Делеція довгого плеча хромосоми 7

Популяційна частота невідома. Моносомія 1q трапляється рідко.

Характеристика фенотипу

Череп: брахіцефалія; чоло, що виступає.

Очі: страбізм, епікант, телекант, гіпертелоризм, монголоїдний розріз очей.

Лице: округле.

Ніс: масивний, кінчик сплющений.

Фільтр: короткий.

Рот: великий з опущеними кутами, верхня губа виступає.

Підборіддя: маленьке, подвійне.

Вушні раковини: деформовані, великі, низько розташовані.

Шия: коротка.

Грудна клітка: деформована.

Кінцівки: синдактилія, синбрахідактилія, клінодактилія V пальців, нерухомість суглобів.

Геніталії: крипторхізм, гіпогеніталізм, гіпоплазія статевого члена, гіпоспадія.

Вади розвитку внутрішніх органів: вади серця.

Психіка: розумова відсталість різного ступеня вираженості.

Прогноз: сприятливий.

Цитогенетична характеристика

Описано делеції довгого плеча хромосоми 7 трьох видів: 7q3, 7q2, 7q1.

Хромосома 8

Важко більш образно охарактеризувати геном, ніж це зробив М. Рідлі – «…геном – це книга, яка пише себе протягом мільярдів років, додаючи і видаляючи фрагменти раніше написаного тексту». І ще – «геном – це улюблене місце мешкання генетичних паразитів». Що примусило вченого дати таке визначення? Нові знання про будову генома, що з'явилися за останні 10 років в процесі виконання міжнародного проекту «Геном людини». Встановлено, що 97% ДНК не містить генів, на цій території розташовані псевдогени, ретропсевдогени, саттеліти, мінісаттеліти, транспозони і ретротранспозони. Тож вона називається «даремною» або «егоїстичною» ДНК. Але саме ця «егоїстична» ДНК і прославила хромосому 8.

Як свідчить М. Рідлі (2008), виявилося, що сегменти «егоїстичної» ДНК порушують цілісність генів, вони здатні перестрибувати з місця на місце, вбудовувати свої копії в будь-якому місці на хромосомі, з'являтися усередині гена, розриваючи його, потім зшиваючи його. Такі сегменти називають транспозонами.

Встановлено, що у людини одна з 700 мутацій гена викликається транспозонами. Людський вид за багато років успішно справився з транспозонами, перестрибуючими до нього від інших видів, наш організм подавив їх, і вони в неактивному вигляді виявилися назавжди вшитими в геном людини.

Довгий час був невідомий механізм придушення чужих транспозонів, що потрапили в організм людини. І лише останніми роками стало відомо, що цей механізм полягає в метилюванні ДНК.

Метилювання ДНК – це модифікація молекули ДНК, без зміни нуклеотидної послідовності ДНК. Метилювання ДНК – це додавання до цитозину метильної групи з атома вуглецю і трьох атомів водню, яке перешкоджає прочитуванню інформації з генів. Прийнято вважати, що метилювання в клітинах використовується для відключення генів, які не потрібні в даній тканині. Тобто процес метилювання бере участь в диференціюванні тканин. Але останніми роками встановлено, що метилювання має й інше призначення – воно пригнічує транспозони та інших внутрішньогеномних паразитів.

Метилювання - є основним епігенетичним модифікатором генома, залучено в такі фундаментальні процеси життєдіяльності клітини, як регуляція експресії генів і підтримка стабільності генома. Це процес ковалентного приєднання in vivo метильної групи в п'ятому положенні цитозинових основ у складі ДНК. Цитозин зустрічається в складі т.н. CpG-динуклеотидів. Існує два види їх розподілу:

• розсіяні CpG по всьому геному (~80% від загальної кількості). Найчастіше вони зустрічаються в інтронах, рідше в таких регіонах, які «транскрибуються». Значну частину тканиноспецифічних генів містять одиночні CpG;

• CpG у вигляді кластерів або острівців (від 500 до 5000 п.н.). Локалізуються в регуляторних областях генів. Понад половину генів, що становлять функціонуючий геном людини, містять CpG-острівці. До їх числа відносяться гени домашнього господарства, близько 40% тканиноспецифічних генів, чимало яких протоонкогени і гени супресори пухлинного зростання. CpG-острівці, асоційовані з регуляторними областями генів, неметильовані у всіх тканинах ембріона і дорослого організму.

В еукаріотичних клітинах описано два типи процесів нормального метилювання:

de novo - відповідає за перерозподіл метилювання під час ембріогенезу і процесів клітинного диференціювання в дорослому організмі.

