Класифікація

Відповідно до цієї класифікації, гострий лімфобластний лейкоз з клеткамі типу L1 частіше зустрічається у дітей і має кращий прогноз. Лімфобластний лейкоз L2 зустрічається як у дітей, так і у дорослих. У дітей можливе сполучення варіантов, типу L1/L2; L2/L1. Лімфобластний лейкоз типу L3 зустрічається у дітей довольно рідко і за своїм перебігом і клінічним оформлення нагадує лімфому Беркіта.

Розробка гібридомної технології з використанням спектра високоспеціфіческіх моноклональних антитіл для ідентифікації дифференцировочных антігенов лімфоцитів дозволила виявити значне число генетично більше однородних субваріантов гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) у дітей, при которих фенотип бластних клітин відповідає ранніх стадій онтогенезу лімфоідних клітин-попередників. Виділяють такі субваріанти як T1, T2, ТЗ, общій, la-подібний, пре-В, В, «нульовий». Було показано, що серед всієї популяції ОЛЛ в 70-75% випадків зустрічається «нульовий» варіант захворювання, що дає 90% полних ремісій. Цей варіант є «сприятливим» за своїм перебігом і ответу на терапію. Більшість дітей з даними варіантом має 5-річне безрецідівное перебіг захворювання. У 20% випадків зустрічаються Т-ОЛЛ з досягненням полних ремісій в 80-85% випадків. Ще більш рідко зустрічається В-ОЛЛ (4-5% случаев), що характеризується несприятливим прогнозом.

Виживаність при гострих лейкозах нелімфобластних значно ніже, ніж при ГЛЛ. Проте в даний час вона значно зросла у зв'язку з трансплантаціей кісткового мозку від братів або сестер, сумісних по HLA.

Для встановлення діагнозу лейкозу необхідно цитологічне, цітохіміческое і цитогенетичне дослідження кісткового мозку і виявлення поверхностних антигенних маркерів клітин (іммунофенотіпірованіе L1, L2, L3).

Клініка

Гострий лейкоз починається найчастіше непомітно й рідко - як неожіданная спалах. Початкові симптоми не бувають характерними: загальна слабкість, легкая стомлюваність, небажання грати, зниження або відсутність апетиту, сніженіе маси тіла, болю в довгих кістках та суглобах. Нерідко виявляють прізнакі тонзиліту, болі в животі. Можуть спостерігатися періодичні підйоми температури тіла до високих цифр з клінікою гострої інфекції.

Діагноз гострого лейкозу грунтується на зіставленні всього комплекса клінічних проявів, даних цитологічного дослідження клітин періферіческой крові з обов'язковим підрахунком загальної кількості тромбоцитів і данних дослідження кісткового мозку.

Необхідно підкреслити, що визначальним у діагностиці острого лейкозу є результат дослідження кісткового мозку, що має проводіться до призначення будь-якого виду лікування.

Основне завдання клініциста полягає у виявленні клінічних і лабораторних даних, наявність яких призводить до необхідності обов'язкового ісследованія кісткового мозку. Таке дослідження показане при прогресуючому сніженіі рівня гемоглобіну, зменшення процентного та абсолютної кількості гранулоцітов, наростаючою тромбоцитопенії. У ряді випадків така гематологічна картіна викликає підозру відносно гострої аплазії кровотворення (якщо ще й сніжается загальна кількість лейкоцитів) і хворому призначається глюкокортикоїдних терапія. Наступ швидкого позитивного гематологічного ефекту (особливо, нормалізація кількості тромбоцитів) дозволяє з великою часткою уверенності виключити діагноз аплазії кровотворення і змушує думати про остром лейкозі.

Необхідно підкреслити, що не існує якого-небудь одного клініческого ознаки, що був би патогномонічним для гострого лейкозу в целом і для його окремих варіантів. Основними клінічними синдромами, встречающіміся при гострому лейкозі, є: анемічний синдром, геморрагіческій, гіперпластичний (збільшення лімфатичних вузлів, розмірів печені і селезінки) та больовий.

Наявність анемічного синдрому встановлюється при огляді кожних покривів і видимих слизових оболонок.

Геморагічні прояви при гострому лейкозі схожі з таковимі при ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура та гострої аплазії кроветворенія. Вони являють собою крововиливу різних розмірів у шкіру і подкожную клітковину, слизову оболонку порожнини рота, субкон'юнктівальние кровоізліянія, синці над кістковими виступами і в області ін'єкцій, кровоізліянія в сітківку ока, носові, ясенних, ниркові, маткові, желудочно-кишкові кровотечі .

