УЧЕБНАЯ ЛИТЕРАТУРА

.ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ ВУЗОВ

ВСЕ ФАКУЛЬТЕТЫ

Н.А. АГАДЖАНЯН, Л.З. ТЕЛЬ, В.И. ЦИРКИН, С.А. ЧЕСНОКОВА

_{ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА}

УЧЕБНИК

ИЗДАНИЕ ЧЕТВЕРТОЕ

Под редакцией академика РАМН Н.А. Агаджаняна, профессора В. И. Циркина

Рекомендовано Проблемной учебно-методической комиссией по нормальной физиологии при Всероссийском учебно-научно-методическом центре по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию Минздрава РФ,

Проблемной комиссией РАМН «Эколого-физиологические проблемы адаптации»

и головным советом «Здравоохранение и экология человека» Министерства общего

и профессионального образования в качестве учебника для студентов вузов,

специализирующихся в области медицины, биологии и валеологии

Москва - МЕДИЦИНСКАЯ КНИГА Н. Новгород * Издательство НГМА

2003

ББК 28. 903 Ц23

Агаджанян Н.Л., Тель Л.З., Циркин В.И., Чеснокова С.А. ФИЗИОЛОГИЯ

ЧЕЛОВЕКА. — М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Издательство НГМА,

2003.-528 с: илл.

Учебник в доступной форме отражает современное состояние физиологии человека — фундаментальной дисциплины в образовании будущего врача, биолога, валеолога. В кни­ге представлены все основные разделы физиологии, предусмотренные соответствующими государственными образовательными стандартами. Многолетний опыт преподавания курса нормальной физиологии студентам медицинского факультета Российского Универ­ситета дружбы народов, Челябинского, Кировского и Акмолинского медицинских инсти­тутов позволил авторам учебника при сохранении должного научного уровня изложить ясно, четко и сравнительно просто сложнейшие вопросы физиологии человека. Об этом свидетельствует популярность предыдущих изданий учебника среди студентов и препода­вателей вузов (факультетов) медицинского и биологического профиля. Учебник, кроме того, может быть полезным для учащихся медицинских колледжей и инновационных школ с углубленным изучением биологии, а также для студентов и аспирантов, специали­зирующихся в области экологии человека, психологии, физической культуры и спорта, ветеринарии.

Рецензенты:

Ю.В. Урываев, д.м.н., профессор, зав. кафедрой нормальной физиологии

химико-фармацевтического факультета Московской медицинской академии;

В.Н. Кобрин, д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии

'Российского государственного медицинского университета.

По вопросам приобретения книги

обращайтесь по телефонам:

(095) 189-99-35 (8313)25-57-11

ВОЗМОЖНО ПОЛУЧЕНИЕ КНИГИ СО СКЛАДА В МОСКВЕ И ДОСТАВКА В РЕГИОНЫ

ISBN 5-86093-061-5

Коллектив авторов, 2003

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АР — адренорецспторы

АРФ — абсолютная рефрактерная фаза

АХ — ацетилхонин

АТФ — аденозинтрифосфат

АХЭ —ацетилхолинэстераза

АКТГ — адренокортикотропный гормон

АД — артериальное давление

АДФ — аденозиндифосфат

АДГ — антидиуретическнй гормон

БКГ — баллнстокардиография

БО — буферные основания

ВПСП— возбуждающий постсинаптический

потенциал

BE — буфер-эксцесс ВНС — вегетативная нервная система ВО — буферные основания ВИП — вазоактивный интестиадьный

пептид

BOO — величина основного обмена ГАМК— гамма-аминомасляная кислота ГИП — гастро-ингибнрующий пептид ГМК — гладкомышечные клетки ДО — дыхательный объем ДЕ — дыхательная единица ДК — дыхательный коэффициент ЖКТ — желудочно-кишечный тракт КУД — критический уровень

деполяризации

КОМТ— катехоламин-О-метилтрансфераза КЩР — кислотно-щелочное равновесие КЭК — калорический эквивалент

кислорода КСФ — колониестимулирующий фактор

ЛГ — лютеинизирующий гормон МП — мембранный потенциал МАО — моноаминоксидаза МСГ — меланоцитстимулирующий

гормон

МОД — минутный объем-дыхания МОК — минутный объем крови МВЛ — максимальная вентиляция легких НА — норадреналин ОЕЛ — общая емкость легких ООЛ — общий объем легких ОРФ — относительная рефрактерная фаза ПКП — потенциал концевой

пластинки ПРЛ — пролактин ПД — потенциал действия СКК — стволовая кроветворная клетка СТГ — соматотропный гормон СО — систолический объем СР — саркоплазматическийретикулюм ТПСП-—тормозной постсинаптический

потенциал

ТТГ — тиреотропный гормон ФСГ — фоллнкулостимулирующий

гормон

ФС — функциональная система ФОЕ — функциональная остаточная

емкость

ХР — холинорецептор цАМф— циклический АМФ ЭКГ — электрокардиограмма ЭЭГ — электроэнцефалограмма ЮГА — юкстагломерулярный аппарат

Глава 1

ТРАНСПОРТ ВЕЩЕСТВ. ЭЛЕКТРОГЕНЕЗ. ВОЗБУДИМЫЕ ТКАНИ

СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О СТРОЕНИИ И ФУНКЦИИ МЕМБРАН

Детальное знакомство со строением и функциями биологических мембран дается в кур­сах гистологии, биофизики. С позиций физиологии важны следующие детали: всякая плаз­матическая мембрана имеет два слоя фосфолипидов. В них встроены белки (интегральные), а на их поверхности имеются периферические белки и углеводы. Последних много, осо­бенно в чнтероцитах, они образуют гликокаликс, выполняющий определенную функцию. В частности у энтероцитов он используется как фильтр при всасывании веществ. Белки играют важную роль: это ферменты (например, участвующие в гидролизе АТФ), перенос­чики, ионные каналы, рецепторы. Все белки мембраны синтезируются в эндоплазматичес-ком ретикулюме, а затем направляются в аппарат Гольджи, откуда они распределяются на соответствующие участки мембраны.

