Патогенез

Несмотря на большое разнообразие причинных факторов, в основе большинства форм ДВС-синдрома лежат следующие механизмы:

1) активация свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза эндогенными факторами – тканевым тромбопластином, продуктами распада тканей и клеток крови, лейкоцитарными протеазами, поврежденным эндотелием (при воздействии инфекции, иммунных комплексов, комплемента и др.);

2) активирующее воздействие на те же звенья системы гемостаза экзогенных факторов – бактерий, вирусов, риккетсий, трансфузионных и лекарственных препаратов, околоплодных вод, змеиных ядов и т.д.;

3) неполноценность или системное поражение сосудистого эндотелия, снижение его антитромботического потенциала;

4) рассеянное внутрисосудистое свертывание крови и агрегация тромбоцитов и эритроцитов с образованием множества микросгустков и блокадой ими кровообращения в органах;

5) глубокие дистрофические и деструктивные нарушения в органах-мишенях, ослабление и выпадение их функции;

6) глубокие циркуляторные нарушения (в том числе при обильной кровопотере);

гипоксия тканей, гемокоагуляционный шок, ацидоз, нарушения микроциркуляции, связанные с утратой организмом способности к физиологической капиллярной гемодилюции (сладж-синдром), реже – с полиглобулией, тромбоцитемией,синдромом повышенной вязкости плазмы (парапротеинемия, криоглобулинемия);

7) коагулопатия потребления (вплоть до полной несвертываемости крови) с истощением противосвертывающих механизмов (дефицит антитромбина III и протеина С), компонентов фибринолитической и калликреин-кининовой систем (вслед за их интенсивной активацией), резкое повышение антиплазминовой активности;

8) вторичная тяжелая эндогенная интоксикация продуктами протеолиза и деструкции тканей (в острых случаях – эндогенных токсический шок).

В патогенезе ДВС-синдрома центральное место занимает образование в сосудистом русле тромбина (тромбинемия) и истощение как гемокоагуляционного потенциала, так и механизмов, препятствующих свертыванию крови и агрегации тромбоцитов. Появление тромбина в циркуляции – необходимое условие трансформации фибриногена в фибрин и возникновения необратимой агрегации тромбоцитов и эритроцитов.

При подавляющем большинстве форм ДВС-синдрома главным инициатором процесса свёртывания является тканевый тромбопластин (фактор III) – связанный с фосфолипидом гликопротеин (апопротеин III). В комплексе с фактором VII он активирует фактор X как по внешнему, так и по внутреннему механизму, т.е. непосредственно и через фактор IX. Тканевый тромбопластин поступает в кровоток из поврежденных и подвергающихся распаду тканей (травмы, операции, ишемические некрозы, деструкции бактериального происхождения и др.), а также вместе с околоплодной жидкостью и т. д.

При участии активированных тромбоцитов он может обильно продуцироваться поврежденным эндотелием сосудов (особенно при микробных эндотоксиновых поражениях, иммунных и иммунокомплексных процессах,повреждениях эндотелия экзотоксинами, продуктами гемолиза и др.). Из клеток крови только моноциты способны при активации вырабатывать полный тканевый тромбопластин, и этот механизм играет важную роль в патогенезе ДВС-синдрома при инфекционных процессах и вирусемиях, эндотоксинемии,иммунных и иммунокомплексных заболеваниях, лейкозах (особенно миеломоноцитарных) и некоторых других формах патологии. Раннее удаление из кровотока мононуклеаров в подобных случаях предупреждает развитие ДВС-синдрома или резко ослабляет его выраженность.

ДВС-синдром при злокачественных опухолях связан с активацией свёртывания протеазами, ассоциированными с клетками опухоли, с контактной активацией ими тромбоцитов, с продукцией многими опухолями тканевого тромбопластина. Однако установлено, что при многих видах рака продукция основной массы тканевого тромбопластина также осуществляется моноцитами. Важно отметить, что этот процесс активации ослабляется варфарином и усиливается в присутствии гепарина, хотя последний в комплексе с антитромбином III блокирует свёртывание на нижележащих этапах – активации факторов X и II. Значение моноцитов определяется также тем, что они при активации начинают продуцировать частично активированный фактор VII, факторы X, IX и II и, что особенно важно, вырабатывают свой собственный активатор фактора X, обеспечивая тем самым включение одного из альтернативных путей свертывания крови.