Больовий синдром обумовлений специфічним ураженням кісток і суставов (від явища остеопорозу до важких деструктивних змін кісткової ткані, явищ бревіспонділіі, відшарування окістя - періостальний реакція). NБолі в животі пов'язані з прогресуючим збільшенням лімфатичних вузлів черевної полості і заочеревинного простору, розтяганням капсули печінки та селезінки при увеліченіі їх розмірів.

На атиповим клінічним ознак належать: двостороннє увеліченіе в розмірах привушних і слинних залоз (синдром Мікуліча), збільшення Вільно нирок, поява підшкірних вузликів (лейкеміди), явища гінгівіту (частіше прі нелімфобластних варіантах гострого лейкозу), різні неврологічні расстройства, пов'язані зі специфічним процесом у ЦНС або з поразкою періферіческой нервової системи.

У розгорнутий період гострого лейкозу можуть виявлятися ізмененія з боку легень і середостіння, органів шлунково-кишкового тракту, центральной і периферичної нервової системи, статевих залоз та ін, обумовлені Як самої лейкозною інфільтрацією (специфічне поразка), так і за рахунок ізмененій вторинного характеру - неспецифічні зміни (явища інтоксікаціі, анемічний і геморагічний синдроми і т. д.).

Залучення в патологічний процес легеневої тканини, внутрігрудних лімфатичних вузлів, вилочкової залози супроводжується особливою тяжестью течії і заслуговує окремого опису.

1 . Специфічні пухлини переднього середостіння найбільш часто встречаются при Т-ГЛЛ. Клінічна симптоматика багато в чому залежить від маси образованія, ступеня порушення топічних взаємин. При значних Вільно пухлини розвивається компресійний синдром з явищами дихальної недостаточності і порушенням серцевої діяльності, що вимагає екстрених терапевтіческіх втручань. При наявності пухлини середостіння проводиться діфференціальная діагностика між гострим лейкозом, лімфосаркоми, лімфогранулематозом (медіастинальні локалізація), що досягається сопоставленіем всіх клінічних проявів, дослідженням кісткового мозку, аналізом даних периферичної крові з урахуванням темпів наростання клініко-рентгенологічних змін в середостінні.

2. Специфічна лейкозна інфільтрація легеневої тканини може встречаться в гострому періоді захворювання та у період рецидивів з формуванням ізмененій за типом гіалінових мембран. Масивні ділянки лейкозною інфільтрації на тлі хіміотерапії можуть піддаватися розпаду з утворенням порожнин.

3. Пневмонії у хворих лейкозом з моменту введення поліхіміотерапіі стали зустрічатися набагато частіше, ніж зміни специфічного характера. Як правило, пневмонії розвиваються в період індукованої аплазії кроветворенія у дітей, що вже мали різні осередки інфекції, а також при важких стоматітах, ураженнях стравоходу виразково-некротичного і грибкового характеру. NВажную роль у розвитку пневмонії грає стан імунітету і фактори неспеціфіческой захисту організму.

Приєднання пневмонії в будь-якому періоді лейкозу не знімає з повесткі денного питання про продовження протіволейкозной терапії. Лише виражена панцітопенія і міелодепрессія є показанням для тимчасового припинення цітостатіческой терапії.

а) Останнім часом почастішали випадки грибкового ураження легкіх (від 12 до 28%). Найчастіше збудниками є гриби роду Candida. NРентгенологіческі в легенях виявляються пневмонічні фокуси: осередкові, інфільтратівние, дисеміновані зміни, схильні до наростання. NВираженность і поширеність змін у легенях супроводжується прогрессірующім наростанням клінічної симптоматики.

б) Спостерігається також наростання пневмоцистної пневмонії. Найчастіше оні розвиваються в період рецидивів захворювання, але можливі й у період продолжающейся костномозговой ремісії. У клінічній картині характерна бистрота розвитку процесу. Ведучими симптомами є наростання дихальної недостаточності скудоті фізикальних змін. Рентгенологічна картина весьма характерна. Так само важко протікають пневмонії цитомегаловірусного проісхожденія, кількість яких за останні роки збільшилася.

4. Медикаментозний пульмоніт (токсичний альвеоліт) частіше развівается у дітей з вираженим гіперлейкоцитоз на тлі активної протіволейкозной терапії і характеризується явищем дихальної недостатності с вираженим акроцианозом, сухим кашлем нав'язливим. На купірування цих проявленій і повинні бути спрямовані всі лікувальні заходи.

5. Крововиливу в легеневу тканину у хворих на гострий лейкоз встречаются порівняно рідко і розвиваються, як правило, на тлі універсального геморагічного синдрому, обумовленого глибокої тромбоцітопеніей і порушеннями гемостазу. Симптоми дихальної недостатності завісят від обсягу ураженої легеневої тканини. Може відзначатися невелике кровохарканье. Рентгенологічна картина різноманітна, і зміни можуть нарастать в міру посилення геморагічного синдрому.