Мембрана играет большую роль в жизнедеятельности клетки. Одной из функций мемб­раны является барьерно-транспортная: мембрана определяет потоки веществ, идущих че­рез нее, микросреду, т. е. состав цитоплазмы. Мембрана принимает участие в генерации ПД (потенциала действия), в генерации энергии (например, мембраны митохондрий). Мем­браны осуществляют функцию межклеточного взаимодействия — например, передачу сиг-пала от одного нейрона к другому.

ТРАНСПОРТ ВЕЩЕСТВА ЧЕРЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ

Классификация. Различают прямой и опосредованный транспорт. Прямой — без учас­тия переносчиков, опосредованный — с их участием. Например, перенос глюкозы с участи­ем переносчика.

Опосредованный транспорт осуществляется с затратой энергии (активный транспорт) или без затраты энергии (облегченная диффузия). Прямой транспорт всегда идет по типу пассивного транспорта.

Из сказанного ясшо, что второй вариант классификации — это выделение двух основных видов транспорта веществ — пассивного и активного.

Третий вариант классификации — транспорт с изменением архитектуры мембраны (эк-зоцитоз, эндоцитоз) или без изменения структуры мембраны (все остальные виды транс­порта).

Четвертый вариант классификации — это транспорт, сопряженный с переносом двух веществ (котранспорт), который может протекать по типу симлорта (два вещества идут в одном направлении — например Na + глюкоза) или по типу антипорта (одно вещество идет в клетку, второе — из клетки или наоборот — Na и К).

Антипод котранспорта — обычный транспорт, или унипорт, т. е. когда переносится одно вещество, например, молекулы глюкозы.

Пассивный транспорт. Различают два его вида — простую диффузию и облегченную диффузию. Простая диффузия идет в соответствии с законом Фика — по химическому или электрохимическому градиенту. Например, в клетке натрия 14 ммоль, а в среде — 140 ммоль, в этом случае пассивный поток должен быть направлен в клетку. В живых системах

этот вид транспорта используется ограниченно. Кислород, углекислый газ, вода—они могут таким образом осуществлять переход из клетки в среду или наоборот. Важно, что для пас­сивной простой диффузии вещество должно быть жирорастворимым. Гидрофильные веще­ства пройти в фосфолипидном слое мембраны не могут. В целом, затраты энергии на этот процесс не происходит, так как диффузия идет по градиенту.

Облегченная диффузия проходит по двум вариантам — с участием переносчиков или при наличии специализированных каналов. Обнаружено, что в мембранах, имеются специ­альные белки-переносчики, которые, специфически связываясь с переносимой молекулой, способствуют ее переносу по градиенту концентрации. Таким образом, затраты энергии не происходит, а путь через мембрану облегчается за счет наличия специфического перенос­чика. Специфичность проявляется, например, в том, что D-изомеры Сахаров транспортиру­ются таким образом, а L-изомеры нет, или L-аминокислоты транспортируются, а D-амино-кислоты нет.

Рис. 1. Схема строения мембраны возбудимой ткани.

1. — слой билипидоа и каналы для ионов Na;

2. — канал для ионов Na а закрытом состоянии;

3. — «ворота» открыты;

4. — «ворота» инактивации закрыты;

5. — селективный фильтр.

И онные каналы — это интегральные белки мем­браны, которые выполня­ют функцию транспорти­рующей частицы для соот-ветствующего иона. Се­лективность канала обес­печивается за счет геоме­трии канала (диаметр ус­тьев, диаметр селективно­го фильтра), за счет внут-риканально расположен­ных заряженных частиц (например, для катион-пропускающих каналов — анионные частицы). Каж­дый ионный канал имеет устье, селективный фильтр, ворота и меха­низм управления ворота­ми. Часть каналов управляется за счет разности потенциалов на мембране (потенциал-за­висимые ионные каналы) — для этого рядом с каналом имеется электрический сенсор, ко­торый в зависимости от величины мембранного потенциала либо открывает ворота кана­лов, либо держит их закрытыми. Второй вариант ионных каналов — рецепторуправляемые каналы: в этом случае ворота каналов управляются за счет рецептора, расположенного на поверхности мембраны: при взаимодействии медиатора (лиганда) с этим рецептором мо­жет происходить открытие ионных каналов. В некоторых рецепторуправляемых каналах между рецептором и воротным механизмом имеется промежуточная стадия (посредник типа цАМФ, протеинкиназы и т. п.)-

Селективность ионных каналов во многом определяется геометрией канала. Например, кристаллический диаметр иона натрия — 0,19 нм, вместе с гидратной оболочкой его диа­метр становится около 0,3 нм. Устье канала 0,3—0,5 нм. Для того, чтобы пройти через канал (главное — через селективный фильтр), ион натрия или другой ион должен освобо­диться от гидратной оболочки и только в «голом» виде может пройти через канал. Слиш­ком большой ион не может войти в канал, слишком маленький не способен отдать гидрат-ную оболочку в селективном фильтре, поэтому не может выскочить из канала.

Натриевые каналы имеют устья, селективный фильтр, воротный механизм. Ворота у них двух типов — актнвацнонные (м-ворота) и ннактивационные (h-ворота). В условиях покоя (МП=80 мВ, например), активационные ворота закрыты, но готовы в любую минуту

открыться, а ннактивационные ворота открыты. При снижении МП (например, до 60 мВ) активационные ворота открываются и впускают ионы натрия в клетку, но вскоре начинают закрываться инактивационные ворота (происходит инактивация натриевых каналов). Неко­торое время спустя закрываются активационные ворота, открываются инактивационные ворота, и канал готов к новому циклу. Канал блокируется тетродотоксином, местными ане­стетиками (новокаином, другими веществами). Это используется в медицинской практике.

