Механизм действия сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды состоят из сахара и аглюкона — стероидного кольца, соединенного с лактоном. Действие на сердце определяется бессахаристой частью (аглюконом, генином). Ха­рактер же сахаристой части определяет активность, раствори­мость, абсорбцию и распределение гликозида.

Механизм действия различных гликозидов в общем одинаков, хотя отдельные стороны действия их имеют свои особенности.

Б. Е. Вотчал (1965) приводит следующие основные меха­низмы действия наперстянки:

1) увеличение коэффициента полезного действия утомленной мышцы без повышения снабжения ее кислородом с увеличением расхода энергии на сокращение и с уменьшением расхода энер­гии на теплообразование;

2) антидистрофическое влияние при гипоксии, перегрузке сердца, обратимых нарушениях метаболизма;

3) угнетение автоматизма вследствие повышения тонуса па­расимпатической нервной системы и непосредственного влияния на синусовый узел;

­4) замедление проводимости;

5) повышение возбудимости, особенно вторичных и третич­ных центров, находящихся в желудочках.

В настоящее время нельзя считать наши знания о механизме действия сердечных гликозидов исчерпывающими, поэтому они требуют некоторых дополнений.

Так, И. И. Сивков и В. Г. Кукес (1973) указывают, что фармакодинамика сердечных гликозидов включает воздействие их на: 1) сократительные белки; 2) обмен электролитов в мышце сердца; 3) фосфорный обмен и обмен макроэргических соеди­нений; 4) обмен кислорода и, следовательно, на процессы аэроб­ного гликолиза; 5) вегетативную нервную систему; 6) централь­ную нервную систему.

Б. Е. Вотчал и М. Е. Слуцкий (1973) считают, что эти препараты влияют не только на миокард, но и на другие органы.

Действие сердечных гликозидов на миокард связано с их ценным свойством увеличивать силу и скорость сердечных со­кращений без значительного потребления кислорода миокардом. Под влиянием препаратов сердце может выполнить ту же ра­боту с меньшей затратой энергии (с меньшим потреблением кислорода) или большую работу с почти не изменившимся рас­ходом энергии. Иными словами, сердечные гликозиды увеличи­вают коэффициент полезного действия сердечной мышцы, о чем уже указывалось.

Механизм улучшения сократительной функции миокарда под влиянием сердечных гликозидов (положительное инотропное действие) может заключаться:

1) в первичном благоприятном их влиянии на образование и использование энергии миокардом;

2) в изменении внутриклеточной концентрации ионов, при котором вторично улучшается сократительная функция сердца;

3) в прямом воздействии на сократительные белки миокарда. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют как в пользу, так и против каждой из этих концепций механиз­ма положительного инотропного эффекта сердечных гликозидов.

Е. И. Чазов (1975) указывает, что сердечные гликозиды, по данным последних исследований, оказывают свое действие, бло­кируй сульфгидрильные группы калий-натриевой АТФ-азы, из­меняя состояние ионного обмена в клетке. При этом возрастает сниженное при сердечной недостаточности внутриклеточное со­держание калия, нормализуется распределение натрия между клеткой и внеклеточным пространством (А. И. Черкес, Н. М. Дмитриева, 1971; И. С. Чекман, Р. Д. Самилова, 1975), что способствует увеличению сократительной функции мышечной клетки (Ф. 3. Меерсон, 1968). Имеются сведения о воз­действии этих препаратов на систему кальциевой регуляции сокращения: они увеличивают вход кальция к сократительным белкам и делают сокращение более мощным. Введение сердеч­ных гликозидов вызывает повышение активности в миокарде ряда дыхательных ферментов, что усиливает продукцию энер­гии и улучшает утилизацию кислорода. При этом ускорение полимеризации актина ведет к ускорению сокращения миозина.

На примере действия целанида (изоланида) и других сер­дечных гликозидов в условиях экспериментальной подострен сердечной недостаточности гемодинамического типа (Н. М. Дмитриева с соавт., 1974) показано, что сердечные гликозиды способствуют увеличению содержания в мышце сердца ДНК и РНК и улучшению процессов окислительного фосфорилирования. Особо следует отметить тот факт, что по­ложительное действие сердечных гликозидов на мышцу сердца проявляется только в условиях дилятации миокарда и только при условии сохранения достаточных энергетических возможно­стей сердца, адекватных применяемым дозам препаратов этой группы (Е. И. Чазов, 1975).

Все же мнение о том, что гликозиды действуют лишь на пораженное сердце, в настоящее время поколеблено. По данным Н. Fiehring с соавторами (1973), ясно выраженное положитель­ное инотропное и отрицательное хронотропное действие сердеч­ных гликозидов можно наблюдать у лиц со здоровым сердцем.

Как показали многочисленные исследования, введение сердечных гликозидов больным с сердечной недостаточностью при­водит к увеличению ударного и минутного объемов сердца. Большинство исследователей полагают, что такое действие обу­словлено первичным кардиотоническим влиянием препаратов этой группы. Уменьшаются размеры «недостаточного» сердца, что связано со снижением давления в его полостях в конце ди­астолы и уменьшением венозного притока к сердцу. Увеличи­ваются скорость и полнота систолы независимо от исходной диастолической длины миокардиальных волокон, что, несомненно, является главным следствием положительного инотропного действия сердечных гликозидов (Б. Е. Вотчал и М. Е. Слуцкий, 1973).

