5. Технологическая схема изготовления растворов

Технология растворов включает следующие стадии:

ВР-1. Подготовка помещений, оборудования и персонала

ВР-2. Подбор и подготовка посуды и укупорочных средств.

ВР-3. Взвешивание и отмеривание лекарственных веществ и растворителя

ТП-4. Растворение

ТП-5. Освобождение раствора от механических примесей

ТП-6. Контроль качества

УМО-7. Упаковка и оформление к отпуску

ВР-1. ПОДГОТОВКА ПОМЕЩЕНИЙ, ОБОРУДОВАНИЯ И ПЕРСОНАЛА

Данная стадия проводится в аптеках в соответствии с требованиями приказа МЗ РФ № 309 от 21.10.97 г. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)». На этой стадии проводятся мероприятия, направленные на обеспечение надлежащих санитарных условий изготовления растворов и в конечном итоге микробиологической чистоты готового продукта.

Примечание: растворы, применяемые для лечения ран, поврежденной кожи и слизистых оболочек, а также растворы для новорожденных и детей до 1 года должны быть стерильными и готовиться в асептических условиях. Особенности изготовления данных групп лекарственных препаратов будут рассмотрены в отдельной методической разработке.

ВР-2. ПОДБОР ПОСУДЫ И УКУПОРОЧНЫХ СРЕДСТВ

Подбор флакона и укупорочных средств к нему (корковых, резиновых, полиэтиленовых пробок; навинчиваемых крышечек; алюминиевых колпачков и прокладок) производится в зависимости от объема раствора и физико-химических свойств, входящих ингредиентов. Делается это заранее во избежание нежелательного загрязнения уже изготовленной лекарственной формы.

Флаконы и пробки для упаковки нестерильных лекарственных препаратов должны быть вымыты и простерилизованы (при температуре 120ºС в течение 45 мин). Срок хранения стерильной посуды, укупоренной пробками, должен составлять не более 3 суток. Полиэтиленовые, пластмассовые навинчивающиеся пробки также моют и стерилизуют.

При наличии в составе прописи светочувствительных веществ используются флаконы из оранжевого стекла. Пробки должны соответствовать форме и размеру горлышка флакона. Пробка корковая или резиновая должна входить во флаконы на треть своей высоты, под пробку подкладывают кружок пергаментной бумаги или алюминиевой фольги. Пробки из полимерных материалов чаще всего используют в качестве подкладок под закручивающиеся пробки (крышечки). Флакон и пробку перед использованием споласкивают очищенной водой или оставляют сухими.

ВР-3. ВЗВЕШИВАНИЕ И ОТМЕРИВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И РАСТВОРИТЕЛЯ

Для взвешивания сухих сыпучих веществ используются весы равноплечные различных типоразмеров: ВР (ВСМ)-1, ВР (ВСМ)-5, ВР (ВСМ)-20, ВР (ВСМ)-100. Дозирование сухих сыпучих веществ массой более 50 граммов, а также вязких и летучих жидкостей (см. раздел 3) осуществляется с помощью тарирных технических весов марок ВКТ - или Т-2 с пределами допустимых нагрузок от 50 до 1000 граммов.

Отмеривание растворителей и других жидких компонентов (см. раздел 3)при изготовлении растворов и микстур проводится с помощью мерных цилиндров, аптечных пипеток и бюреток. Отмеривать жидкости следует только при комнатной температуре, так как вместимость данных измерительных приборов зависит от температуры.

Следует помнить, что:

- глаз работающего должен быть на уровне мениска;

- уровень бесцветной жидкости устанавливается по нижнему мениску;

- уровень окрашенной жидкости устанавливается по верхнему мениску.

Дозирование жидких компонентов, прописанных в небольших количествах, проводится каплями, что будет рассмотрено в отдельной методической разработке.

ТП-4. РАСТВОРЕНИЕ

Растворение сухих ингредиентов проводят в широкогорлой банке (подставке), сполоснутой водой очищенной. При изготовлении водных растворов в первую очередь в подставку отмеривают рассчитанное количество воды, в которой растворяют лекарственное вещество. Если лекарственных веществ несколько, то растворение производят с учетом их растворимости в воде: в первую очередь растворяют вещества с меньшей растворимостью. Для ускорения растворения применяют нагревание, перемешивание, измельчение крупнокристаллических веществ, при этом целесообразно использовать средства малой механизации представленные на рис.14 и рис.15.