Калиевые каналы тоже достаточно селективны — в основном пропускают ионы калия. Они блокируются тетраэтиламмонием. Процессы инактивации у них выражены слабо.

Кальциевые каналы — имеют все атрибуты ионного канала (устья, воротный механизм, фильтр). Блокируются ионами марганца, никеля, кадмия (двухвалентные ионы), а также лекарственными веществами — верапамилом, нифедипином, дильтиаземом, которые ис­пользуются в клинической практике.

Активный транспорт: различают первично-активный транспорт, при котором энергия затрачивается на перенос данного вещества против градиента его концентрации, а также вторично-активный транспорт, при котором энергия на перенос данного вещества (напри­мер, молекулы глюкозы) используется за счет механизма переноса другого вещества (на­пример, натрия).

Первично-активный транспорт широко представлен в организме. Это калий-натриевый насос, натрий-водородный обменный механизм, натрий-кальциевый обменный механизм, кальциевый насос и т. д. Суть его состоит в том, что в мембране имеется переносчик, обла­дающий АТФ-азной активностью, т. е. он способен расщеплять АТФ и высвобождать энер­гию, которая и затрачивается на перенос вещества. Конкретно: калий-натриевый насос «вы­качивает» из клетки ионы натрия, а «вкачивает» ионы калия (против градиента концентра­ции). Чтобы осуществить перенос натрия из клетки в среду, переносчик (калий-натриевая АТФ-аза) внутри клетки соединяется с ионами натрия, в результате активируется АТФ-аз-ная активность переносчика, происходит гидролиз АТФ, это вызывает высвобождение энер­гии, в результате *— переносчик каким-то образом (типа качели?) переносит натрий в среду. Здесь он теряет сродство к натрию» но приобретает сродство к кадию а присоединяет его ионы. В результате — меняется конформация переносчика, и он (каким-то образом?) вновь возвращается к внутренней поверхности мембраны, внося в клетку ионы калия. Здесь вновь он теряет сродство к ионам калия, но приобретает сродство к ионам, натрия, и цикл повто­ряется. Насос ингибируется уабаином (строфантин G). Конкретные механизмы работы на­соса еще во многом не ясны.

Вторично-активный транспорт. В основном представлен в энтероцитах, в эпителии по­чек. Суть его состоит в следующем (на примере переноса молекулы глюкозы). Молекула глюкозы должна войти в клетку, где ее концентрация намного выше, чем в среде. Для того, чтобы это произошло, необходимы затраты энергии. Но тратится энергия, которая ранее была затрачена на перенос натрия. Дело в том, что в этой клетке создаются за счет работы калий-натриевого насоса низкие концентрации натрия. При наличии высоких концентра­ций натрия в среде — натрий будет стремиться войти в клетку (по градиенту). Итак, моле­кула глюкозы присоединяется к специфическому переносчику, к которому подсоединяется ион натрия. В результате градиента концентрации (для натрия) этот «комбайн» (перенос­чик + глюкоза + ион натрия) переносится внутрь клетки, где глюкоза и натрий отщепляют­ся от переносчика, а переносчик «уходит» вновь совершать свою работу. Натрий откачива­ется помпой, а глюкоза покидает клетку с другой стороны уже по градиенту концентрации (облегченная диффузия по типу «перенос с участием переносчика»).

В целом, представленные примеры демонстрируют наличие в живых системах котранс-порта, когда одним механизмом транспортируется одновременно две молекулы. В случае калий-натриевого насоса имеет место антипорт (калий идет в одну сторону, натрий в про­тивоположную), в случае вторично-активного транспорта имеет место симпорт.

Эндоцитоз и экэоцитоз. Это варианты транспорта, при которых меняется архитектура мем­бран. Он осуществляется с затратой энергии. Эндоцитоз — это введение крупномолекуляр-

ных частиц из среды в клетку. Один его вариант — фагоцитоз, другой ~ пиноцитоз. Пиноци-тоз представляет собой способ усвоения клеткой белковой молекулы без се предварительно­го гидролиза. Такой механизм, например, имеет место у новорожденных, которые с молоком матери получают антитела (иммуноглобулины), через эитероциты попадающие в организм ребенка, будучи совершенно ненарушенными и способными к выполнению своих функций.

Экзоцитоз — это выделение крупных молекул из клетки. Пример тому — выделение квантов медиатора из везикулы в синапсе.

ВОЗБУДИМЫЕ ТКАНИ И ИХ ОБЩИЕ СВОЙСТВА

Возбудимые ткани — это нервная, мышечная и железистая структуры, которые способны спонтанно или в ответ на действие раздражителя возбуждаться. Возбуждение — это генера­ция потенциала действия (ПД) + распространение ПД + специфический ответ ткали на этот потенциал, например, сокращение» выделение секрета, выделение кванта медиатора.

Свойства возбудимых тканей н показатели, их характеризующие:

Свойства

1. Возбудимость — способность

возбуждаться

2. Проводимость — способность проводить возбуждение, т. е. проводить ДЦ

3. Сократимость — способность развивать силу или напряжение при возбуждении

4. Лабильность — или функциональная подвижность — способность

к ритмической активности

5. Способность выделять секрет (секреторная активность), медиатор

Детальнее — см. ниже.

Показатели

Порог раздражения, реобаза, хронаксия, длительность абсолютной рефрактер­ной фазы, скорость аккомодации.

Скорость проведения ПД, например, у нерва она может достигать 120 м/с (около 600 км/час).

Максимальная величина силы (напря­жения), развиваемая при возбуждении.

Максимальное число возбуждений в единицу времени, например, нерв способен в 1с генерировать 1000 ПД

Величина квантового выхода, обьем секрета

ЭЛЕКТРИЧЕСКИЕ ЯВЛЕНИЯ В ВОЗБУДИМЫХ ТКАНЯХ

Классификация:

Биопотенциалы — общее название всех видов электрических процессов в живых системах.