ДВС-синдром может быть связан и с другими альтернативными путями свёртывания крови, влючающимися под влиянием внутриклеточных и тканевых протеаз, коагулаз из бактерий и змеиных ядов. Этим обусловлена неоднородность образующихся в циркуляции активированных узловых факторов свёртывания – Ха и тромбина. Практически важно, что тромбины, формирующиеся в процессе такого альтернативного механизма свёртывания, весьма неоднородны по активности и чувствительности к действию антитробина III и гепарина. Так, α-тромбин быстро и полностью инактивируется гепарином и антитромбином III, лебетокс-тромбин – значительно более медленно, а тромбин-Em вообще не инактивируется.

При ряде видов ДВС-синдромов важна пусковая роль не только тканевого тромбопластина, но и контактной активации процесса свёртывания (при экстракорпоральном кровообращении, гемодиализе, искусственных клапанах сердца, протезировании сосудов и т. д.).

Новые данные о продукции эндотелием и клетками крови тканевого тромбопластина и о взаимной активации внутреннего и внешнего механизмов свёртывания, а также углубленное изучение обоих этих механизмов при ДВС-синдромах убеждают в том, что попытки подразделения ДВС-синдромов на обусловленные тканевым тромбопластином и контактной ативацией системы схоластичны, и что при всех видах этого процесса задействованы оба механизма активации процесса свёртывания. Здесь может быть усмотрена лишь количественная разница степени каждой активации, что не имеет пока существенного клинического значения.

Намного более значим учет степени участия тромбоцитов и эритроцитов в формировании ДВС-синдрома.

Агрегация тромбоцитов и вовлечение их в тромбообразование - обязательный компонент патогенеза ДВС-синдрома. Об этом свидетельствует выявление в большом количестве активированных форм и агрегатов этих клеток в периферической крови, а также в сосудах малого калибра в микропрепаратах, повышенное содержание в плазме больных продуктов деградации этих клеток - 4-го антигепаринового фактора, β-тромбоглобулина, серотонина и др., укорочение продолжительности жизни меченных тромбоцитов в циркуляции, тромбоцитопения потребления. Однако выраженность и скорость развития этих нарушений варьирует при разных ДВС-синдромах в очень больших пределах. Так, при бактериально-вирусных (эндотоксиновых) формах поражения, грамотрицательном сепсисе блокада микроциркуляции агрегатами тромбоцитов, укорочение жизни этих клеток и тромбоцитопения развиваются раньше и намного более выражены, чем при многих других видах ДВС-синдрома. Системные васкулиты, часто перерастающие в ДВС-синдром, в одних случаях начинаются и ярко проявляются тромбоцитарными нарушениями (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Мошковиц, гемолитико-уремический синдром и др.), тогда как при других формах участие этого звена гемостаза выражено в значительно меньшей степени (болезнь Шенлейн-Геноха). Учёт степени указанных нарушений, как будет показано ниже, чрезвычайно важен для правильного лечения больных.

Эритроциты при ДВС-синдроме подвергаются как макро- (фрагментация, изменение формы), так и микротравматизации, вследствие чего их жизнь в циркуляции укорачивается и возникает симптомокомплекс внутрисосудистого гемолиза – повышение количества фрагментоцитов в мазках крови, уровня свободного гемоглобина и непрямого билирубина в плазме, ретикулоцитоз (последний может быть связан и с кровопотерей) и пр. При некоторых формах ДВС-синдрома и микротромбоваскулитов вследствие привходящих влияний процесс гемолиза особенно резко выражен, что получило отражение в названиях синдромов – гемолитико-уремический, гемолитико-септический и др.

Патогенетическое значение гемолиза очень велико, поскольку он сам по себе активирует свертывание крови и в результате освобождения больших количеств АДФ и других агентов вызывает агрегацию тромбоцитов, т. е. создает условия для прогрессирования ДВС и блокады микроциркуляции в органах. Поэтому учёт степени выраженности повреждения эритроцитов имеет исключительно важное значение не только для диагностики ДВС и микротромбоваскулитов, но и для уточнения вида процессов, выбора терапевтических воздействий и т. д.

При ДВС с выраженным гемолизом всегда более значительна и тромбоцитопения потребления.