Рис. 14. Мешалки

(В.М.Грецкий, В.С.Хоменок, 1991)

а – настольная; б – настольная типа МИ-02-1; в – электромагнитная типа ММ-3М; г – напольная типа МИ-02-2; 1 – стойка; 2 – электромотор; 3 – мешалка; 4 – регулятор скоростей; 5 – сосуд с раствором.

Рис.15. Универсальный робот типа МР-309 для смешивания,

суспендирования и гомогенизация

(В.М.Грецкий, В.С.Хоменок, 1991)

ТП-5. ОСВОБОЖДЕНИЕ РАСТВОРА ОТ МЕХАНИЧЕСКИХ ПРИМЕСЕЙ (процеживание или фильтрование).

Для очистки приготовленного раствора от различных нерастворимых включений (механических примесей) его процеживают или фильтруют. Выбор метода очистки раствора зависит от его назначения: растворы для внутреннего и наружного применения процеживают; глазные капли и инъекционные растворы фильтруют. Фильтрование отличается от процеживания более тонкой очисткой от механических примесей. Для процеживания растворов в аптеке наиболее часто применяют гигроскопичную вату; марлю, сложенную в несколько слоев; реже – полотно, холст, шелк, капрон и другие ткани; для фильтрования растворов - фильтровальную бумагу, стеклянные фильтры.

Наиболее часто для фильтрования растворов для внутреннего или наружного применения и микстур используют небольшой ватный тампон или несколько слоев марли, которые помещают в стеклянную воронку. Процеживание производят в заранее подготовленный флакон. Скорость фильтрования зависит от давления, при котором идет фильтрование, величины пор фильтрующего материала, вязкости жидкости и других факторов. При фильтровании вязких жидкостей скорость меньше, так как сопротивление фильтрующего материала пропорционально вязкости жидкости. Фильтрование в аптечных условиях можно проводить при нормальном или пониженном давлении (вакууме), последнее чаще используют для очистки инъекционных и глазных растворов.

Характеристика фильтровальных материалов

В зависимости от свойств и количества фильтруемой жидкости применяют различные материалы, к которым предъявляют ряд требований. Фильтровальные материалы должны обладать определенной прочностью, иметь структуру, обеспечивающую эффективное задержание частиц при высокой проницаемости. Материал фильтров не должен выделять в раствор волокна или частицы, взаимодействовать с лекарственными веществами; при этом он должен выдерживать термическую стерилизацию, давление или разряжение в процессе фильтрования. Материал фильтров должен быть биологически индифферентен.

Фильтровальные материалы имеют следующие недостатки: набухают, обладают недостаточной прочностью, адсорбируют некоторые вещества и ионы за счет диссоциации в водной среде, приобретая отрицательный заряд. Процесс фильтрования трудоемок, протекает с небольшой скоростью.

В зависимости от механизма задержания частиц различают фильтры глубинные (пластинчатые) и мембранные (экранные). В глубинном фильтре частицы обычно задерживаются в месте пересечения волокон фильтра, т. е. механически или в результате адсорбции на материале фильтра. В качестве глубинных фильтров используют хлопковолокнистые материалы (вату, марлю), стекло в виде спекшегося порошка или волокон, целлюлозно-асбестовые фильтры, материалы из полимерных волокон. Мембранные фильтры представляют собой сита со средними размерами пор в узком диапазоне. Эти фильтры быстро засоряются, поэтому для фильтрования растворов используют комбинированные фильтры с применением ваты медицинской гигроскопической, бумаги фильтровальной лабораторной, марли бытовой хлопчатобумажной. Для задержания волокон, вымываемых из фильтровальной бумаги, под бумажный фильтр в устье воронки подкладывают небольшой тампон медицинской гигроскопической ваты.

Все фильтрующие материалы по своему качеству должны полностью удовлетворять требованиям, приведенным в соответствующей нормативно-технической документации. Вата должна быть обезжиренной, длинноволокнистой, не содержать кислых, щелочных и восстанавливающих веществ; хлориды, сульфаты, соли кальция допускаются только в минимальных количествах. Наиболее пригодной для процеживания является медицинская вата сорта «глазная» (не ниже первого сорта). Марля бытовая хлопчатобумажная может применяться только обезжиренная, не содержащая примесей крахмала и других веществ. Марлевые фильтры обладают большой пропускной способностью и почти не дают механических загрязнений.