Потенциал повреждения — исторически первое понятие об электрической активности живого (демаркационный потенциал). Это разность потенциалов между неповрежденной и поврежденной поверхностями живых возбудимых тканей (мышцы, нервы). Разгадка его природы привела к созданию мембранной теории биопотенциалов.

Мембранный потенциал (МП) — это разность потенциалов между наружной и внутрен­ней поверхностями клетки (мышечного волокна) в покое. Обычно МП, или потенциал по­коя, составляет 50—80 мВ, со знаком «—» внутри клетки. При возбуждении клетки регис-грируется потенциал действия (его фазы: пик, следовая негативность, следовая позитив­ность) — быстрое изменение мембранного потенциала во время возбуждения.

Внеклеточно-регнстрируемый потенциал действия, внутриклеточно-регистрируемый потенциал действия — это варианты потенциалов действия, форма которых зависит от спо­соба отведения (см. ниже).

8

Рецепторный (генераторный) потенциал — изменение МП рецепторных клеток во время их возбуждения.

Постсннаптические потенциалы (варианты: возбуждающий постсинаптический потенци­ал — ВПСП, тормозной постсинаптический потенциал — ТПСП, частный случай возбуж­дающего постсинаптического потенциала — ПКП — потенциал концевой пластинки).

Вызванный потенциал — это потенциал действия нейрона, возникающий в ответ на воз­буждение рецептора, несущего информацию к этому нейрону.

ЭКГ (грамма), ЭЭГ, ЭМГ (миограмма) — соответственно — суммарная электрическая активность сердца, мозга, скелетных мышц при их возбуждении.

История — это Гальвани, Маттеучи, Дюбуа-Реймон, Бернштейн, Ходжкин, Хаксли, Катц.

Более детально все виды биоэлектрической активности будут описаны в последующем.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЭЛЕКТРИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИИ

Рис. 2. Скорость распространения возбуждения по нерв­ным волокнам разного типа.

i — схема опыта раздражения нервного ствола стимулятором (Ст) и отведение биотока из ближней точки (а) и отдаленной (б) с помощью установок, включающих электрод, усилитель, ос­циллоскоп (соответственно Ус и Ос), М — мышца. II — нерв, состоящий из волокон типов А, В, С. Человечки — им­пульсы, бегущие по волокнам с разной скоростью. Диссоциа­ция скоростей особенно заметна на экране осциллоскопа. На графике представлены соотношения потенциалов действия волокон А (а Р,у), В, С.

Л . Гальвани был пер­вым, кто убедился в су­ществовании «живого электричества». Его пер­вый (балконный) опыт состоял в том, что препа­рат задних лапок лягу­шек на медном крючке был подвешен к железно­му балкону. От ветра он задевал балконные пери­ла, и это вызывало сокра­щение мышц. По Гальва-ви, это было результатом замыкания цепи тока, в результате чего «живое электричество» вызыва­ло сокращение. Вольта (итальянский физик) оп­роверг такое объяснение. Он полагал, что сокра­щение обусловлено на­личием «гальванической пары» — железо-медь. В ответ Гальвани поставил второй опыт (опыт без металла), который дока­зывал идею автора: на­брасывался нерв между поврежденной и непо­врежденной поверхнос­тями мышцы и в ответ — сокращение интактной мышцы.

В настоящее время существуют два основ­ных метода регистрации

биопотенциалов; внеклеточный и внутриклеточный. Внеклеточный способ — это отведе­ние разности потенциалов между двумя точками ткани, органа. Варианты — монополярное отведение (один электрод заземлен), биполярное отведение (оба электрода активные). Кон­тактный способ — электроды непосредственно соприкасаются с объектом исследования, дистантный (например, при ЭКГ-графии) — между объектом исследования и электродами имеется среда. В целом, при внеклеточном методе отводится лишь часть потенциала. Мем­бранный потенциал замерить нельзя.

Внутриклеточный способ: один электрод — в среде, второй (стеклянная пипетка) — вводит­ся внутрь клетки. Регистрируется разность потенциалов между наружной и внутренней по­верхностями мембраны. Пипетка предварительно заполняется раствором хлористого калия.

МЕМБРАННЫЙ ПОТЕНЦИАЛ И ЕГО ПРОИСХОЖДЕНИЕ

МП, или потенциал покоя, — это разность потенциалов между наружной и внутренней поверхностями мембраны в условиях покоя. В среднем у клеток возбудимых тканей он достигает 50—80 мВ, со знаком «—» внутри клетки. Обусловлен преимущественно иона­ми калия. Как известно, в клетках возбудимых тканей концентрация ионов калия достигает 150 ммоль/л, в среде — 4—5 ммоль (ионов калия намного больше в клетке, чем в среде). Поэтому по градиенту концентрации калий может выходить из клетки, и это происходит с участием калиевых каналов, часть которых открыта в условиях покоя. В результате из-за того, что мембрана непроницаема для анионов клетки (глутамат, аспартат, органические фосфаты), на внутренней поверхности клетки образуется избыток отрицательно заряжен­ных частиц, а на наружной — избыток положительно заряженных частиц. Возникает раз­ность потенциалов. Эта ситуация описывается уравнением Нернста:

п - ПX л* Кв ** F ** Ki ■

Чем выше концентрация калия в среде — тем меньше это отношение, тем меньше вели­чина мембранного потенциала. Однако расчетная величина, как правило, ниже реальной, Например, по расчетам МП должен быть -90 мВ, а реально -70 мВ. Это расхождение обус­ловлено тем, что ионы натрия и хлора тоже вносят свой вклад в создание МП. В частности, известно, что натрия больше в среде (140 ммоль/л против 14 ммоль/л внутриклеточной). Поэтому натрий может войти в клетку. Но большая часть натриевых каналов в условиях покоя закрыта. Поэтому в клетку входит лишь небольшая часть ионов натрия. Но и этого достаточно, чтобы хотя бы частично компенсировать избыток анионов. Ионы хлора, наобо­рот, входят в клетку (частично) и вносят отрицательные заряды. В итоге величина мембран­ного потенциала определяется в основном калием, а также натрием и хлором. Формула Гольдмана-Ходжкина (см. в учебнике) описывает это явление.

