, что клинически значимого накопления ГЭК 130/0,4 (10%) в плазме крови не обнаружено. Эти данные существенно отличаются от тех, что были получены ранее для других типов ГЭК.

Для оценки фармакодиамики ГЭК 130/0,4 было проведено открытое нерандомизированное клиническое исследование с участием 12 здоровых добровольцев, которым вводили препарат два раза. Целью этого исследования была оценка влияния ГЭК 130/0,3 в виде 6% или 10% раствора на объем крови и плазмы крови. В первом случае добровольцам вводили 500 мл ГЭК 130/0,4 (10%) как дополнительную гиперволемическую нагрузку, а во втором случае сначала создавали умеренную гиповолемию путем флеботомии и отбора 500 мл крови, а затем вводили 500 мл ГЭК 130/0,4 (6%). Гиперволемическое введение ГЭК 130/0,4 (10%) привело к увеличению объема плазмы крови; относительный объем крови и плазмы крови увеличился в среднем на 20% (максимум на 32%). Среднее максимальное увеличение объема плазмы крови по сравнению с исходным составило 1,13 литра через 0,75 часа после инфузии. Увеличение объема крови наблюдалось в течение 6 часов после инфузии. Во втором случае добровольцам вводили ГЭК 130/0,4 для компенсации умеренной гиповолемии. Среднее максимальное увеличение объема плазмы крови по сравнению с исходным составило 0,70 литра через 30 минут после инфузии. Относительный объем крови и плазмы крови увеличился в среднем на 7% (максимум на 21%). Увеличение объема плазмы крови было сопоставимо с объемом введенного препарата, продолжалось 6 часов и затем возвращалось к исходному уровню.

По сравнению с другими типами ГЭК, ГЭК 130/0,4 выводится очень быстро. Начальная фаза выведения из плазмы крови происходит в течение 30-45 минут, а конечная - в течение примерно 12 часов. Поэтому можно предположить, что при многократном введении не происходит клинически значимого накопления препарата. Несмотря на быстрое выведение и низкую концентрацию ГЭК 130/0,4 (6% и 10%) в плазме крови, увеличение объема плазмы крови длится дольше, чем ожидалось. Это может объясняться более высоким количеством молекул среднего размера, что повышает коллоидное осмотическое давление in vivo. Кроме того, ожидается, что меньший средний молекулярный вес молекул, находящихся в плазме крови, обусловит меньшее влияние на свертывание крови.

Было проведено исследование для оценки частоты случаев гиповолемии у больных, подвергающихся операциям резекции тканей с возможностью переливания крови. Учитывая возможную потребность в переливании крови, проводился предоперационный отбор собственной крови больного. Одновременно с отбором крови больным вводили соответствующее количество ГЭК 130/0,4 или ГЭК 200/0,5, причем последний считается стандартным средством для таких ситуаций. Эта ситуация моделирует лечение слабой длительной потери крови и также соответствует острому нормоволемическому разбавлению крови, которое обычно проводится непосредственно перед операцией для экономии запасов крови больного. Важно отметить, что расчетный объем крови в двух группах больных был одинаков. В процессе исследования не выявлено различия между группами больных по основному регистрируемому показателю, т.е. частоте развития гиповолемии и клинических симптомов.

