3.8.14. Современное представление о генетике широко распространенных болезней [808, 810]

Генетические синдромы, вызываемые хромосомными аберрациями и мутациями отдельных менделевских генов, изучены относительно хорошо. Их патогенез можно раскрыть благодаря изучению действия отдельных генов (см. разд. 4) или опираясь на анализ того, как явные хромосомные дефекты приводят к нарушению развития (см. гл. 2). Есть данные, свидетельствующие о том, что семейное накопление наблюдается при многих заболеваниях. Однако, чтобы доказать, что семейное накопление обусловлено общими генами, а не общей семейной средой, необходимо провести соответствующие исследования (см. разд. 3.6).

Разработан ряд экспериментальных подходов для того, чтобы отличить эффекты среды от эффектов наследственности. Такие подходы включают сравнительное изучение монозиготных близнецов с раздельным воспитанием партнеров или сравнительный анализ частоты заболеваний у кровных и приемных родственников приемных детей (см. разд. 8). Если идентичные близнецы даже в разных средах обнаруживают более высокую конкордантность, чем ДЗ близнецы в сходных средах, естественно предположить, что эта конкордантность обусловлена генетическими, а не средовыми факторами. Аналогично если приемные дети оказываются более сходными со своими биологическими, а не приемными родственниками, то в этом случае можно определенно говорить об эффектах генетических факторов. Иногда также сравнивают частоту признака или болезни у супругов, которые живут в общей среде, с частотой среди кровных родственников, у которых общими являются как наследственность, так и среда. Отсутствие корреляции между супругами и наличие ее между кровными родственниками также свидетельствуют в пользу значимости генетических факторов.

Основываясь на данных различных исследований этого типа, можно считать, что роль генетических факторов оказывается

298 3. Формальная генетика человека

Рис. 3.74. Концептуальная модель причин мультифакториального заболевания. В отличие от традиционных моделей подчеркивается важность главных генов.

значительной для следующих заболеваний:

1) широко распространенные врожденные пороки (т. е. дефекты нервной трубки, расщелины губы и нёба, косолапость, врожденные пороки сердца и другие);

2) широко распространенные психические заболевания (шизофрения и аффективные заболевания);

3) широко распространенные болезни среднего возраста (диабет, гипертония, ишемическая болезнь сердца).

Результаты семейных исследований этих заболеваний не согласуются с простым менделевским наследованием. Анализ, основанный на различных полигенных моделях, позволил сделать вывод о том, что в этиологию этих болезней вовлечены многие неспецифические гены, действующие вместе со средовыми факторами. Первичный биологический эффект этих генов остается неизвестным и рассматривается как «черный ящик». Обычно считают, что количество генов относительно велико и что вклад в патогенез болезни каждого из вовлеченных индивидуальных генов относительно мал, т.е. предполагается аддитивное действие этих генов. В случаях когда болезнь проявляется как качественный признак с двумя альтернативными классами «норма» и «пораженные» (например, как при врожденных уродствах), предполагается наличие порога. Считается, что если сумма факторов, действующих на индивид, превышает этот порог, то заболевание проявляется. В других случаях, когда число генов недостаточно и значение подверженности индивида оказывается меньше порогового, но вблизи него, это может проявляться не как болезнь, а скорее как отклонение.

Наша концепция мультифакториального наследования схематически изображена на рис. 3.74. Нам хотелось подчеркнуть потенциальную роль одного или нескольких главных генов для многих предположительно мультифакториальных признаков. Для широко распространенных заболеваний особенно вероятно, что достаточно малое число потенциально идентифицируемых главных генов может определять основной вклад в генетическую этиологию и объяснять преобладающую часть генетической изменчивости. Такие гены не действуют в вакууме. Считается, что совокупность всех других генов, против которых действуют главные гены, образует «генетический фон». Хорошо известно, что генетический фон может модифицировать экспрессию главных генов (разд. 3.1.7).

В случае врожденных дефектов определенную роль могут играть и случайные факторы [919]. Их нельзя назвать ни генетическими, ни чисто средовыми, они действуют стохастически. Например, можно себе представить, что некоторые пороки сердца возникают вследствие чисто случайной утраты синхронности в сложной динамической последовательности его сжатий и расширений. Таким образом, относительно низкую конкордантность генетически детерминированных врожденных дефектов у МЗ близнецов можно по крайней мере частично объяснить случайными факторами. Другие факты дискордантности можно связать, как уже упоминалось ранее, с синдромом «переливания», иногда наблюдаемого у МЗ близнецов.

Наиболее вероятно, что плодотворность дальнейших исследований по генетике широко распространенных заболева-

3. Формальная генетика человека 299

ний будет определяться детальным изучением индивидуальных генов на основе комплекса генетических, биохимических, иммунологических, клинических и статистических методов. Биометрический подход сам по себе вряд ли может создавать новое знание.