Федеральное государственное общеобразовательное учреждение высшего профессионального образования

МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ И БИОТЕХНОЛОГИИ им К.И. СКРЯБИНА

ПРОВЕРИЛ

Преподаватель фармакологии

__________________________

«__» ________ 2007 г.

РЕФЕРАТ ПО ФАРМАКОЛОГИИ

на тему:

КРОВЕЗАМЕНИТЕЛИ

Исполнитель: _______

Москва

2007 г.

СОДЕРЖАНИЕ

1. Введение…………………………………………………………………………3 стр.

2. Из истории создания кровезаменителей………………………………………4 стр.

3. Классификация кровезаменителей…………………………………………6 стр.

   1. Растворы низкомолекулярного поливинилпирролидона…………….7 стр.

   2. Растворы гидроксиэтилкрахмалов…………………………………….8 стр.

   3. Кровезамещающие растворы переносчики кислорода……………...17 стр.

4. Список литературы……………………………………………………………25 стр.

Введение

КРОВЕЗАМЕНИТЕЛИ (корректоры крови), осуществляют в организме одну или неск. ф-ций крови. По лечебному действию и функцион. активности подразделяются на 6 осн. групп.

1) Гемодинамич. (противошоковые) К. выполняют роль плазмы и восстанавливают гемодинамику и микроциркуляцию при кровопотере и шоке, а также объем циркулирующей жидкости за счет ее осмоса из тканей. К ним относятся: полиглюкин (СССР) - декстран с мол. м. 60000b10000 в изотонич. р-ре NaCl, циркулирующий в кровеносном русле 3-4 сут, и подобные ему препараты; макродекс (Швеция, США) и интрадекс (Англия); реополиглюкин (СССР) - декстран с мол. м. 35000b5000, циркулирует 2-3 сут, уменьшает агрегацию форменных элементов крови, в т.ч. эритроцитов, способствуя редепонированию крови из капиллярной системы; желатиноль (СССР) - частично гидролизованная желатина с мол. м. ок. 20 000 и его аналоги - геможель (ФРГ), желофузин (Швейцария), плазмажель (Франция).

2) Дезинтоксикац. К. используют при интоксикациях разл. этиологии. Механизм действия обусловлен, по-видимому, их способностью связывать токсины и выводиться вместе с ними из организма. Осн. представители: гемодез и неогемодез (СССР) - водно-солевые р-ры поливинилпирролидона с мол. м. ок. 12000 и 8000 соотв.; перистон Н (ФРГ) - водный р-р поливинилпирролидона с мол. м. ок 8000 с 5%-ной глюкозой и неокомпенсан (Австрия). Аналогичным эффектом обладает полидез (СССР) поливиниловый спирт с мол. м. ок. 10000 в изотонич. р-ре NaCl. Препараты полностью выводятся из организма.

3) К. для парентерального (т. е. минуя пищеварит. тракт) питания. К ним относятся гидролизаты белков (смесь аминокислот и пептидов): гидролизат казеина, гидролизин, аминопептид, амикин (все - СССР), аминозол (Швеция) и др.; смеси разл. L-аминокислот: полиамин (СССР), мориамин (Япония), аминофузин (ФРГ); эмульсии растит. масел: инфузолипол (СССР), интралипид (Швеция), липофундин S (ФРГ).

4) Регуляторы водно-солевого и кислотно-щелочного баланса крови применяют для восполнения кровопотери в кол-ве, превышающем ее в 3-4 раза, с целью стабилизации объема циркулирующей плазмы, улучшения реологич. св-в крови, нормализации ее ионного состава и рН. К ним относятся изотонич. р-р NaCl, р-р Рингера - Локка, содержащий NaCl, СаСl2, КСl, NaHCO3 и глюкозу, а также солевые р-ры ацесоль, трисоль, лактасол (СССР) и др. К этой группе относятся осмодиуретики - р-ры маннита и сорбита.

5) К. - переносчики кислорода, функцион. заменители эритроцитов крови. Разрабатываются на основе фторуглеродов и гемоглобина человека и животных, заключенного в искусств. газопроницаемую оболочку.

6) К. комплексного действия. К ним относятся: полифер (СССР) - комплекс ионов Fe с декстраном, стимулирующий гемодинамич. и гемопоэтич. (кроветворную) ф-ции; реоглюман (СССР) - смесь декстрана (мол. м. ок. 35000), маннита и NaHCO3, усиливающая гемодинамич. и диуретич. ф-ции.