В результате усиления отрицательного дромотропного влия­ния блуждающего нерва под действием сердечных гликозидов наступает укорочение абсолютного и удлинение относительного рефрактерного периодов. В терапевтических дозах препараты угнетают синусовый автоматизм. Брадикардический эффект свя­зан как с прямым, так и с экстракардиальным вагусным влиянием сердечных гликозидов на автоматизм синусового узла. Прямое действие как будто наблюдается при введении боль­ших, близких к токсичным, доз препаратов. Небольшие дозы сердечных гликозидов снижают, а токсические дозы повышают автоматизм предсердий. В терапевтических дозах сердечные гликозиды вызывают замедление атриовентрикулярной прово­димости, которое достигает степени атриовентрикулярной блока­ды при повышении дозы вводимого препарата. Токсические дозы повышают автоматизм атриовентрикулярного узла, что мо­жет иметь своим следствием появление узловых экстрасистол, узловых форм тахикардии и т. д. Наконец, наиболее раннее пря­мое проявление действия сердечных гликозидов на миокард желудочков—уменьшение возбудимости (автоматизма), умень­шение абсолютного и увеличение относительного рефракторного периодов. Увеличение доз сердечных гликозидов повышает ав­томатизм миокарда, что в сочетании с уменьшением проводи­мости в волокнах Пуркинье обусловливает появление «возврат­ных» экстрасистол, желудочковой тахикардии и мерцания же­лудочков.

В зависимости от сложного характера фармакодинамики вы­деляют четыре пути влияния гликозидов на сердце: инотроп­ное—повышение функции сократительности и тонуса; хромотропное—замедление ритма сердечных сокращений; дромотропное — угнетение проводимости; батмотропное — повышение возбудимости (возникновение экстрасистолии).

Говоря о влиянии сердечных гликозидов на биоэлектриче­скую функцию «недостаточного» сердца, следует отметить, что угнетение синусового автоматизма в большинстве случаев яв­ляется положительным, так как при замедленном ритме работа сердца становится экономней. Однако урежение пульса у боль­ных с сердечной недостаточностью наблюдается чаще вторично по отношению к положительному эффекту сердечных гликозидов и появляется одновременно с другими клиническими симптомами улучшения кровообращения. Положительно также увеличение минутного объема сердца и снижение давления в полых венах. Угнетение атриовентрикулярной проводимости может быть по­лезным у больных с мерцательной тахиаритмией. По мнению Б. Е. Вотчала и М. Е. Слуцкого (1973), замедление атриовентри­кулярной проводимости при синусовом ритме не служит безу­словным противопоказанием к назначению сердечных гликози­дов больным с недостаточностью кровообращения, но требует из­вестной осторожности и тщательного клинического и ЭКГ-контроля, особенно при атриовентрикулярной блокаде II степени. Не приходится, по мнению авторов, опасаться дальнейшего ухудшения проводимости при полной поперечной блокаде: «полнее» она не станет. Например, в ряде случаев число желудочковых со­кращений может возрасти за счет повышения автоматизма атрио-вентрикулярного узла или пучка Гиса. Повышение возбудимос­ти (гетеротропного автоматизма) под влиянием сердечных гликозидов в большинстве случаев сказывается на сердце отрица­тельно, так как приводит к появлению различных эктопических аритмий. Очаги воспаления, ишемии, дистрофии, дегенерации, не обнаруживавшиеся ранее, могут проявляться экстрасистолиями под влиянием этой группы препаратов.

Среди внесердечных эффектов сердечных гликозидов следует отметить диуретический, который в наибольшей мере связан с общим улучшением гемодинамики и улучшением кровообра­щения в почках и лишь отчасти с их действием на канальцы почек (угнетение канальцевой реабсорбции). Сложившееся мне­ние о том, что сердечные гликозиды ухудшают коронарное кро­вообращение, результаты специально проведенных исследований последних лет не подтверждают (Б. Е. Вотчал и М. Е. Слуцкий, 1973). Это касается не только строфантина, но также препа­ратов группы дигиталиса. Введение сердечных гликозидов при инфаркте миокарда с наличием сердечной недостаточности по­вышают активность дыхательных ферментов в периинфарктной зоне в случаях дилятации желудочков. Это в свою очередь улуч­шает течение инфаркта миокарда. Правда, в этих случаях может наблюдаться резкое снижение эффективности сердечных гликозидов, что, очевидно, связано с нарушениями энергообра­зования в условиях измененного метаболизма (Е. И. Чазов, 1975).

Сердечные гликозиды у больных как с левожелудочковой, так и с правожелудочковой сердечной недостаточностью вызыва­ют снижение периферического легочного сопротивления, не­смотря на прямой сосудосуживающий эффект на легочную артерию. У декомпенсированных больных с портальным застоем они при одновременном увеличении минутного объема сердца приводят к сужению сосудов органов брюшной полости и рас­ширению периферических сосудов. На артериальное кровяное давление сердечные гликозиды прямого влияния не оказывают:

оно изменяется в соответствии с характером центральной гемо­динамики. Менее закономерна связь между величиной перифе­рического венозного давления и кардиотоническим эффектом препаратов, что, по-видимому, обусловлено местным действием препаратов этой группы на периферические вены, в результате которого снижается венозное давление.