Для того чтобы МП поддерживался на постоянном уровне, необходимо поддержание ионного гетерогенитета — ионной асимметрии. Для этого, в частности, служит калий-на­триевый насос (и хлорный), который восстанавливает ионную асимметрию, особенно по­сле акта возбуждения. Доказательством калиевой природы МП является наличие зависи­мости: чем выше концентрация калия в среде, тем меньше величина МП. Для дальнейшего изложения важно понятие; деполяризация (уменьшение МП, например, от минус 90 мВ до минус 70 мВ) и гйперполяризация — противоположное явление.

ПОТЕНЦИАЛ ДЕЙСТВИЯ

Потенциал действия — это кратковременное изменение разности потенциала между на­ружной и внутренней поверхностями мембраны (или между двумя точками ткани), возни­кающее в момент возбуждения. При регистрации потенциала действия с помощью микро­электродной техники наблюдается типичный пикообразный потенциал. В нем выделяют

следующие фазы или компоненты:

10

1. Локальный ответ — начальный этап деполяризации.

2. Фазу деполяризации — быстрое снижение мембранного потенциала до нуля и переза­ рядка мембраны (реверсия, или овершут).

3. Фазу реполяризации — восстановление исходного уровня мембранного потенциала; в ней выделяют фазу быстрой реполяризации и фазу медленной реполяризации; в ейою оче­ редь, фаза медленной реполяризации представлена Следовыми процессами (потенциалами): следовая негативность (следовая деполяризация) и следовая позитивность (следовая гипер­ поляризация). Амплитудно-временные характеристики потенциала действия нерва, скелет­ ной мышцы таковы: амплитуда потенциала действия 140—150 мВ; длительность пика по­ тенциала действия (фаза деполяризации + фаза реполяризации) составляет 1 —2 мс, дли­ тельность следовых потенциалов — 10—50 мс.

Форма потенциала действия (при внутриклеточном отведении) зависит от вида возбуди­мой ткани: у аксона нейрона, скелетной мышцы — пикообразные потенциалы, у гладких мышц в одних случаях пикообразные, в других — платообраэные (например, потенциал действия гладких мышц матки беременной женщины — платообразный, а длительность его составляет почти 1 мшгуту). У сердечной мышцы потенциал действия имеет платообразную форму.

При внеклеточной регистрации форма потенциала иная, и она зависит от того, какой вид отведения используется — монополярный или биполярный. При биполярном отведении в покое разность потенциалов между двумя точками ткани (например, между точкой 1 и 2) отсутствует. Когда появляется возбуждение, например, распространяющееся в направле­нии через точку 1 к точке 2 и далее, волна возбуждения достигает вначале электрода 1 — возникает разность потенциалов, при этом область у электрода I — электронегативна по отношению к области под электродом 2. Когда волна достигает области под электродом 2, то эта область становится электронегативной по отношению к области под электродом 1. В целом возникает двухфазное изменение разности потенциалов. При монополярном отве­дении в условиях, когда один из электродов заземлен, потенциал действия по форме одно­фазный, т. к. вторая область всегда имеет постоянный потенциал, равный 0.

Амплитудные характеристики: если при внутриклеточном отведении амплитуда ПД достигает 120— 150 мВ, то при внеклеточном отведении, особенно при дистантном отведе­нии, амплитуда ПД составляет всего 1—2 мВ (например, ЭКГ) или 100—200 мкВ (ЭЭГ). Иначе говоря, при внеклеточном отведении регистрируется только сотая часть потенциала. Важно подчеркнуть, что при внеклеточном отведении регистрируется активность множест­ва одиночных образований, которые в определенной степени могут возбуждаться асинхрон­но. Это отражается на реальной форме внеклеточно отводимого потенциала. Такова, на­пример, ситуация в отношении ЭКГ.

ПРИРОДА ПОТЕНЦИАЛА ДЕЙСТВИЯ

При исследовании ПД аксонов и сомы нервной клетки, ПД скелетной мышцы было ус­тановлено, что фаза деполяризации обусловлена значительным повышением проницаемос­ти для ионов натрия, которые входят в клетку в начале процесса возбуждения и таким обра­зом уменьшают существующую разность потенциала (деполяризация). Процесс этот имеет регенеративную природу — чем выше степень деполяризации, тем выше становится прони­цаемость натриевых каналов, тем больше входит ионов натрия в клетку и тем выше степень деполяризации. В этот период происходит не только снижение разности потенциалов до нуля, но и изменение поляризованное™ мембраны — на высоте пика ПД внутренняя по­верхность мембраны заряжена положительно по отношению к наружной (явление ревер­сии, или овершута). Однако бесконечно этот процесс идти не может: в результате закрытия инактивациоиных ворот натриевые каналы закрываются, и приток натрия в клетку прекра­щается. Затем наступает фаза реполяризации. Она связана с увеличением выхода из клетки ионов калия. Это происходит за счет того, что в результате деполяризации большая часть калиевых каналов, которые в условиях покоя были закрыты, открываются и «+» заряды

11

уходят за пределы клетки. Вначале этот процесс идет очень быстро, потом — медленно, по­этому фаза реполяризации вначале протекает быстро (нисходящая часть пика ПД), а потом медленно (следовая негативность). Этот же процесс чежит в основе фазы следовой гиперпо­ляризации. На фоне следовых потенциалов происходит активация калий-натриевого насоса. Если он работает в электронейтральном режиме (2 иона натрия вьшосятся из клетки в обмен на 2 вносимых в клетку иона калия), то на форме ПД этот процесс не отражается. Если же насос работает в электрогенном режиме, когда 3 иона натрия выносятся из клетки в обмен на 2 вносимых в клетку иона калия, то в результате на каждый такт работы насоса в клетку вносится на 1 катион меньше, чем выносится, поэтому в клетке постепенно возрастает избы­ток анионов, т. е. в таком режиме насос способствует появлению дополнительной разности потешдиааов. Это явление может лежать в основе фазы следовой гиперполяризации.