Было также проведено клиническое исследование с участием больных, подвергавшихся кардиологическим операциям. Это исследование было сконцентрировано на возможности применения высоких доз ГЭК 130/0,4 для поддержания объема крови в ходе операций. Максимально допустимая доза препарата составляла 3000 мл, что превышает разрешенную в настоящее время в большинстве стран ЕС максимальную суточную дозу ГЭК 200/0,5 (6%). При необходимости введения большего количества ГЭК вводили Haes-steril 6% или раствор нефракционированных белков плазмы крови. Для обеспечения свертывания крови в любое время разрешалось вводить свежезамороженную плазму (СЗП). Основным показателем эффективности являлся общий объем коллоидного раствора, необходимый для поддержания объема крови. Введение коллоидов осуществляли по заранее определенной схеме, включавшей весь период операции. Решение о введении коллоида принимали на основании мнения исследователя, учитывая показатели гемодинамики и баланс жидкости. При использовании ГЭК 130/0,4 по сравнению с ГЭК 200/0,5 общий введенный объем коллоида был немного выше (соотв. 2913 и 2884 мл, отличие недостоверно). 12 больных получили ГЭК 130/0,4, в количестве более 33 мл/кг веса тела/сут, или более 2 г/кг/сут. Максимальная введенная доза составила 42,9 мл/кг/сут. Что касается баланса жидкости, то у больных, получавших ГЭК 200/0,5, по сравнению с ГЭК 130/0,4 был больше объем введенной жидкости, и объем выведенной жидкости был тоже больше. Таким образом, суммарный баланс жидкости в двух группах больных был сопоставим. Анализ гемодинамики показал сходные характеристики в двух группах больных. Изучение показателей свертывания крови не выявило большого различия между группами, за исключением более выраженного удлинения частичного протромбинового времени при применении 200/0,5, более выраженного послеоперационного повышения концентрации фактора Виллебранда при применении ГЭК 130/0,4, а также ослабления агрегации тромбоцитов при применении 200/0,5, которое при применении ГЭК 130/0,4 не наблюдалось. Эти результаты подтверждают идею о том, что ГЭК 130/0,4 слабее влияет на гемостаз, чем ГЭК 200/0,5. В заключение, можно утверждать, что в данных клинических условиях оба исследуемых препарата одинаково эффективны в течение длительного времени.

Было также проведено другое рандомизированное исследование с двойным слепым контролем для сравнения эффективности ГЭК 130/0,4 и ГЭК 200/0,5 как плазмозамещающих препаратов у больных, подвергавшихся крупным ортопедическим операциям с ожидаемым объемом потери крови более 2000 мл. В исследование было включено 52 больных, которые были равномерно распределены в две группы, получавшие разные ГЭК. Согласно полученным результатам, исследуемые препараты (ГЭК 130 и ГЭК 200) применялись в одинаковых количествах (соотв. 1958 и 1962 мл). Однако объем введения альбумина больным, получавшим ГЭК 200/0,5, был значительно выше. Кроме того, один больной получал коммерческий ГЭК 200/0,5. Таким образом, общий объем введенных коллоидов у больных, получавших ГЭК 130/0,4 и ГЭК 200/0,5, составил соотв. 2019 мл и 2188 мл. Измерение концентрации и молекулярного веса ГЭК в плазме крови в течение 24 часов, как и ожидалось, показало более низкий MB in vivo и более быстрое выведение ГЭК 130/0,4 по сравнению с ГЭК 200/0,5. Эти данные сви детельствуют о том, что благодаря более низкому MB in vivo Волювен при более низкой концентрации в крови может обеспечивать такое же увеличение объема плазмы крови, как и Haes-steril.

Больных случайным образом распределяли в группы, получавшие Волювен или Haes-steril. Это исследование подтвердило эквивалентность двух препаратов по показателю эффективности замещения объема крови (соотв. 1960 и 1928 мл). У больных, получавших Волювен, по сравнению с Haes-steril в послеоперационном периоде был значительно выше уровень фактора Виллебранда, а у больных, получавших Haes-steril, было удлинено частичное протромбиновое время, в то время, как у больных, получавших Волювен, этот показатель оставался нормальным. Интересно, что у больных, получавших Волювен, по сравнению с Haes-steril наблюдалась тенденция к меньшей потере крови (соотв. 2151 + 1496 мл и 2821 + 2306 мл). Эта тенденция не достигала уровня статистической значимости и сопровождалась более низкой потребностью в переливании растворов (рисунок 5).

Заключение по гидроксиэтилкрахмалам

Гидроксиэтилкрахмалы - это синтетические коллоиды, обладающие фармакологическими свойствами, наиболее близкими к свойствам природных коллоидов. Имеются данные, подтверждающие возможность применения гидроксиэтилкрахмалов у больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Благоприятный эффект этих препаратов, по-видимому, больше связан с их влиянием на процесс воспаления, чем с создаваемым ими коллоидным осмотическим давлением. При анализе риск/выгода применения гидроксиэтилкрахмалов следует также учитывать их побочные эффекты. При использовании гидроксиэтилкрахмалов с низким MB in vivo побочные эффекты немногочисленны. Раствор гидроксиэтилкрахмала третьего поколения Волювен, по-видимому, имеет некоторые четкие преимущества перед препаратом Haes-streril. При одинаковом увеличении объема плазмы крови накопление этого препарата в плазме крови и тканях значительно снижено. Также существенно слабее нарушается свертывание крови и наблюдается тенденция к меньшей потере крови и потребности в переливании кровезаменителей.