3.5.2. Некоторые особенности генетической карты человека

Типы генных кластеров. При поверхностном знакомстве с генетической картой человека может возникнуть впечатление, что большинство локусов распределены в значительной мере случайно. Однако имеются исключения:

1) локусы γ-, δ- и β-глобинов человека тесно сцеплены;

2) иммуноглобулиновый район содержит несколько локусов, ответственных за синтез γ-глобулиновых полипептидных цепей.

В обоих случаях возможен генетический анализ как на основе известных аминокислотных последовательностей соответствующих белков, так и на уровне нуклеотидных последовательностей внутри транскрибируемой цепи ДНК, что позволяет найти

208 3. Формальная генетика человека

«границы» между тесно сцепленными генами;

3) в хромосоме 1 локализовано не менее четырех генов, вовлеченных в контроль гликолитического пути;

4) ряд генов, контролирующих близкородственные ферменты, оказываются тесно сцепленными: например, гены панкреатической амилазы и амилазы слюны локализованы в хромосоме 1; к той же хромосоме относятся гены гуанилаткиназы;

5) известно, что гены красно-зеленой цветовой слепоты расположены в одном и том же кластере Х-хромосомы, и хотя между ними иногда наблюдается кроссинговер, есть данные, указывающие на то, что эти гены расположены очень близко друг к другу;

6) иная, совершенно отличная от предшествующих группа представлена генами поверхностных антигенов (главным образом антигенов эритроцитов), участвующих в реакциях антиген-антитело. Примерами могут служить подтипы внутри системы групп крови Rh;

7) исключением является и кластер генов, участвующих в контроле иммунного ответа. Это кластер генов МНС (главный комплекс гистосовместимости) и различных компонентов комплемента в хромосоме 6.

У человека генные кластеры пока не выявлены. Как уже упоминалось выше, у бактерий функционально родственные гены часто тесно сцеплены: они находятся под общим контролем внутри оперона. Логично предположить, что такие опероны есть и у человека. Однако имеющиеся в настоящее время данные не дают оснований для такого вывода. Известно, например, что у бактерий гены галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы и галактокиназы относятся к одному оперону. У человека эти гены расположены в хромосомах 3 и 17 соответственно. Аналогично ген G6PD человека локализуется в Х-хромосоме, а ген 6-PGD, контролирующий следующий этап биохимического пути, - в хромосоме 1. Попытки найти у человека мутации регуляторных генов, так часто встречающиеся у бактерий, тоже до сих пор не увенчались успехом. Означает ли это, что модель Жакоба-Моно регуляции генов, хорошо изученная у бактерий, неприменима к высшим организмам, подобным человеку? К этой проблеме мы вернемся в разд. 4.7.

3.5.3. Почему существуют кластеры генов?

Генные кластеры - результат эволюционного процесса. В некоторых случаях кластеризация генов отражает историю эволюционного развития. Допустим, на ранних этапах эволюции существовал один локус, затем произошла дупликация гена и появилась возможность функционального расхождения. Первая дупликация подготовила почву для последующих дупликаций на основе механизма неравного кроссинговера (разд. 3.5.8) и, следовательно, для дальнейшей функциональной специализации.

В отсутствие хромосомных перестроек гены в пределах кластера остаются тесно сцепленными. Неизвестно, однако, является ли это необходимым условием их правильного функционирования. Возможно, что в ряде случаев это и так, однако для понимания феномена кластеризации вовсе необязательно постулировать тесное сцепление: достаточным оказывается объяснение с эволюционной точки зрения. Например, гены некоторых изоферментов расположены в разных хромосомах, например, ген лактатдегидрогеназы (LDH) А локализован в хромосоме 11, а LDHB-в хромосоме 12. Это может быть следствием полиплоидизации на ранних этапах эволюции или следствием хромосомной перестройки спустя некоторое время после дупликации гена. Гены α-глобиновой группы у человека, очевидно, родственны по происхождению генам δ-, β- и γ-глобинов, однако они не сцеплены.

Гены цветового зрения. Расположенные в Х-хромосоме гены цветоаномалий – протанопии и дейтеранопии – также возникли путем генной дупликации. Хотя в этом случае анализ белковых продуктов пока не возможен, поскольку эти продукты еще не идентифицированы, однако остроумные

3. Формальная генетика человека 209

эксперименты, использующие методы сенсорной физиологии и уникальные возможности человеческого глаза, приближают анализ к молекулярному уровню.

Теория Юнга-Гельмгольца, предложенная в девятнадцатом столетии, предполагает три совместно действующих механизма цветового зрения: один с максимальной чувствительностью к красному цвету, другой - к зеленому и третий - к фиолетовому—голубому. Три основных типа дефектов цветового зрения объясняются недостаточностью в одном из этих механизмов. Дефекты цветоощущения на красный и зеленый цвет встречаются в популяции довольно часто, а на фиолетовый—голубой цвет - крайне редко, и мы не будем здесь касаться этого последнего варианта [214]. Новые подходы, основанные главным образом на отражательной денситометрии в сочетании с микролучевой методикой воздействия на сетчатку, показали, что чувствительность к красному и зеленому цвету определяется двумя разными пигментами. Они содержатся в колбочках сетчатки, причем каждая колбочка содержит только один тип пигмента. При протанопии и дейтеранопии полностью отсутствует один из этих двух пигментов, а при промежуточных типах цветоаномалий - протаномалии и дейтераномалии - пигменты присутствуют в колбочках, но изменены их спектры поглощения.

Из анализа родословных известно, что имеются два набора аллелей, один для протанопии, а другой для дейтеранопии. Родословные типа указанных на рис. 3.30 и 3.31 демонстрируют генетическую независимость этих дефектов цветоощущения, однако некоторые наблюдения свидетельствуют о наличии редких мутаций, не обнаруживающих полной комплементации [668]. Согласно последним результатам молекулярной генетики, гены протанопии и дейтеранопии произошли от одного гена путем дупликации, последующих мутаций, неравного кроссинговера или генной конверсии [825а].

Дупликация и кластеризация, вероятно, необходимы для усиления функции. В описанных выше примерах кластеризация генов

Рис. 3.30, 3.31. В двух семьях нормальные девочки имеют родителей с разными X-сцепленными аномалиями (р и d) цветового зрения. Все три дочери (помечены стрелками) имеют нормальное цветовое зрение, хотя они унаследовали соответствующие гены от каждого из родителей. Здесь имеет место комплементация мутаций, в результате чего двойные гетерозиготы нормально различают цвета. Тот факт, что в обоих браках матери гомозиготны, вытекает из Х-сцепленного типа наследования дефектов цветового зрения. Только гомозиготные женщины страдают дальтонизмом [668].

не сопровождалась какими-либо очевидными функциональными последствиями. Однако было бы странным, если бы эволюция не использовала преимущества этой ситуации, комбинируя продукты генных кластеров для формирования функциональных единиц более высокого порядка. Предположение такого рода, вероятно, справедливо в случае гемоглобина, поскольку в β-глобиновом кластере гены ε-, γ-, β- и δ-глобиновых цепей расположены в той же последовательности, в какой они начинают экспрессироваться в онтогенезе (разд. 4.3). В случае иммуноглобулинов тесное сцепление отдельных генов (возможно, даже многих) приобрело функциональное значение (разд. 4.4), поскольку продукты этих генов комбинируются и формируют различные классы функциональных молекул.