Складність ранньої діагностики специфічного ураження ЦНС заключается в тому, що у дітей на різних етапах лікування гострого лейкозу (при прісоедіненіі вірусно-бактеріальних ускладнень, під час проведення високодозової хіміотерапіі, «профілактичного» променевого впливу і т.д.) може виникати повишенний плеоцітоз цереброспінальної рідини клітинами лімфоїдного типу. У такой ситуації виникають істотні труднощі в проведенні диференціальної діагностікі між реактивним плеоцітозом і доклінічних варіантом нейролейкоза. NПроведеніе цитогенетичного дослідження не завжди можливо в зв'язку з невеликим цітозом ліквору, а також відсутністю цитогенетичного дослідження лейкозних клеток кісткового мозку в момент постановки діагнозу гострого лейкозу. У цьому плані несомненную діагностичну роль мають дослідження з використанням панелі моноклональних антитіл. Роботи з іммуноцітологіческому типування клітин спінномозговой рідини показують, що склад лейкозною популяції ліквору по своему іммуноцітологіческому типом близький до складу лейкозною популяції кісткового мозга цих же хворих. Рання діагностика нейролейкоза з використанням моноклональних антитіл визначає подальшу тактику лікування хворого з гострим лейкозом.

Якщо нейролейкоз розвивається, як правило, протягом 1-2 лет ремісії, то специфічне ураження статевих залоз вважається віддаленим клініческім проявом патоморфозу лікування лейкозу.

Що ж визначає термін« нейролейкоз »? Це стан представляет собою специфічне, викликане саме лейкозною інфільтрацією, пораженіе анатомічних утворень ЦНС - клітковини епідурального простору, оболочек, тканин головного та спинного мозку і периферичних нервів. Відзначено, что нейролейкоз частіше розвивається при лімфобластний цитоморфологічному варіанті острого лейкозу. У хлопчиків нейролейкоз зустрічається в 2 рази частіше, ніж у девочек. За нашими даними, в більшості випадків (55-60%) нейролейкоз діагностіруется в період повної костномозговой ремісії. У 30-35% випадків сочетается з генералізованим рецидивом. Однак випадки розвитку нейролейкоза в період маніфестації клініко-гематологічних проявів гострого лейкозу не являются рідкістю - вони становлять 7,2%.

Частота розвитку нейролейкоза у дітей привела до необхідності поіска вікових, параклінічних чинників (критерії ризику), наявність яких в момент діагностики гострого лейкозу може мати прогностичне значення относітельно можливого розвитку нейролейкоза надалі. На підставі проведенного нами багатофакторного аналізу, була зроблена спроба встановити комплекс ознак, що характеризують високу і низьку ймовірність розвитку нейролейкоза у дітей. Найбільш вагомими ознаками (факторами ризику) для групи больних з розвився нейролейкозом були:

1) показники периферичної крові: виражена анемія, тромбоцітопенія, гіперлейкоцитоз;

2) значне збільшення розмірів печінки та селезінки;

3) виражена гіперплазія периферичних і медіастинальні лімфатіческіх вузлів;

4) виражена лейкозна гіперплазія кісткового мозку.

Ці дані дозволили говорити про деяких додаткових факторах, що мають певне значення в патогенезі розвитку нейролейкоза. NМожна припустити, що поєднання анемії з розвиненої гипоксемией і гіпоксіческой енцефалопатією, тромбоцитопенії з порушенням згортання і протівосвертивающей системи крові впливають на проникність судинної стінки наіболее васкулярізірованного ділянки, яким є ЦНС. Збільшення маси лейкозних клітин в циркулюючої крові (гіперлейкоцитоз), виражена бластних метаплазія кісткового мозку, органомегалія створюють сприятливі умови для їх раннего метастізірованія в ЦНС. У цей час концепція метастатичної пріроди специфічного ураження ЦНС не викликає сумнівів і підтверджується ідентічностью хромосомних аберацій у лейкозних клітинах кісткового мозку, періферіческой крові і спинномозкової рідини при розвиненому нейролейкозе.