Підтримуюче метилювання відповідає за збереження вже існуючого паттерна (малюнка) метилювання.

Паттерн метилювання певних генів і генома в цілому встановлюється в процесі ембріогенезу і стабільно зберігається в популяціях соматичних клітин дорослого організму. Геноми зрілих статевих клітин - сперматозоїдів і яйцеклітин, також як і геноми соматичних клітин в основному сильно метильовані. Після запліднення, на стадії 1-2 клітинних розподілів, відбувається тотальне деметилювання генома, яке усуває малюнок початкових статевих клітин. Деметильований стан зберігається до стадії імплантації бластоцисти. На постімплантаційній стадії починається процес метилювання de novo, коли більшість CpG-сайтів знов метилюється, за винятком тих, що знаходяться у складі CpG-острівців. Механізм, що дозволяє CpG-острівцям уникати метилювання de novo, поки невідомий.

Метилювання ДНК в геномі є специфічною формою клітинної пам'яті (епігенетична пам'ять), яка грає ключову роль в розвитку завдяки специфічному кодуванню генної експресії в різних клітинах. Таким чином, не зважаючи на єдиний геном, клітини організму мають різні епігеноми, що забезпечує диференціальну експресію, різні клітинні фенотипи і функції (С.А.Назаренко, 2005).

Також встановлено, що метилювання цитозинових основ ДНК зумовлює взаємодію між ДНК і білками, що входять до складу хроматину і така взаємодія через механізм компактизації-декомпактизації хроматину регулює експресію генів. Генетичні та епігенетичні механізми регуляції генної активності тісно взаємозв'язані. Нуклеотидна послідовність гена визначає локалізацію потенційних сайтів метилювання (CpG-острівців) і кодує ферменти, залучені в процес генної регуляції. Водночас, сама експресія генів, записаних в генетичному коді, регулюється процесом метилювання. Метилювання також може прямо впливати на генетичний код через збільшення частоти генних мутацій внаслідок дезамінірування цитозина (С.А. Назаренко, 2005).

Нами висловлена гіпотеза: «дефіцит ферментів генів фолатного циклу приводить до недоліку метальних груп, що, у свою чергу, впливає на епігенетичний статус, приводячи до запуску епімутацій, і як наслідок - маніфестації епігенетичних і онкогенетичних синдромів».

Епімутації - порушення статусу метилювання ДНК, яке відбувається внаслідок гіпо- або гіперметилювання алелей генів. Розрізняють первинні, або «істинні» епімутації. Вони є модифікаціями статусу метилювання ДНК в регуляторних областях гена, що призводить до зміни його експресії без зміни нуклеотидної послідовності. Вторинні епімутації характеризуються аберантними модифікаціями хроматину. Ці зміни обумовлені cis- або trans-мутаціями в інших локусах, контролюючих його епігенетичну організацію (як приклад, синдром Мартіна-Белл, Ретта, ICF, Коффіна-Лоурі, Рубінштейна-Тейбі). Дані захворювання обумовлені мутаціями в генах, що кодують білки і ферменти (транскрипційна активність хроматину), які беруть участь в епігенетичній реорганізації хроматину (Лебедев І.Н., Саженова О.А., 2008).

На прикладі фолатного циклу можна побачити механізм запуску дестабілізації генома.

Фолатний цикл є складним каскадним процесом. В ньому задіяна велика кількість ферментів, для успішної роботи яких необхідна наявність фолієвої кислоти в достатній кількості і вітамінів групи В. В цьому циклі відбувається перенесення метильних груп, здійснюється метаболізм гомоцистеїна, надлишок якого перетворюється на незамінну амінокислоту метіонін. У свою чергу, метіонін перетворюється в S-аденозілметіонін (SAM), який є в клітині основним донором метильних груп, необхідних для синтезу і метилювання ДНК, РНК, білків і фосфоліпідів. Дефіцит фолієвої кислоти і вітамінів групи В, пов'язаний з особливостями дієти, а також мутації в генах фолатного обміну, які обумовлюють зниження активності ферментів, призводять до надмірного накопичення гомоцистеїна в крові і, як наслідок, порушення процесів метилювання в клітині.

Обмін незамінної амінокислоти контролюється фолатним циклом і здійснюється в процесі транссульфатирування, трансметилювання і реметилювання. Генетичний блок ферментів в цьому процесі призводить до великого числа спадкових ензимопатій, викликаних порушенням обміну сірковмісних амінокислот, які асоційовані із сполучнотканинними дисплазіями і остеопорозом.

Хромосома 8, як носійка «егоїстичної» ДНК, виявилася побічно причетною до багатьох форм остеопорозу.