Из истории создания кровезаменителей

Еще в ритуалах жертвоприношения сакральное значение придавалось крови. Древние индусы считали ее воплощением мудрости, египетские жрецы - эликсиром бессмертия, греки называли волшебным красным вином. Последнему мифо-поэтическому сопоставлению более 4 тыс. лет: оно встречается в культе Диониса, в вавилонской и угаритской культурах. И позднее в христианстве мы находим сравнение вина с кровью. Однако на обратное сравнение - кровь как вино - по мере накопления человечеством печального опыта было наложено табу (только упыри и вампиры пили кровь).

Под покровом религиозных запретов скрывалось рациональное зерно. Кровь - иммунный защитник организма и в то же время мощный источник инфекций для другого организма. Хотя некоторые северные народы до сих пор пьют свежую кровь оленей, смешивая ее со свежим молоком (в нем содержатся литические ферменты, убивающие бактерии), тем не менее риск занести в организм вирусы или бактерии через кишечник весьма велик. Но несопоставимо больший риск инфицироваться при внутривенном переливании чужой крови. И сегодня в ряде религий есть запреты на переливание крови от человека к человеку.

ОТ МИФОЛОГИИ К НАУКОЕМКИМ ТЕХНОЛОГИЯМ

Существует версия, что первые переливания крови были выполнены еще инками. В Европе неудачные попытки кровезамещения, по-видимому, относятся к началу XVII в., первое удачное - к началу XIX в. Однако формирование трансфузиологии как науки произошло уже в XX в., когда были открыты группы крови, выяснена молекулярная, а затем генетическая основа различных ее компонентов.

Международная цена порции донорской крови для одной трансфузии колеблется в зависимости от группы крови от 150 до 200 долл. Для пациентов цена одной трансфузии из-за накладных расходов обычно удваивается, достигая 300-400 долл. Потребность в переливании крови огромна: около одного переливания на 40-50 человек в год. Таким образом, только в России донорская кровь нужна для 2-3 млн. переливаний в год, что составляет около 1 млн. л. По данным фирмы Hema Gen (США), лишь в городах потребность мир ового рынка в кровезаменителях, необходимых в кар-диопульмонологической хирургии, гемодилюции и травматологии, оценивается в 1.9-2.9 млрд. долл. Эти показатели демонстрируют важность глобального решения проблемы кровезаменителей.

Следует заметить, что согласно мировой статистике вероятность внесения инфекции через продукты донорской крови даже при ее тщательном контроле на СПИД и гепатит составляет соответственно 0.5 х 10^-3 % и 0.3 х 10^-1 % на одно переливание. Вероятность иммунологической реакции на введение чужих белков крови значительно выше. Кроме тестов на СПИД, сифилис, гепатит А и В, с 1994 г. введена обязательная проверка на антитела к вирусу гепатита С, которым в России, по приблизительным оценкам, заражены 10 млн. человек. В ряде цивилизованных стран развернулась кампания по пропаганде аутодонорства, то есть создания индивидуального запаса своей крови, чтобы в случае необходимости избежать переливания чужой крови. Аутодонорство - это тоже не панацея; оно доступно лишь весьма состоятельной части общества. Традиционные кровезаменители -такие, как растворы Рингера и Тироде, полиглюкин, желатиноль, лактосол, плазма крови и др., -обеспечивают лишь функции поддержа ния объема кровотока, осмотического давления, ионного баланса и в ряде случаев улучшают реологию кровотока, но дыхательную функцию крови не осуществляют.

Необходимость в "искусственной крови" обусловлена не только недостатками донорской крови, но и участившимися ситуациями, когда сразу требуется большое количество кровевосполнений (транспортные и промышленные аварии, вооруженные конфликты, стихийные бедствия и т.п.). Между тем делать большие запасы донорской крови, учитывая ограниченный срок ее годности, обременительно для бюджета здравоохранения. В условиях дорожных происшествий и стихийных катастроф возникает дефицит времени для доставки пострадавшего в стационар и определения группы его крови. На это отводится при кровотечении 150 мл/мин не более 20 минут, при 50-100 мл/мин -не более одного часа.

Таким образом, проблема создания надежного, эффективного и технологичного кровезаменителя - одна из самых важных в современной науке.

ПРОБЛЕМЫ СОЗДАНИЯ ИССКУСТВЕННОЙ КРОВИ

Сорок лет исследователи пытаются сделать искусственную красную кровь на основе гемоглобина (первая публикация на эту тему относится к 1957 г.). Уже много раз казалось, что вот-вот будет создан газотранспортный гемоглобиновый кровезаменитель, но возникали новые проблемы, которые отбрасывали исследователей на исходные позиции. Причин тому несколько.

Сами по себе молекулы гемоглобина нельзя запустить в кровяное русло. Гемоглобин мгновенно будет связан белками плазмы, например альбумином, превратится в гаптоглобин и будет утилизирован в почках, костном мозге и селезенке. Этот процесс может привести к гемоглобинурии (лихорадка, головные боли, боли в мышцах и суставах) и, хуже того, вызвать тромбоз сосудов.