Если насос заблокировать, например, с помощью специфического блокатора — стро­фантина G (уабаин), то постепенно клетка перестает отвечать на раздражители, т. к. ион­ный гетерогенитет как основа электрической активности резко снизится,

Одним из доказательств того, что в аксонах, нейронах, скелетных мышцах ПД по приро­де натриевый, являются опыты с гипонатриевыми растворами: если ткань помещена в та­кой раствор, то величина амплитуды ПД снижается и тем на большую величину, чем мень­ше в среде содержание натрия. Блокаторы натриевых каналов, например, тетродотоксин, также приводят к ингибированию процесса генерации ПД, к снижению амплитудных и вре­менных характеристик ПД. Анестетики за счет их способности блокировать натриевые ка­налы тоже вызывают нарушение возбудимости, что используется в клинической практике для блокады проведения по нерву.

В сердечной мышце природа ПД иная: процесс деполяризации обусловлен ионами на­трия и кальция — эти ионы входят внутрь клетки в начале фазы деполяризация. Поэтому потенциал действия сердечной мышцы может частично уменьшаться блокаторами натрие­вой проницаемое га (тетродотоксином, новокаином), а частично — блокаторами кальцие­вой проницаемости (верапамилом, нифедипином). В настоящее время блокаторы кальцие­вой проницаемости используются с целью подавления активности клеток сердца в услови­ях клиники.

В гладких мышцах сосудов, желудка, кишечника, матки и других образований генера­ция; ПД связана с тем, что в момент возбуждения в клетку входят главным образом не ионы натрия, а ионы кальция. Поэтому блокаторы кальциевой проницаемости, типа верапамила, тормозят активность гладкомышечных клеток. Это используется в клинике, в частности, при лечении угрозы прерывания беременности, т. е. для ингибирования сократительной активности матки.

ЗАКОНЫ РАЗДРАЖЕНИЯ ВОЗБУДИМЫХ ТКАНЕЙ

Прежде чем рассмотреть эти законы, необходимо представить, каким образом происхо­дит возбуждение, т. е. какие условия должны возникнуть в возбудимой ткани, чтобы она реализовала свою способность возбуждаться. Основное условие — это снижение мембран­ного потенциала до критического уровня деполяризации (КУД). Любой агент, если он спо­собен это сделать, одновременно вызывает и возбуждение ткани. Например, МП -70 мВ. КУД = -50 мВ. Чтобы вызвать возбуждение, надо деполяризовать мембрану до -50 мВ, т. е. на 20 мВ снизить ее исходный потенциал покоя. Как только МП достигнет уровня КУД, то в дальнейшем процесс (в силу регенеративности) будет продолжаться самостоятельно и приведет к открытию всех натриевых каналов, т. е. к генерации полноценного ПД. Если мембранный потенциал не достигнет этого уровня, то в лучшем случае возникнет так назы­ваемый местный потенциал (локальный ответ).

Все агенты, которые вызывают гиперполяризацию ткани, в момент воздействия не смо­гут вызвать возбуждение, т. к. в этом случае МП не достигает критического уровня деполя­ризации, а наоборот, уходит от него.

12

Три замечания:

1. В ряде возбудимых тканей величина мембранного потенциала по времени непостоян­ на — она периодически снижается и самостоятельно достигает КУД, в результате чего воз­ никает спонтанное возбуждение (автоматия). Это характерно для водителей ритма сердца, для некоторых гладких мышц, например, мышц матки.

2. Когда на ткань действует раздражитель (в подпороговой силе), то он может вызывать изменение КУД. Например, длительная подпороговая деполяризация приводит к тому, что КУД изменяется: допустим, в исходном состоянии он -составляет -50 мВ, а в результате длительной деполяризации он становится равным -40 или -30 мВ. В такой ситуации вызы­ вать возбуждение становится труднее. В целом, это явление получило название аккомода­ ции возбудимой ткани. Оно лежит в основе закона градиента (не путать с понятием «акко­ модация глаза»).

3. Для возбуждения ткани необходимо наличие внешнего раздражителя по отношению к этой ткани (исключение — ткани, обладающие автоматией). Такими раздражителями в ес­ тественных условиях могут быть нервный импульс, выделение медиатора. В целом, в физи­ ологии говорят о двух видах раздражителей — адекватных и неадекватных. Адекватные раздражители — это такие воздействия, которые «в малых дозах» способны вызвать воз­ буждение (ткань в процессе эволюции к ним приспособлена). Например, квант света для фото рецептора, нервный импульс для синапса. Неадекватный раздражитель тоже способен вызывать возбуждение, но для этого он должен быть использован в больших «дозах», в результате чего ткань может повреждаться.

Для того, чтобы раздражитель вызвал возбуждение, он должен быть: 1. достаточно силь­ным (закон силы), 2. достаточно длительным (закон времени), 3. достаточно быстро нарас­тать (закон градиента). Если эти условия не соблюдаются, то возбуждения не происходит. Рассмотрим подробнее эти законы раздражения и следствия, которые из них вытекают.

Закон силы. Чтобы возникло возбуждение, раздражитель должен быть достаточно силь­ным — пороговым или выше порогового. Обычно под термином «порог» понимается мини­мальная сила раздражителя, которая способна вызвать возбуждение. Например, чтобы вы­звать возбуждение нейрона при МП - -70 мВ и КУД = -50 мВ, пороговая сила должна быть равной -20 мВ. Этот закон рассматривает также зависимость амплитуды ответа возбудимой ткани от силы раздражителя (раздражитель по силе ниже пороговой величины, равен или выше ее). Для одиночных образований (нейрон, аксон, нервное волокно) эта зависимость носит название правила «все или ничего». Например, регистрируется ответ ткани — потен­циал действия аксона. В качестве параметра ответа возьмем его амплитуду. Пусть величи­на раздражителя составляет 10 мВ, ответ отсутствует (раздражитель является допорого-вым), далее — раздражитель равен ,30 мВ — возникает ответ в виде ПД, его амплитуда равна 130 мВ. Увеличим силу раздражителя (до 50 мВ) —вновь генерируется ответ в виде потенциала действия, его амплитуда равна 130 мВ. Следующий раздражитель по силе — 100 мВ, амплитуда ПД — 130 мВ. Вот пример правила «все или ничего».