Бумага фильтровальная лабораторная является основным фильтрующим материалом в условиях аптеки. Она должна состоять из чистой клетчатки, без темных и просвечивающихся пятен, примесей древесины, хлоридов, солей железа – марка Ф-I М. Поскольку бумажный фильтр и ватный тампон смачиваются этой же жидкостью, неизбежно происходит некоторая потеря раствора. Отсюда количество ваты и размеры фильтра должны быть минимальными. Потери за счет фильтра при фильтровании более 100 мл раствора укладываются в установленные нормы, для фильтрования 10 – 30 мл жидкости используют особые приемы, которые будут описаны в отдельной методической разработке. Для фильтрования растворов легко окисляющихся веществ (натрия салицилат, адреналина гидрохлорид), которые разлагаются при фильтровании через бумагу, содержащую примеси железа, следует применять только беззольные фильтры, изготовленные из дополнительно очищенной фильтровальной бумаги марки Ф-ОМ.

При фильтровании через бумагу может происходить адсорбция веществ некоторых веществ. Это объясняется тем, что поверхность бумаги при фильтровании водных растворов приобретает отрицательный заряд в результате диссоциации молекул целлюлозы. Катионы щелочных и щелочноземельных металлов адсорбируются слабо, катионы тяжелых металлов – сильнее. По адсорбционной способности их можно расположить в определенном порядке (ряд Кольтгофа):

Pb> Hg> Ca>Ag>Zn

Значительная адсорбция имеет место при фильтровании растворов алкалоидов, красящих веществ (метиленового синего, этакридина, бриллиантового зеленого), пигментов (растительных сиропов), ферментов (пепсина). Следует иметь в виду, что растворы, содержащие окислители (калия перманганат, серебра нитрат и др.) восстанавливаются клетчаткой. В щелочных же растворах фильтровальная бумага набухает.

Метод фильтрования через бумагу является малопроизводительным и трудоемким вследствие недостаточной скорости фильтрования и частого отслаивания волокон от фильтрующего материала.

С целью совершенствования процесса фильтрования жидких лекарственных форм в аптеках предложено использование фильтров стеклянных (рис. 16). Они представляют собой пористые стеклянные пластинки, полученные путем сплавления стеклянного порошка, вставленные в воронки конической или цилиндрической формы. При их применении значительно снижается адсорбция растворенных веществ, уменьшается большая потеря фильтруемого раствора. Стеклянные фильтры удобны для фильтрования растворов алкалоидов, красящих веществ, ферментов, растворов окислителей, растворов защищенных коллоидов. Фильтры отличаются разными диаметрами пор: №1 - 90-150 мкм (размер пор соответствует ватному тампону); №2 - 40-90 мкм (размер пор соответствует рыхлой фильтровальной бумаге); №3 - 20-40 мкм (размер пор соответствует плотной фильтровальной бумаге); №4 - 10-20 мкм (размер пор соответствует очень плотной фильтровальной бумаге).

Рис.16.Стеклянные фильтры

(В.М.Грецкий, В.С.Хоменок, 1991)

Таблица 4

Стеклянные фильтры

Номер фильтра	Размер пор фильтрующей пластинки, мкм	Назначение фильтра
1	100 – 200	Процеживание
2	40 – 50	Фильтрование растворов для внутреннего и наружнего применения
3	20 – 30	Фильтрование глазных капель
4	5 – 10	Фильтрование инъекционных растворов

При фильтровании растворов для внутреннего и наружнего применения (исключение составляют глазные капли) обычно используют фильтры №1 и №2, через которые жидкость проходит самопроизвольно. Работа с фильтрами №3 и №4 требует создания вакуума. Их используют для фильтрования глазных и инъекционных растворов. Недостатком стеклянных фильтров является хрупкость. Они неудобны при фильтровании концентрированных растворов, в этом случае поры фильтров быстро засоряются.

Подготовка фильтровальных материалов к работе

Фильтры из бумаги, ватные тампоны, марлю заготавливают впрок. Все работы по их приготовлению проводятся при соблюдении соответствующих санитарно-гигиенических условий.

Фильтры бумажные простые готовят при помощи шпателя из заранее приготовленных кружков фильтровальной бумаги (рис.17).

Рис.17. Приготовление фильтра бумажного обычного

(В.М.Грецкий, В.С.Хоменок, 1991)

Фильтры бумажные складчатые готовят, используя квадратные листы фильтровальной бумаги определенного размера (рис.18). Лист бумаги перегибают пополам, потом еще раз, получается квадрат в 4 слоя бумаги. Затем квадрат сгибают по диагонали. Полученный треугольник перегибают пополам. Затем открытый конец треугольника обрезают и фильтр расправляют. Все операции производят на чистом листе писчей бумаги.

Рис.18. Приготовление фильтра бумажного складчатого

(В.М.Грецкий, В.С.Хоменок, 1991)

Ватные тампоны готовят, используя кусочки длинноволокнистой гигроскопической ваты (глазной или хирургической). Марлю нарезают кусочками, которые складывают в 4 слоя.