Незалежно від цитоморфологічного варіанти гострого лейкозу, клініческая картина нейролейкоза досить різноманітна й складається з сіндромов, що відбивають:

1) ступінь підвищення внутрішньочерепного тиску;

2) характер і поширеність інфільтративних процесів, визванних лейкозними клітинами (вогнищевий або дифузний) мозкових оболонок;

3) залучення власне речовини головного та спинного мозку в патологічний процес;

4) поразка гіпоталамо-гіпофізарної області і турецького седла (первинного або вторинного характеру);

5) залучення черепномозкових нервів і великих нервових стволов в патологічний процес і т. д . Поліморфізм клініко-неврологічної і параклініческой симптоматики при нейролейкозе свідчить про те, що при проведеніі топічної діагностики можна говорити про переважання того чи іншого сіндрома на даному відрізку часу, так як розвинувся нейролейкоз в подавляющем більшості випадків набуває рецидивуючий перебіг. На підставі етого, ми виділили наступні основні варіанти нейролейкоза у дітей:

1. Нейролейкоз з переважним підвищенням внутрішньочерепного давленія (гіпертензіонний синдром) - 26% випадків.

2. Нейролейкоз з переважним ураженням мозкових оболочек (менингеальный синдром) - 18% випадків.

3. Змішані варіанти нейролейкоза (гіпертензіонно-менінгеальні-энцефалический сіндром) - 16,2% випадків.

4. Нейролейкоз з переважним ураженням гіпоталамо-гіпофізарної області (діенцефальний синдром) - 9% випадків.

5. Доклінічні варіанти нейролейкоза (клінічна картина полностью відсутня, як і неврологічна, відзначається тільки підвищення плеоцітоза спинномозкової рідини за рахунок бластних клітин) - 29,8% випадків.

Звертає увагу вказівка різних авторів на схильність нейролейкоза до рецидивуючого перебігу, незважаючи на ініціальні повне купірованіе клініко-неврологічної симптоматики та повну санацію спинномозкової жідкості.

Перебіг рецидивуючих форм нейролейкоза характеризується значітельним наростанням клініко-неврологічної симптоматики та параклінічні. NНаблюдавшіеся нами «переходи» гіпертензіонного синдрому в діенцефальний при последующіх рецидивах, менінгеального синдрому в змішаний варіант нейролейкоза с подальшим об'ємним процесом у головному мозку є підтвердженням висказанного нами положення про динамічність клінічних варіантів специфічного пораженія ЦНС. Факт збільшення частоти рецидивуючих форм і числа рецидивів у детей з нейролейкозом, що протікають на тлі повної костномозговой ремісії, ми об'ясняем як збільшенням майже в 2 рази тривалості захворювання після першого проявленія нейролейкоза, так і збільшенням загальної тривалості захворювання по порівнянні з дітьми, у яких нейролейкоз первинно поєднувався з кісткомозкові рецідівом.

Таким чином, провідне значення, на нашу думку, в формірованіі рецидивуючого перебігу нейролейкоза має часовий фактор, тобто длітельность захворювання після першого прояву нейролейкоза і продолжітельность зберігає костномозгового благополуччя.

На відміну від нейролейкоза, специфічне ураження статевих желез (текстікулярний рецидив, специфічне ураження яєчників), як правило, развівается на тлі триваючого костномозгового благополуччя, причому, в отдаленние терміни. На жаль, рання діагностика (доклінічна) цього рецидиву представляет великі складнощі, тому що найбільш інформативна цитологічна діагностіка - пункція testis у період тривалої ремісії (на відміну від ісследованія кісткового мозку і спинномозкової рідини) - практично не пріменяется. Ультразвукове дослідження органів малого тазу у дівчаток подтверждает наявність екстрамедулярного рецидиву лише в тому випадку, коли в області малого таза вже пальпується пухлинне освіту.

Питання про тактику лікування екстрамедулярних рецидивів вирішується строго індивідуально залежно від вираженості клініко-параклінічних проявленій та стану кістковомозкового кровотворення в цей період. При проведеніі успішного лікування костномозгового, екстрамедулярного або комбінірованного рецидивів можливе досягнення повторної повної ремісії, проте в випадках резистентності до проведеної терапії захворювання переходить в термінальную стадію. У цей період найбільш виражена пригнічення нормального кроветворенія, придушення захисних сил організму дитини, що призводить до развітію вторинних інфекційних ускладнень. виразково-некротичним змінам на фоне септичного процесу, поглиблення симптомів підвищеної кровоточивості. NСовокупность цих клінічних проявів і є провідною причиною смерті детей, хворих на гострий лейкоз.

Часткова ремісія може характеризуватися гематологічним улучшеніем, зменшенням бластних клітин у кістковому мозку, у спіномозговой жідкості при ліквідації клінічних ознак нейролейкоза і (або) при подавленіі вогнищ лейкозною інфільтрації в інших органах, поза кісткового мозку.

Рецидив гострого лейкозу буває кісткомозкові (поява в пунктате більше 5% бластних клітин) або внекостномозговим з різною локалізаціей лейкозною інфільтрації (нейролейкоз, лейкозна інфільтрація селезенкі, лімфовузлів, гайморових пазух, яєчок та ін.)