Если речь идет о целом образовании, например, нервный ствол, содержащий отдельные аксоны, или о скелетной мышце как совокупности отдельных мышечных волокон, то в этом случае каждое отдельное волокно тоже отвечает на раздражитель по типу «все или ниче­го», но если регистрируется суммарная активность объекта (например, внеклеточно отво­димый ПД), то его амплитуда в определенном диапазоне находится в градуальной зависи­мости от силы раздражителя: чем больше сила раздражителя, тем больше ответ. Пример: пусть имеется нервный ствол, состоящий из 10 аксонов. Пороги раздражения для них тако­вы: 30 мВ — 1-й, 40 мВ — 2, 3, 4-й, 50 мВ — 5, 6, 7, 8-й и 60 мВ —'9 и 10-й аксоны. Следовательно, при 30 мВ активируется 1 аксон, при 40 мВ — 4 (1-й + 2,3,4-й), при 50 мВ — 8 (1-й + 2,3,4-й + 5,6,7, 8-й), а при 60 мВ — все 10 волокон. Таким образом, в пределах от 30 до 60 мВ имеет место градуальная зависимость. При дальнейшем увеличении силы раздражителя амплитуда суммарного ответа постоянна.

Одно важное следствие этого закона — введено понятие «порог раздражения» (мини­мальная сила раздражителя, способного вызвать возбуждение). Определяя этот показатель,

13

Рис. 3. Изменю! we мембранного потенциала и формирование потенциала действия в зависимости от силы раздражения.

А — схема опыта. Ст — стимулятор, Ус — усилитель, Ос — осциллоскоп; 1 — раздражающий электрод, 2 — отводящий электрод.

Б — графики регистрации потенциалов (схематические). I — мембранный потенциал, II — местное возбуждение, вызываемое слабым раздражением, 111 — местное возбуждение, вызываемое раздражением большей силы, (V — бегущая волна возбуждения при порого­вом раздражении, с типичным «стойком».

и сследователь получает возможность оценивать возбудимость объекта и сравнивать его с другими возбудимыми объектами или оценивать изменение возбудимостн во времени, на­пример, при оценке длительности абсолютной рефрактерной фазы.

В данном (приведенном выше) примере с десятью аксонами мы можем сказать, что са­мый возбудимый аксон — это аксон под номером 1, а самая низкая возбудимость у аксонов под номерами 9 и 10.

Закон времени (или зависимость пороговой силы раздражителя от временя его дейст­вия). Этот закон утверждает: раздражитель, вызывающий возбуждение, должен быть доста­точно длительным, воздействовать на ткань некоторое время, чтобы вызвать возбуждение. Оказалось, что в определенном диапазоне зависимость пороговой силы раздражителя от длительности его действия носит характер обратной зависимости (гипербола) — чем мень­ше по времени действует на ткань раздражитель, тем выше требуется его сила для инициа­ции возбуждения. На кривой (Гоорвега-ВеЙса-Лапика) выделяют области, которые свиде­тельствуют о том, что если раздражитель достаточно длительный, то пороговая сила раз­дражителя не зависит от его длительности. Эта минимальная сила получила название «ре-

14

например, в клинике нервных болезней, в хирургии при лечении ранений нервов. Возбуди­мые ткани существенно отличаются друг от друга по этим показателям. Например, у нер­вов, снабжающих переднюю группу проксимальных мышц верхних конечностей хронаксия равна 0,08—0,16 мс, а у мышц — 0,2—0,5 мс, т. е. намного больше. При поражении нерва хронаксия увеличивается. В физиологии и клинической практике используется специаль­ный прибор — хронаксиметр, позволяющий определить хронаксию и реобазу мышц (двига­тельная хронаксия), чувствительных нервных волокон (чувствительная хронаксия), вести­булярного аппарата (при раздражении сосцевидного* отростка), сетчатки (вспышки света при ее электрической стимуляции).

Второе важное следствие этого закона: слишком короткие по длительности импульсы не способны вызвать возбуждение, каким бы сильным ни был стимул. Это применяется в физиотерапии: используют токи высокой частоты для получения,калорического эффекта..

Закон градиента. Для того, чтобы раздражитель вызвал возбуждение, он должен нарас­тать достаточно быстро. Если раздражитель нарастает медленно, то в силу развития акко­модации (инактивации натриевых каналов), происходит повышение порога раздражения, поэтому для получения возбуждения величина стимула должна быть больше, чем если бы он нарастал мгновенно. Зависимость величины пороговой силы раздражителя от скорости его нарастания тоже носит гиперболический характер (является обратно-пропорциональ­ной зависимостью). Минимальный градиент — это минимальная скорость нарастания раз­дражителя, при которой ткань еще способна ответить возбуждением на данный раздражи­тель. Этот показатель тоже используется для характеристики возбудимости. Нерв, облада­ющий более высокой возбудимостью, чем скелетная мышца, быстрее аккомодирует, поэто­му минимальный градиент у него выше (например, 10 мА/с), чем у мышцы (2 мА/с, к при­меру). В практике, исходя из существования такого закона, для нанесения электрического

15

обаза». Начиная с некото­рой величины длительнос­ти импульса, пороговая сила его зависит от дли­тельности ■— чем меньше длительность, тем выше должна быть сила раздра­жителя. Вводится понятие «полезное время» — мини­мальное время, в течение которого раздражитель панной силы должен воз­действовать на ткань, что­бы вызвать возбуждение. Если сила раздражителя равна двум реобазам, то полезное время для такого раздражителя получает еще одно название — хро-каксия. (Итак, хронак­сия .— это полезное вре­мя раздражителя, сила ко­торого равна 2 реобазам). В клинической медицине и в физиологии реобаза и хронаксия широко приме­няются для оценки состоя­ния возбудимых тканей,

раздражения на возбудимую ткань с целью оценки ее функционального состояния обычно используют прямоугольные электростимулы — стимулы, у которых фронт нарастания очень высокий (бесконечно быстрый). Для определения минимального градиента и других пока­зателей, характеризующих свойство аккомодации, используются пилообразные токи; на­клон пилы регулируется, и это позволяет определить минимальный градиент.