Вспомогательный материал (бумажные фильтры, ватные тампоны, марлевые салфетки) укладывают неплотно в биксы и стерилизуют при температуре 120º С в течение 45 мин насыщенным паром. Фильтровальные материалы хранят в закрытых биксах в течение 3 суток. Вскрытые материалы должны быть использованы в течение 24 ч. Из биксов материал достают стерильным пинцетом. После каждого забора бикс плотно закрывается.

Процесс фильтрования

При процеживании используются стеклянные воронки, для более прочного удержания тампона в устье воронки ее внутреннюю поверхность ополаскивают очищенной водой. Приготовленный тампон тщательно промывают очищенной водой для удаления волосков, используя свободную подставку. В горлышко отпускного флакона воронку с тампоном следует помещать только после промывания во избежание попадания вместе с промывными водами трудно удаляемых мелких волосков.

Иногда для очистки раствора процеживания недостаточно. Тогда прибегают к фильтрованию. Фильтр из бумаги с подложенным комочком из ваты помещают в устье воронки, следя за тем, чтобы он прочно вошел в устье воронки, и края его были на 2-3 мм ниже края воронки (рис.19).

Рис. 19. Фильтрование через бумажный складчатый фильтр (а), правильное положение воронки и фильтра (б), неправильное их положение (в)

(В.М.Грецкий, В.С.Хоменок, 1991)

Затем его несколько раз промывают очищенной водой, помещая над подставкой. Трубка воронки должна свободно входить в горлышко флакона, чтобы воздух, который вытесняется раствором, мог свободно выходить из флакона. В противном случае фильтрование замедляется или прекращается полностью. Во избежание этого между трубкой воронки и горлышком помещают свернутую и перегнутую под углом бумажную прокладку. При этом необходимо следить за тем, чтобы прокладка не упала внутрь флакона. Для удобства работы воронку с фильтром вставляют в горлышко флакона или в кольцо специального штатива, при фильтрования через стеклянные фильтры используют насадки и другие приспособления (см. рис.20).

Рис. 20. Фильтрование при помощи воронки и штатива (а), насадок

различной формы (б, в) и без них (г), с использованием вакуума (В)

(В.М.Грецкий, В.С.Хоменок, 1991)

Фильтрование растворов через стеклянные фильтры, особенно № 2,3,4, осуществляется при помощи вакуума. Для этого используют водоструйный насос, электроотсасыватель или специальные установки (рис. 21).

Рис. 21. Аппарат АФРП (а) для фильтрования растворов и схема его

устройства (б)

(В.М.Грецкий, В.С.Хоменок, 1991)

1 – станина, 2 – подъемные столики, 3 – банки с фильтруемым

раствором, 4 – стеклянные фильтры, 5 – флаконы с фильтратом, 6 – электроотсасыватель.

Стеклянные фильтры после использования следует тщательно промывать очищенной водой. Для отмывания сильно загрязненных фильтров их обрабатывают концентрированной серной кислотой с добавлением 1% раствора натрия нитрата или натрия перхлората. Стеклянные фильтры обычно помечают и используют для фильтрования растворов одного и того же наименования.

После процеживания и фильтрования раствора необходимо проверить его на отсутствие механических загрязнений. С этой целью флакон после закупоривания переворачивают вверх дном и внимательно просматривают всю толщину жидкости в проходящем свете. При наличии единичных загрязнений фильтрование повторяют. С этой целью жидкость выливают снова в подставку и фильтруют, при этом флакон ополаскивают первыми порциями фильтрата, возвращая его в подставку.

ТП-6. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

Контроль качества готового препарата (раствора, микстуры) проводят в соответствии с требованиями приказа МЗ РФ от 10.07.97 г. №214 «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеке». Обязательными видами контроля растворов и микстур являются письменный, органолептический и контроль при отпуске; выборочными – опросный и физический.

Письменный контроль при изготовлении жидких лекарственных форм заключается в оформлении лицевой и обратной стороны паспорта письменного контроля (ППК). Обратная сторона ППК заполняется на русском языке до изготовления лекарственной формы и предназначена для проведения всех необходимых расчетов. Лицевая сторона ППК заполняется на латинском языке немедленно после изготовления лекарственной формы, по памяти, при этом указываются наименования взятых лекарственных средств и вспомогательных веществ и их количества в том порядке как они были взяты при изготовлении лекарственной формы, т.е. в соответствии с последовательностью технологических операций. В жидких лекарственных форах должен быть указан их общий объем. Кроме того, должны быть дата изготовления, номер рецепта (номер больницы, отделения), подпись изготовившего, расфасовавшего и проверившего лекарственную форму. Пример заполнения ППК на жидкую лекарственную форму приведен в разделе 8 (Микстуры с лекарственными средствами различных токсикологических групп).

