- •Фогель ф., Мотульски а. Генетика человека: в 3-х т. Т. 1: Пер. С англ. – м.: Мир, 1989. – 312 с.
- •Ф. Фогель, а.Мотульски генетика человека
- •Фогель ф., Мотульски а. Генетика человека: в 3-х т. Т. 1: Пер. С англ. – м.: Мир, 1989. – 312 с.
- •Предисловие редакторов перевода
- •Предисловие ко второму изданию
- •Предисловие к первому изданию
- •Введение
- •1. История генетики человека
- •1.1. Греки
- •1.2. Ученые до Менделя и Гальтона
- •1.3. Работа Гальтона «Наследование таланта и характера» [248]
- •1.4. Работа Грегора Менделя [266]
- •1.5. Прикладные исследования применительно к человеку: «врожденные ошибки метаболизма» по Гэрроду
- •1.6. Видимые носители генетической информации: первые исследования хромосом
- •1.7. Первые достижения в области генетики человека
- •1.7.1. Группы крови аво
- •1.7.2. Закон Харди-Вайнберга
- •1.7.3. Достижения генетики человека в период 1910-1930 гг.
- •1.8. Генетика человека, евгеника и политика
- •1.8.1. Великобритания и сша [236; 246; 256; 263; 283]
- •1.8.2. Германия [250; 236а]
- •1.8.3. Советский Союз [246, 250]
- •1.8.4. Генетика поведения человека
- •1.9. Развитие медицинской генетики (с 50-х гг. По настоящее время)
- •1.9.1. Генетическая эпидемиология
- •1.9.2. Биохимические методы
- •1.9.3. Индивидуальные биохимические различия
- •1.9.4. Цитогенетика, генетика соматических клеток, пренатальная диагностика
- •1.9.5. Методы исследования днк в медицинской генетике
- •1.9.6. Нерешенные проблемы
- •2. Хромосомы человека
- •2.1. Цитогенетика человека – запоздалое, но счастливое рождение
- •2.1.1. История развития цитогенетики человека
- •2.1.2. Нормальный кариотип человека в митозе и мейозе
- •2.1.2.1. Митоз
- •2.1.2.2. Приготовление и окрашивание препаратов метафазных хромосом [201; 88; 406]
- •2.1.2.3. Нормальный кариотип человека в метафазе митоза
- •2.1.2.4. Мейоз
- •2.2. Хромосомные заболевания человека
- •2.2.1. Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом
- •2.2.2. Синдромы, связанные со структурными аномалиями аутосом
- •2.2.2.1. Кариотипы u клинические синдромы
- •2.2.2.2. Сегрегация и пренатальная селекция транслокаций: методологические аспекты
- •2.2.3. Половые хромосомы
- •2.2.3.1. Первые наблюдения
- •2.2.3.3. Дозовая компенсация х-хромосомы млекопитающих [357]
- •2.2.4. Хромосомные аберрации и спонтанные аборты [413]
- •2.3. Организация генетического материала в хромосомах человека
- •2.3.1. Структура хроматина
- •2.3.1.1. Уникальная и повторяющаяся днк
- •2.3.1.2. Гетерохроматин
- •2.3.1.3. Нуклеосомная структура хроматина [1172; 427]
- •2.3.1.4. Интеграция хроматиновых волокон в хромосомную структуру
- •2.3.1.5. Интегральная модель структуры хромосомы
- •2.3.2. Генетический код
- •2.3.3. Тонкая структура генов человека: «Новая генетика»
- •2.3.3.1. Анализ гена человека
- •2.3.3.2. Рестрикционные эндонуклеазы
- •2.3.3.3. Гибридизация нуклеиновых кислот
- •2.3.3.4. Секвенирование днк [117; 122; 381]
- •2.3.3.5. Сортировка хромосом при помощи цитофлуорометрии
- •2.3.3.6. Анализ β-глобинового гена и обобщение опыта исследования одного гена.