В целом, закон градиента имеет и другие аспекты» например, методика применения ле­карственных веществ, закаливающих процедур.

СООТНОШЕНИЕ ФАЗ ПОТЕНЦИАЛА ДЕЙСТВИЯ И ВОЗБУДИМОСТИ

Когда ткань возбуждается — генерирует ПД, то временно (соответственно с длительно­стью ПД) в ней меняется возбудимость: вначале ткань становится совершенно невозбуди­мой (абсолютная рефрактерность) — любой по силе стимул не способен вызвать в ней но­вый приступ возбуждения. Эта фаза обычно наблюдается во вре­мя пика ПД. Затем происходит по­степенное восстановление возбу­димости до исходного состояния (фаза относительной рефрактерно-сти) — в этот момент раздражи­тель может вызвать возбуждение (генерацию нового ПД), но для этого он должен быть намного больше порогового (исходного). Затем (в фазу следовой негативно­сти) возбудимость повышается (су­первозбудимость, или фаза экзаль­тации). В этот момент подпорого-вые раздражители могут вызывать возбуждение. Наконец, в тканях, в которых ярко проявляется следо­вая гиперполяризация, наблюдает­ся еще одна фаза — субнормаль­ной возбудимости (сниженной воз­будимости).

У аксона, у сомы нервной клет­ки, у скелетных мышц длитель­ность абсолютной рефрактернос-ти составляет 0,5—2 мс, длитель­ность относительной рефрактер-ностн — 5—10 мс, длительность супернормальной возбудимости — в пределах 20—50 мс. У сердечной мышцы длительность АРФ около 300 мс — намного больше и это имеет большой физиологический смысл — это период, запрещен­ный для нового сокращения. В основе рефрактерности лежат процессы инактивации натриевых каналов и восстановления актив­ности этих каналов.

16

Как определить длительность АРФ, ОРФ? Для этого обычно объект исследования раз­дражают двумя стимулами: вначале наносится 1-й стимул (надпороговый), в ответ на кото­рый ткань генерирует ПД, затем, с регулируемым (по желанию экспериментатора) интер­валом подается 2-й стимул той же силы. Если он вызывает ПД, то исследование повторяют и интервал между 1-м и 2-м стимулом уменьшают. Эта процедура длится до тех пор, пока второй стимул не будет способен вызвать ПД, даже если величина стимула будет намного превышать исходное значение.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ВОЗБУДИМОСТИ НЕРВОВ И МЫШЦ

Для исследования возбудимости можно применить такие показатели как порог раздра­жения, реобазу, хронаксию, скорость аккомодации, минимальный градиент, длительность АРФ и ОРФ (см. выше). Лабильность возбудимых тканей определяется по максимальному числу возбуждений в единицу времени в ответ на ритмические раздражения, а также по длительности абсолютной рефрактерной фазы.

ДЕЙСТВИЕ ПОСТОЯННОГО ТОКА НА ТКАНИ

В 1859 г. Пфлюгер сформулировал закон полярного действия тока: при действии посто­янного тока возбуждение происходит только в момент замыкания или только в момент раз­мыкания цепи постоянного тока. При этом в момент замыкания оно возникает под катодом, а в момент размыкания — под анодом. Почему важен этот закон и сейчас, более 100 лет с момента его открытия? Дело в том, что понимание этого закона дало возможность объяс­нить возбуждение и процессы, лежащие в его основе. Он объясняет механизмы, лежащие в основе изменения КУД. Итак, этот закон — пробный камень общей физиологии возбуди­мых тканей.

При замыкании цепи постоянного тока изменяется сила раздражителя. Поэтому воз­буждение возникает либо в момент замыкания, либо в момент размыкания (по сути — это закон градиента). При замыкании под катодом происходит деполяризация, и если она до­статочна для достижения КУД, то возникает возбуждение — генерируется ПД. Если этого не происходит, то в области катода изменяется возбудимость: она возрастает вначале (эле-ктротон, катэлектротон), но потом, вследствие инактивации натриевых каналов резко сни­жается. Это получило название католической депрессии. Явление депрессии открыл перм­ский физиолог Б. Ф. Вериго. Это явление, вероятно, лежит в основе такого процесса, как пресинаптическое торможение. Под анодом при замыкании цепи постоянного тока повы­шается величина мембранного потенциала — возникает гиперполяризация. Поэтому при замыкании цепи тока возбуждение не возникает. Возбудимость снижается (явление анэлек-трона). Однако, если ток Действует долго, то в условиях гиперполяризации КУД снижается (МП приближается к исходному уровню), поэтому при размыкании цепи тока в области анода возникает возбуждение (быстро уменьшающаяся величина мембранного потенциала «достигает» КУД).

Итак, явление анэлектротона и феномен появления возбуждения в области анода при размыкании цепи постоянного тока вскрыли важный механизм — изменение КУД в процес­се функционирования возбудимых тканей.

Закон полярного действия тока может использоваться и. на практике: если требуется заблокировать проведение возбуждения по нерву (болевая рецепция, например), то можно использовать постоянный ток, при этом в области расположения анода возбудимость будет снижена, что приведет к блоку проведения возбуждения. Аналогично — при длительной деполяризации в области катода (когда возникает католическая депрессия).

2. Физиология человека