Особенностью органолептического контроля жидких лекарственных форм является определение не только таких показателей как внешний вид, запах, однородность, но и показателя «отсутствие механических примесей».

Физический контроль жидких лекарственных форм заключается в проверке общего объема лекарственной формы. При проведении физического контроля обязательно проверяется качество укупорки.

Использование химического контроля зависит от входящих компонентов. Согласно вышеуказанному приказу обязательному полному химическому контролю подвергаются растворы атропина сульфата и кислоты хлористоводородной для внутреннего применения, растворы ртути дихлорида и серебра нитрата, а также вся внутриаптечная заготовка. При проведении органолептического контроля растворов обращают внимание на прозрачность растворов, цвет, запах, вкус (детские лекарственные формы); при проведении физического контроля проверяются отклонение в объеме или массе изготовленной лекарственной формы отклонение в объеме или массе лекарственной формы, сопоставляя полученные результаты с нормами допустимых отклонений согласно требований приказа МЗ РФ № 305 от от 30.12.97 г. ( см. табл.5 и табл.6).

Контроль при отпуске жидких лекарственных форм осуществляется по общим правилам, изложенным в вышеприведенном приказе.

Таблица 5

Отклонения, допустимые в общем объеме жидких лекарственных форм, при изготовлении массообъемным методом

Прописанный объем, мл	Отклонение, %
До 10	±10
Свыше 10 до 20	±8
Свыше 20 до 50	±4
Свыше 50 до 150	±3
Свыше 150 до 200	±2
Свыше 200	±1

Таблица 6

Отклонения, допустимые в общей массе жидких лекарственных препаратов при изготовлении их по массе

Прописанная масса, г	Отклонение, %
До 10	±10
Свыше 10 до 20	±8
Свыше 20 до 50	±5
Свыше 50 до 150	±3
Свыше 150 до 200	±2
Свыше 200	±1

При определении отклонений в массе проверяемых лекарственных препаратов следует пользоваться теми же разновесами и измерительными приборами, что и при изготовлении лекарственных препаратов в аптеке.

УМО-7. УПАКОВКА И ОФОРМЛЕНИЕ К ОТПУСКУ

В зависимости от свойств, входящих компонентов, для отпуска растворов и микстур применяют флаконы из прозрачного бесцветного или темного стекла. Во флаконах из темного стекла отпускаются жидкие лекарственные формы со светочувствительными ингредиентами. Флакон с раствором закупоривают заранее подобранной пробкой и проверяют на герметичность. Для этого наклоняют флакон и легко постукивают горлышком о ладонь. Раствор не должен вытекать из флакона. Уровень жидкости во флаконе не должен быть выше его плечиков. Для укупорки флаконов применяют корковые и пластмассовые пробки. Лучшими сортами корковых пробок являются бархатные и полубархатные, отличающиеся мелкой пористостью, чистотой и упругостью. Корковую пробку подбирают несколько большего размера, чем отверстие флакона. Ее обжимают с помощью пробкомялки, чем достигается лучшая герметизация отверстия. Пробка на одну треть своей высоты должна оставаться снаружи. Пластмассовые пробки выпускаются размерами, соответствующими отверстию флаконов. Пробку вставляют, держа флакон на весу за горлышко (во избежание ранений).

Под корковую пробку обязательно подкладывают кружок пергаментной или вощеной бумаги, а в некоторых случаях для укрепления пробки и поступления лекарственного препарата к больному в «запечатанном» виде горлышко флакона закрывают гофрированным бумажным колпачком, который внизу обвязывают прочной ниткой. Концы нитки выводят на верхнюю поверхность колпачка и приклеивают к ней с помощью круглой марки с реквизитом аптеки. Пробку можно закреплять также с помощью клеевой смолки разных составов.

При оформлении растворов и микстур соблюдают требования методических указаний «Единые правила оформления лекарств, приготовляемых в аптечных учреждениях (предприятиях) различных форм собственности» от 4.07.97 г. На флаконы наклеивают основные этикетки («Внутреннее» или « Наружное»), а также такие предупредительные этикетки как: «Хранить в прохладном месте», «Беречь от детей» и, если необходимо, другие предупредительные этикетки. Если в прописи имеются вещества списка А или списков правового контроля, флакон опечатывают и наклеивают этикетку «Обращаться с осторожностью». Взамен рецепта выписывается сигнатура.