- •2.3.3.7. Структура гена фактора VIII (антигемофилический фактор)
- •2.3.3.8. Семейства генов
- •2.3.3.9. Полиморфизм сайтов рестрикции [548; 507; 505]
- •2.3.4. Динамичность генома
- •2.3.5. Геном митохондрий
- •2.3.6. Новая генетика и концепция гена
- •3. Формальная генетика человека
- •3.1. Менделевские типы наследования и их приложение к человеку
- •3.1.1. Кодоминантный тип наследования
- •3.1.2. Аутосомно-доминантиый тип наследования
- •3.1.3. Аутосомно-рецессивный тип наследования
- •3.1.5. Родословные, не соответствующие простым типам наследования
- •3.1.6. «Летальные факторы» [696]
- •3.1.7. Гены-модификаторы
- •3.1.8. Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования
- •3.2. Закон Харди—Вайнберга и его приложения
- •3.2.1. Формулировка и вывод закона
- •3.2.2. Соотношения Харди—Вайнберга доказывают генетическую основу групп крови системы аво
- •3.2.3 Генные частоты
- •3.3 Статистические методы формальной генетики: анализ сегрегационных отношений
- •3.3.1. Сегрегационные отношения как вероятности
- •3.3.2. Простые вероятностные проблемы в генетике человека
- •3.3.3. Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смещений, связанных с регистрацией: ко доминантное наследование
- •3.3.4. Тестирование сегрегационных отношений: редкие признаки
- •3.3.5. Дискриминация клиникогенетических вариантов: генетическая гетерогенность
- •3.3.6. Заболевания со сложным типом наследования
- •3.4. Сцепление: локализация генов на хромосомах
- •3.4.1. Классические подходы в экспериментальной генетике: эксперименты по скрещиванию и гигантские хромосомы
- •3.4.3. Анализ сцепления у человека: гибридизация клеток и днк-технология
- •3.5. Тесно сцепленные и функционально родственные гены
- •3.5.1. Некоторые примеры из экспериментальной генетики
- •3.5.2. Некоторые особенности генетической карты человека
- •3.5.3. Почему существуют кластеры генов?
- •3.5.4. Группы крови: Rh-комплекс, неравновесие по сцеплению
- •3.5.5. Главный комплекс гистосовместимости (мнс) [193; 188]
- •3.5.6. Генетическая детерминация мимикрии у бабочек
- •3.5.7. Гены х-хромосомы человека, имеющие родственные функции
- •3.5.8. Неравный кроссинговер
- •3.6. Условия и ограничения генетического анализа у человека: мультифакториальное наследование
- •3.6.1. Уровни генетического анализа
- •3.6.1.1. Генный уровень
- •3.6.1.2. Анализ продукта гена: биохимический уровень
- •3.6.1.3. Качественный феногенетический анализ: простые типы наследования
- •3.6.1.4. Генетический анализ на уровне количественного фенотипа – биометрический уровень
- •3.6.1.5. Концепция наследуемости
- •3.6.1.6. Один пример: рост
- •3.6.1.7. Количественная генетика; концепции Менделя и Гальтона
- •3.6.2. Мультифакториальное наследование в комбинации с пороговым эффектом
- •3.6.2.1. Описание модели: эксперименты на животных
- •3.6.2.2. Простая теоретическая модель
- •3.6.2.3. Как нужно использовать модель для анализа данных [925]?
- •3.6.2.4. Какой вывод следует сделать, если статистический анализ не дает четкого ответа?
- •3.6.2.5. Индуцированные радиацией доминантные мутации у мыши: мутации главных генов, не выявленные у человека
- •3.6.2.6. Идентификация элементарных клинико-генетических вариантов моногенного наследования с использованием дополнительных фенотипических критериев
- •3.6.2.7. Как анализировать мулыпифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя?
- •3.7. Генетический полиморфизм и патология
- •3.7.1. Новая стратегия исследований
- •3.7.2. Ассоциация заболеваний с группами крови
- •3.7.2.1. Система аво
- •3.7.2.2. Kell-система
- •3.7.3. Система hla и заболевания [888, 207а]
- •3.7.4. Полиморфизм α1-антитрипсина и патология [749, 653]
- •3.8. Концепция: природа - воспитание. Близнецовый метод
- •3.8.1. Исторические замечания
- •3.8.2. Исходная концепция
- •3.8.3. Биология близнецовости
- •3.8.4. Ограничения близнецового метода
- •3.8.5. Диагностика зиготности
- •3.8.6. Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков
- •3.8.7. Пример: проказа в Индии
- •3.8.8. Близнецовые исследования других широко распространенных заболеваний
- •3.8.9. Близнецовый метод в изучении признаков с непрерывным распределением
- •3.8.10. Значения оценок наследуемости: данные по росту
- •3.8.11. Метод близнецовых семей [768; 732]
- •3.8.12. Метод контроля по партнеру [680]
- •3.8.13. Вклад генетики человека в теорию болезней [923]
- •3.8.14. Современное представление о генетике широко распространенных болезней [808, 810]
- •3.8.14.1. Биологические и патофизиологические подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний
- •3.8.14.2. Генетика ишемической болезни сердца (ибс) [847; 827; 570]
- •Ассоциации ишемической болезни сердца с генетическими маркерами [570, 801]
- •Оглавление
- •Электронное оглавление
- •1. История генетики человека 20
- •2. Хромосомы человека 35
- •3. Формальная генетика человека 151
3.6.2.5. Индуцированные радиацией доминантные мутации у мыши: мутации главных генов, не выявленные у человека
Экспериментальная работа с млекопитающими, физиология развития которых ближе всего к человеку, показывает, как действие главного гена может быть скрыто за фенотипической изменчивостью организма. Такие главные гены идентифицируются с помощью подходящих экспериментальных скрещиваний или на основе феногенетического анализа индуцированных мутаций. Мы обсудим один пример, который важен также для оценки риска индуцированных мутаций у человека [865; 640].