Поскольку в крови гемоглобин находится внутри эритроцитов, естественно, появилась идея заключить его в "мешок" - микрокапсулу. Четверть века пытаются, смешивая фосфолипиды, холестерин, яичный лецитин, сделать оболочку капсулы. Опыты на животных показали, что такие искусственные клетки выживают в кровотоке лишь несколько часов, иммунная система организма распознает их как непрошенных пришельцев, разрушает и удаляет остатки из системы кровообращения. При этом возникает сильная аллергическая реакция. Кроме того, гемоглобин в искусственной оболочке работает неэффективно. Он присоединяет кислород в легких, но очень плохо отдает его в капиллярах кровотока.

Дело в том, что реальный эритроцит - это не просто "мешок" для транспортировки гемоглобина, а сложная биохимическая система. Эритроцит содержит более 140 ферментов, имеет специальные физико-химические системы, которые заставляют гемоглобин в капиллярах расставаться со своим кислородным наполнением.

Кроме того, у нормального эритроцита форма - тороподобный диск, - благодаря чему он эластичен и обладает большой поверхностью для обмена газами. Искусственный эритроцит можно сделать лишь сферическим, а значит, и менее эластичным. Сферические капсулы задерживаются в фильтрационном ложе селезенки, застревают в капиллярах, уничтожаются макрофагами, что часто приводит к закупорке сосудов. Ныне большинство исследователей склоняются к мысли, что идею искусственного эритроцита следует оставить как нереализуемую.

Подобные трудности побудили разработчиков искусственной красной крови отказаться от микрокапсул и попытаться использовать свободный гемоглобин, но сшить его отдельные молекулы химическими методами, создав полигемоглобиновые кристаллы. Преимущество такого подхода в том, что полигемоглобиновые комплексы сами по себе могут циркулировать в крови, не распознаваемые (или плохо распознаваемые) иммунной системой. Однако молекула гемоглобина - это не просто сфероид размером 64 х 50 А, а сложная молекулярная белковая машина, состоящая, если представить ее укрупненно, из восьми подвижных белков: двух -цепей (масса каждой немногим более 15 kD), двух -цепей (по 16 kD) и четырех гемов (по 6 kD). Пространственные перемещения этих элементов в процессе обмена O₂ - СO₂ обеспечиваются тепловыми флюктуациями и регулируются внешними условиями среды. Взаимные повороты от 0.075 до 0.095 нм при газотранспорте обусловлены разрывами нескольких солевых мостиков.

Хотя гемоглобины проявляют спонтанное стремление к кристаллоподобным упаковкам (внутри эритроцита гемоглобин образует различные виды кристаллических упаковок), сами по себе эти упаковки очень хрупкие и вне эритроцита мгновенно разваливаются от небольших перепадов температуры или колебание рН среды. Чтобы сделать полигемоглобиновую упаковку устойчивой, ее сшивают глутаровым альдегидом, диимидоэфирами или другими агентами. Однако при этом, наряду с межмолекулярными, неизбежно возникают и внутримолекулярные сшивки. Последние ограничивают подвижность частей молекулярной машины и существенно снижают (или вообще ликвидируют) ее газотранспортные способности.

Кроме того, межмолекулярные сшивки могут изменять равновесные состояния между аминогруппами деталей белковой машины и ограничивать движение доменов внутри молекулы. Вот и приходится создателям гемоглобиновых кровезаменителей лавировать между Сциллой и Харибдой: сильно сошьешь молекулы - ликвидируешь газотранспорт, слабо соединишь гемоглобины - они развалятся в кровотоке и приведут к тромбообразованию.

Да и само получение гемоглобина остается проблемой. У человека от семи до десяти пар структурных генов контролируют его синтез. Гемоглобин можно получить генноинженерными способами. Но в процессе производства трудно предохранить раствор гемоглобина от попадания в него эндотоксинов — вырабатываемых микробами ядов, имеющих тенденцию адсорбироваться на гемоглобине. Еще одна сложность - необратимое соединение кислорода с гемоглобином в процессе производства и образование перекисей, что может повреждать клетки в сосудах. Появилось большое количество публикаций о том, что растворы свободного гемоглобина вызывают к тому же общий спазм сосудов, затрудняющий тканевый обмен газов. И все же в последние годы достигнуто существенное продвижение в получении гемоглобина генноинженерными способами.

Тем не менее до сих пор реальный источник гемоглобина - натуральная кровь, а ее переработка не вполне гарантирует уничтожение вирусных и бактериальных инфекций. Несмотря на все эти трудности, разработка модифицированного гемоглобина продолжается, и оптимизм не покидает исследователей.