Кальцієвий сигнал

У подіях, що пов'язані з міжклітинною й внутрішньоклітинною сигналізацією, важливу функцію виконують іони кальцію (кальцієвий сигнал). Частіш за все тривалість кальцієвого сигналу є обмеженою.

Як незначні, так і істотні зміни внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію ([Са²⁺]_і) впливають на велику кількість клітинних процесів. Кальцієвий сигнал викликає такі швидкі відповіді клітини, як скорочення м'язів і секрецію. Са²⁺ бере участь й у більш тривалих процесах - мітозі та апоптозі. Велику увагу привертають проблеми транспорту Са²⁺ в мітохондріях. Зміна концентрації Са²⁺ в мітохондріях є важливою в регуляції таких функцій, як дихання, розвиток апоптозу тощо. Са²⁺ відіграє значну роль у регулюванні функції комплексу Гольджі.

Внутрішньоклітинній концентрації іонів кальцію [Са²⁺], належить велике місце в механізмах нейрональної пластичності, у сигналах, зумо­влених заплідненням яйцеклітини тощо. У відповідь на різноманітні позаклітинні стимули відбувається підвищення [Са²⁺] _і, яке може мати вигляд осцилювального сигналу. Його тривалість, а також; частота осцилювальних змін [Са²⁺]_і зумовлюють певні регульовані Са²⁺ події у внутрішньоклітинному середовищі. Кальцієвий сигнал може спостерігатись як поширювані хвилі змін [Са²⁺] _і.

Цитоплазматична концентрація Са²⁺ приблизно у 10 000 разів є меншою від позаклітинної. Високі концентрації Са²⁺ притаманні й внутрішньоклітинним органелам (Са²⁺-депо), таким як сарко- і ендоплазматичний ретикулум. Вони у 1000-10 000 разів вищі, ніж: у цитоплазмі. Транзиторне збільшення проникності для Са²⁺ плазматичної мембрани, або мембрани внутрішньоклітинних Са²⁺-депо, викликає значне локальне підвищення його концентрації в цитозолі [Са²⁺]_і і виникнення Са²⁺-мікродомена. Значною мірою локалізацію зумовлено наявністю Са²⁺-зв'язувальних білків у цитозолі й секвестрацією Са²⁺ у сарко- і ендоплазматичному ретикулумі. (Са²⁺-зв'язувальні білки кальсеквестрин і кальретикулін формують буферну систему в цистернах сарко- і ендоплазматичного ретикулума.) Під час стимуляції багато клітин генерують Са²⁺-сигнал як у цитозолі, так і в ядрі. Механізми регуляції концентрації Са²⁺ в ядрі залишаються не вивченими.

Майже в усіх випадках першою мішенню Са²⁺ всередині клітини є специфічні Са²⁺-зв'язувальні білки. Найбільш дослідженим з них є кальмодулін. Уперше його було ідентифіковано як регулятор фосфодіестерази циклічних нуклеотидів. Кальмодулін знайдено в усіх еукаріотних організмах, включаючи дріжджі. Кальмодулін має чотири місця зв'язування Са²⁺ з константами дисоціації в межах 1-10 мкмоль/л. Зв'язування Са²⁺ приводить до конформаційних змін кальмодуліну, які зумовлюють Са²⁺-залежне зв'язування кальмодуліну з білками, до яких належать також протеїнкінази й фосфатази.

На рис. 10.10 наведено основні шляхи виникнення Са²⁺-сигналу.

Рис. 10.10. Два поширені механізми виникнення кальцієвого сигналу у клітині:

а - деполяризація мембрани активує потенціалкеровані Са²⁺-канали й викликає кальцієвий струм у клітину з наступним кальцій індукованим вивільненням кальцію з внутрішньоклітинного депо крізь рецептор (RR);

б- вивільнення кальцію з внутрішньоклітинного депо у відповідь на активацію метаботропного рецептора R з виходом інозитолтрифосфату (ІРз). Проілюстровано I_CRAC у відповідь на вихід кальцію з депо.

G - G-білок; РLС - активована фосфоліпаза С; ІR - рецептор ІРз;

У мембрані кальцієвого депо показано кальцієву помпу (Дж. Патні, 1999)

Вхід Са²⁺ в електрично збудливі клітини відбувається під час активації потенціалкерованих Са²⁺-каналів, зумовлених потенціалом дії, а також таких лігандкерованих іонних каналів, як НМДА-рецептори. Вхід Са²⁺ забезпечує подальше Са²⁺-індуковане вивільнення Са²⁺ з депо внаслідок активації ріанодинових рецепторів (RR). Ріанодин являє собою алкалоїд, високоспецифічний до Са²⁺-каналів мембрани ендоплазматичного ретикулума, що забезпечують Са²⁺-індуковане вивільнення Са²⁺. В електричне незбудливих клітинах у разі дії агоніста .на мембранний рецептор, що зв'язаний з G-білком, відбувається активація фосфоліпази С, яка є специфічною до фосфатидилінозитол-4,5-дифосфату. Здійснюється його розщеплення з утворенням фосфоацилгліцеролу, який залишається в мембрані, і розчинного інозитол-1,4,5-трифосфату (ІРз). ІРз активує ІРз-рецептор (ІR), що зумовлює вивільнення Са²⁺ в цитозоль з Са²⁺-депо. Це вивільнення викликає сигнал, який активує вхід Са²⁺ у клітину через спеціальний Са²⁺-канал. За загальноприйнятою термінологією цей вхід позначають як I_CRAC (Са²⁺ release-activated calcium current).

Вважають, що останній відіграє значну роль у регуляції проникнення Са²⁺ у незбудливі клітини (клітини, що не здатні генерувати потенціал дії). Проте спостереження показують, що цей вхід Са²⁺ властивий і деяким типам збудливих клітин, зокрема нейронам. Єдиної думки щодо механізмів активації I_CRAC не існує.

17