Генетические дефекты, связанные с доминантными мутациями, можно выявить путем сравнения потомков первого поколения от опытных и контрольных животных. Однако для многих признаков трудно провести различие между вновь возникшими мутациями и внутрилинейной изменчивостью. Эта трудность была преодолена для некоторых скелетных аномалий у мыши. В мутационном эксперименте аномалии, наблюдавшиеся в поколении F1, можно разделить на те, которые проявляются крайне редко на протяжении всего эксперимента (класс 1), и на такие, которые встречаются много чаще (класс 2). Разумная рабочая гипотеза (при исследовании многих сотен особей) заключается в предположении, что большинство очень редких аномалий (класс 1) имеют мутационное происхождение, тогда как большинство частых аномалий (класс 2) обусловлены внутрилинейной изменчивостью. Согласно этой гипотезе, мутагенные факторы типа ионизирующей радиации должны повысить количество первично очень редких (класс 1) аномалий. Это подтверждено в достаточном количестве экспериментов с ионизирующей радиацией и химическими мутагенами.
Фенотипически большинство редких (класс 1) и более распространенных (класс 2) аномалий представляют собой множественные минорные варианты скелета. Некоторые из них, например аномалии позвоночника, вредны в разной степени. Относительно 31 аномального варианта скелета с помощью экспериментальных скрещиваний было подтверждено, что они вызываются доминантными мутациями. Выделим две характеристики этих доминантных мутаций.
1. Некоторые или все аномалии мутационного происхождения имеют низкую пенетрантность.
2. Морфологически можно выявить лишь небольшую долю этих мутаций, и те, которые можно выявить, не проявляются у большинства носителей гена. Экспериментальные скрещивания показали, что в потомстве особей F1 вероятность выщепления аномальных фенотипов оказывается гораздо ниже ожидаемой 0,5.
Сопоставляя эти результаты с данными
3. Формальная генетика человека 257
по доминантным мутациям у человека, можно предположить, что трудности выявления таких мутаций у мыши не столь актуальны для человека, тщательное медицинское обследование позволяет идентифицировать большинство этих мутаций. При рассмотрении доминантных генов с неполной пенетрантностью очень важной проблемой остается установление низкой пенетрантности аутосомных мутаций. Кроме того, часто регистрируемые аномалии обнаруживают поразительную степень изменчивости между особями, несущими мутантные гены, идентичные по происхождению. С другой стороны, фенотипические спектры одной и той же аномалии у носителей разных мутаций сильно перекрываются. Фенотипические проявления некоторых мутаций были почти идентичными. Для сравнения этих результатов с генетическими данными у человека необходимо было бы выявить у него уродства скелета, сходные с таковыми у мыши. Попытки такого рода уже предпринимались, но из-за неразработанности вопросов генетики скелетных аномалий человека большого успеха достичь не удалось. Недавний «всплеск» новых исследований в этой области [774], возможно, приведет к пересмотру накопленных данных и некоторых обобщений. Обескураживает, однако, то обстоятельство, что до сих пор не удается найти у мыши скелетные мутации, идентичные мутациям у человека. Описанные эксперименты оставили нерешенными некоторые вопросы, в частности вопрос о возможности незначительных хромосомных перестроек. В порядке рабочей гипотезы можно выдвинуть следующее предположение: у человека существует большое количество доминантных мутаций, вызывающих широкий диапазон морфологической изменчивости и, вероятно, оказывающих влияние на здоровье. Однако современные методы феногенетического анализа весьма несовершенны и не дают возможность раскрыть генетическую основу этой изменчивости.