3.1.6. «Летальные факторы» [696]

Модели на животных. Мутации с простым типом наследования часто приводят к более или менее тяжелой патологии у носителей этой мутации. Имеются даже факты (разд. 3.1.4), свидетельствующие о том, что некоторые Х-сцепленные дефекты обусловливают элиминацию мужских гемизигот до рождения. Можно предположить, что существуют мутации, препятствующие развитию зигот в такой степени, что их выживание становится невозможным.

Впервые летальная мутация у млекопитающих была описана в 1905 г. [615]. Речь шла об очевидном нарушении правил менделевского расщепления при наследовании желтой окраски у мышей. Когда мутантных желтых мышей скрещивали друг с другом, потомство состояло толь-

3. Формальная генетика человека 169

ко из нормальных серых мышей. Все желтые мыши были гетерозиготами и имели одинаковый генотип A^Y/A⁺ , где A^Y - доминантный аллель «агути», дикий аллель которого обозначен А⁺ . Когда гетерозигот A^Y/A⁺ скрещивали с гомозиготами А⁺/А⁺ , в потомстве наблюдали ожидаемое соотношение 1:1 желтых и серых мышей. В 1910 г. было показано, что гомозиготные эмбрионы A^Y/A^Y начинали формироваться, но затем погибали. Впоследствии удалось установить, что частота аномальных эмбрионов соответствовала ожидаемой 25%.

В описанном случае аллель, летальный в гомозиготном состоянии, можно распознать в гетерозиготе по желтой окраске шерсти. Сходным примером является пельгеровская аномалия лейкоцитов (разд. 3.1.2), правда, в этом случае некоторые гомозиготные кролики выживают.

Случаи такого типа исключительные. Как правило, гетерозиготность по летальному аллелю выявить невозможно. В связи с этим спонтанные летали сложно идентифицировать даже у экспериментальных животных, а тем более у человека. Однако в экспериментах с животными, подвергавшимися мутагенному воздействию, по увеличению числа леталей в потомстве судят о силе использованного мутагена.

Обычно летальная мутация приводит к гибели эмбриона на определенной стадии развития («эффективная летальная фаза», Хадорн [696]). Это легко объяснить, предположив, что именно на этой стадии экспрессия мутантного гена необходима для дальнейшего развития.

Летали у человека. Поскольку многие метаболические пути и их ферменты жизненно важны для человека, у нас должно существовать и много различных леталей. Весьма вероятно, что некоторые еще не выявленные ферментные дефекты не совместимы с жизнью зиготы. Кроме того, многие дефекты эмбриональных индукторов (веществ, которые необходимы для нормального эмбрионального развития) и ферментов, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот и белков, могут вносить свой вклад в высокую частоту гибели зигот, все еще полностью не объясненную с генетической точки зрения. Разные аспекты этой проблемы обсуждаются с позиций популяционной генетики (разд. 6.3.2).

Согласно сегодняшним оценкам, около 15-20% всех распознаваемых беременностей у человека заканчиваются спонтанными абортами. Эксперименты с другими млекопитающими показывают, что большое число дополнительных зиготических потерь остается незамеченным, поскольку их гибель наступает еще в период миграции в фаллопиевых трубах. Неизвестно, насколько велика потеря зигот вследствие генетических факторов. Высокая доля потерь обусловлена численными и структурными хромосомными аберрациями (разд. 2.2.4). Однако определенно существуют и другие, чисто материнские причины абортов. Почти безнадежно пытаться оценить долю антенатальных (или даже постнатальных) зиготических потерь за счет аутосомно-доминантных или аутосомно-рецессивных леталей. Представляется более разумным оценивать вклад Х-сцепленных леталей, поскольку они влияют на соотношение полов.

В 1923 г. Ленд [757] выдвинул гипотезу о том, что достоверно более высокий уровень смертности мальчиков в возрасте до одного года может быть следствием Х-сцепленных леталей. Впоследствии было показано, что в период с 1901 по 1935 г. относительное превышение мужской смертности над женской увеличивалось с уменьшением общей смертности, указывая на «стабильную» (и, возможно, генетическую) компоненту мужской смертности [695]. Более того, в те годы, когда общая смертность возрастала, удалось зафиксировать уменьшение превышения мужской смертности над женской. Среди мертворожденных также обнаружено больше мальчиков. Однако в период с 1936 по 1964 г. уровень мертворождений снизился в Англии и Уэлсе более чем на половину. В это же время превышение мужской смертности над женской, которое было ощутимо вначале, постепенно снижалось и в конце концов сошло на нет. Отсюда следует, что число Х-сцепленных леталей было довольно низким и что эти мутации были летальными только в неблагоприятных условиях среды [1650].

Ситуацию с гибелью эмбрионов следует признать еще менее ясной, чем для мертворождений. Важным показателем всегда служит соотношение полов: либо при оплодо-

170 3. Формальная генетика человека

творении (первичное), либо при рождении (вторичное), а иногда в интервале между ними. Нужно помнить, что на соотношение полов у человека влияют очень многие факторы. Критический обзор на эту тему опубликован в 1967 г. [1650]. Авторы полагают (и мы согласны с ними), что любые выводы относительно частоты летальных мутаций у человека, особенно Х-сцепленных, следует делать очень осторожно. Эта рекомендация создает большие трудности, поскольку большинство работ по спонтанному и индуцированному мутагенезу у дрозофилы и мыши основано на оценке именно летальных мутаций. Возможно, что некоторые случаи, о которых сообщается в литературе, можно объяснить действием летальных генов. Например, описано редкое заболевание, связанное с недоразвитием мозолистого тела в сочетании с эпилептическими припадками, спазмами сгибателей и аномалиями сосудистой и сетчатой оболочек глаза (30405). Оно наблюдалось у 19 новорожденных девочек. Экзогенные причины не выявлены. Очень может быть, что речь идет об Х-сцепленной мутации, которая вызывает гибель мужских гемизигот еще до рождения [121].