Физикохимические свойства гидроксиэтил крахмалов

Гидроксиэтилкрахмалы - это модифицированные природные полисахара. Природный крахмал в растворе нестабилен и быстро расщепляется а-амилазой. Гидроксилирование и этерификация проводятся для стабилизации раствора и замедления гидролиза; при этом также значительно повышается гидрофильность молекул и их размер. Степень гидроксиэтилирования можно измерять по двум показателям: степень замещения и отношение положений замещения. Этот второй показатель учитывает случаи ди и тризамещения, которые происходят в некоторых молекулах глюкозы, и лучше отражает устойчивость крахмала к гидролизу а-амилазой. Молекула глюкозы подвергается гидроксиэтилированию преимущественно в С2 атоме, но также возможна модификация и в положениях СЗ и Сб. Гидроксиэтилирование по С2-положению дает набольшую устойчивость к а-амилазе. Отношение степени гидроксиэтилирования в 2 и 6 положениях (С2/С6) отражает тип гидроксиэтилирования. Важной характеристикой этих молекул также является молекулярный вес (MB). Хотя он не определяет фармакокинетики крахмала (которая зависит главным образом от степени и типа гидроксиэтилирования), но он является основным фактором, определяющим побочные эффекты препарата.

Первый гидроксиэтилкрахмал появился в продаже в Германии и США и имел высокий молекулярный вес (450 кДа).

Однако этот крахмал оказывал побочное действие на систему свертывания крови, в результаты чего он был изъят из продажи. К настоящему времени разработаны другие крахмалы с более низким молекулярным весом. Во Франции основными препаратами этой группы являются Elohes, Lomol, Heafusine и Haes-steril. Эти препараты имеют сходные, хотя и несколько различающиеся характеристики. Elohes представляет собой 6% раствор крахмала с MB 200 кДа и отношением положений замещения 0,62. Lomol представляет собой 10% крахмала с MB 250 кДа и отношением положений замещения 0,45. Haes-steril и Heafusine имеют близкие, хотя и не идентичные с Lomol характеристики, и выпускаются в 6% растворе.

Фармакокинетика гидроксиэтилкрахмалов

В отличие от декстранов, Фармакокинетика гидроксиэтилкрахмалов определяется в основном не MB, а степенью гидроксиэтилирования (рисунок 1).^2,3 Основной путь выведения гидроксиэтилкрахмалов - с мочой. Определенная часть введенной дозы захватывается ретикулоэнд отел нал ьной системой, где гидроксиэтилкрахмал медленно расщепляется. Объем выведения гидроксиэтилкрахмала с мочой за 24 часа после введения зависит главным образом от степени гидроксиэтилирования. Для препарата Elohes время полувыведения молекул среднего размера составляет 7 часов, а крупных молекул - 5 дней. Для средних и крупных молекул препарата Lomol эти значения составляют соотв. 3 часа и 2 дня. В действительности обычные цифры плохо характеризуют фармакокинетику этих крайне неоднородных препаратов, поскольку они скорее отражают среднюю фармакокинетику всего препарата, а не его отдельных фракций. После инфузии гидрокси-этилкрахмала распределение его молекул по MB изменяется, во-первых, из-за более быстрого выведения более мелких молекул, а во-вторых, из-за частичного гидролиза крупных молекул с образованием более мелких молекул. Благодаря этому частичному гидролизу увеличение объема плазмы крови имеет тенденцию со временем усиливаться или стабилизироваться. Это явление наблюдается в основном в течение 2-4 часов после инфузии. Внутрисосудистый гидролиз некоторых гидроксиэтилкрах-малов а-амилазой ограничен из-за высокой степени их гидроксиэтилирования.4 Тканевое распределение этих крахмалов изучали в экспериментах на животных. Гидроксиэтилкрахмалы накапливаются и длительно удерживаются в ретикулоэндотелиальной системе, в том числе в селезенке, и постепенно расщепляются там с помощью мальтазы и комплекса сахараза-изомальтаза.

Метаболизм гидроксиэтил-крахмалов изучался путем контроля уровня глюкозы в крови и моче, и никаких изменений не было обнаружено.⁵ Молекулярный вес молекул, выводимых с мочой у животных, низкий, но он значительно выше, чем вес молекул глюкозы. В условиях in vitro добавление гидроксиэтилкрахмала к плазме крови или раствору, содержащему а-амилазу, не приводило к какомулибо увеличению уровня глюкозы. Совместно эти данные свидетельствуют о том, что метаболизм гидроксиэтилкрахмалов происходит путем последовательного образования все более мелких фрагментов до фрагментов с MB примерно 40-50 кДа, которые достаточно малы, чтобы выводиться с мочой. Дальнейший метаболизм с образованием глюкозы или гидроксиэтилглюкозы не происходит. Основываясь на этих данных, можно заключить, что инфузия гидроксиэтилкрахмала не изменяет уровня глюкозы в крови. Однако у больных с неинсулинзависимым сахарным диабетом отмечены случаи гипергликемии и даже глюкозурии. Конечно, плазмозамещающие препараты применяются у больных в таких состояниях, в которых уже имеются другие факторы, нарушающие метаболизм глюкозы (напр., шок, оперативное вмешательство), и гидроксиэтил-крахмалы не обязательно являются причиной нарушения метаболизма глюкозы.

Учитывая количество гидроксиэтилкрахмалов на рынке и различие их физических и химических характеристик, сравнивать эти препараты очень трудно. Классификация по MB в условиях in vitro т.е. на высокомолекулярные (450 кДа), среднемолекулярные (200 кДа) и низкомолекулярные (70 кДа), не учитывает степени гидроксиэтилирования и соотношения С2/С6. Было бы более разумно сравнивать гидроксиэтилкрахмалы по их MB in vivo после частичного гидролиза исходного вещества.² MB in vivo зависит от исходного MB, степени гидроксиэтилирования и соотношения С2/С6. Чем выше эти три показателя, тем выше MB in vivo. Этот подход позволил бы легко сравнивать разные препараты, поскольку для различения одного гидроксиэтилкрахмала от другого может использоваться один параметр.

Кроме того, MB in vivo является ключевым показателем для оценки коллоидного осмотического давления, фармакокинетики, накопления в плазме крови и тканях, а также побочного действия на свертывание крови и функции почек. Коллоидное осмотическое давление зависит от количества имеющихся молекул - показателя, который можно определить путем деления концентрации на средний MB in vivo. Если взять два гидроксиэтилкрахмала, один из которых имеет MB in vivo в 2 раза меньше, чем другой, то при одной и той же концентрации в растворе гидроксиэтилкрахмал с меньшим MB будет создавать вдвое большее коллоидное осмотическое давление. Другими словами, для достижения одинакового эффекта в случае раствора гидроксиэтилкрахмала с меньшим MB будет достаточно половинной концентрации. Кроме того, меньший MB означает, что вещество будет быстрее выводиться из организма и будет в меньших количествах накапливаться в плазме крови и ретикулоэндотелиальной системе. Побочные эффекты со стороны системы свертывания и, возможно, почек, тоже зависят от MB in vivo и концентрации препарата в плазме крови. Чем ниже MB in vivo, тем меньше крахмала накапливается в плазме крови при повторных введениях, и тем слабее нарушения свертывания крови.^7,8 Нам представляется, что наилучшим гидроксиэтилкрахмалом является тот, который имеет MB in vivo, наименьший над порогом почечной фильтрации, составляющим 50-60 кДа. MB in vivo препарата Elohes составляет 140-150 кДа, что выше, чем у Haes-steril (110-120 кДа).