Важнейшая патогенетическая особенность ДВС-синдрома – активация не только системы свертывания крови, но и других плазменных протеолитических систем – фибринолитической, калликреин-кининовой, комплемента. Вследствие этого сложилось представление об остром ДВС-синдроме как об «гуморальном протеазном взрыве», в результате которого кровяное русло больного наполняется большим количеством продуктов белкового распада. Многие из этих продуктов высокотоксичны,дезорганизуют сосудистую стенку, усугубляют нарушения микроциркуляции, способствуют кровоточивости и вторично усиливают свёртывание крови (например, продукты расщепления высокомолекулярного кининогена калликреином) и агрегацию тромбоцитов либо, наоборот, ингибируют эти процессы (например, конечные продукты фибринолиза). Всё это приводит к весьма глубоким и разнонаправленным сдвигам в системе гемостаза, поэтому их коррекция представляет большие трудности.

Представления об остром ДВС-синдроме как о протеолитическом взрыве послужили основанием для разработки методов комплексной терапии больных, в том числе с помощью замещения проферментов и их ингибиторов, удаления из кровотока активированных белковых комплексов и токсических продуктов белкового распада методом плазмафереза и т. д. (см «Лечение»).

В процессе развития ДВС-синдрома неуклонно прогрессирует, начиная с I стадии, снижение уровня в плазме основных физиологических антикоагулянтов – антитромбина III, который расходуется на инактивацию ферментных факторов свёртывания и ингибитора неферментных факторов VIII и V – протеина С. Аналогичным образом расходуются компоненты фибринолитической системы – плазминоген и его активаторы: прекалликреин, высокомолекулярный кининоген и др. H. R. Buller и др. (1980) подчеркивают, что при септицемии снижение в плазме уровня антитромбина III и плазминогена предшествует появлению клинических признаков болезни, в связи с чем эти сдвиги рассматриваются как ранние маркеры появления в крови эндотоксина.

При трактовке патогенеза и диагностике ДВС-синдрома важно учитывать, что тромбинемия не сразу ведет к внутрисосудистому свертыванию крови, а формирует растворимые комплексы фибрин-мономеров с фибриногеном, ранними ПДФ и фибронектином (РФМК или продукты паракоагуляции). Это лимитирует внутрисосудистое свёртывание, обеспечивает лизис ещё не свернувшихся фибриновых комплексов. Кроме того, РФМК частично элиминируются из кровотока лейкоцитами и эндотелиальными клетками путем фагоцитоза и внутриклеточного протеолиза. По данным нашей клиники (З.С.Б.), при острых ДВС-синдромах количество заблокированного в комплексах фибрина/фибриногена колеблется от 25 до 250 мг%.

Таким образом, при массивном внутрисосудистом свёртывании крови происходит расслоение фибриногенового пула плазмы на ряд компонентов: 1) интактный фибриноген (исходный продукт); 2) РФМК разной массы и супермолекулярной структуры; 3) свободные полные и неполные (дес-А) фибрин-мономеры и их димеры: фибринопептидаза А и В; 4) ранние (фрагменты X и Y) и поздние (фрагменты D и E) продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ). Выявление, идентификация, качественное и отчасти количественное определение этих компонентов имеют важное диагностическое значение, позволяя оценивать степень выраженности тромбинемии и фибринолиза. Для этого используют паракоагуляционные тесты – этаноловый, протаминсульфатный и др., а также предложенную нами (З.С.Б.) коагуляционную пробу ядом эфы, удаляющую из сыворотки весь заблокированный фибриноген, все РФМК и крупномолекулярные (ранние) продукты фибринолиза. Эти же компоненты обнаруживаются тестом склеивания стафилококков.

Геморрагический синдром обусловлен при ДВС как нарушением свёртываемости крови (антикоагулянтное действие ПДФ и других продуктов протеолиза, потребление факторов VIII, V и др.), так и нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза – гипоксией, влиянием эндотоксинов и продуктов протеолиза на сосудистую стенку, агрегацией и интенсивной убылью из кровотока наиболее полноценных тромбоцитов и блокадой оставшихся в циркуляции продуктами деградации фибрина и др. Вследствие этого формирующаяся при ДВС тромбоцитопения-тромбоцитопатия - важный фактор кровоточивости, хотя количество тромбоцитов в крови больных редко снижается ниже 70 г/л (?). Подтверждением этому служит то, что профузные кровотечения в позднем периоде ДВС-синдрома часто приостанавливаются или купируются трансфузиями концентратов тромбоцитов.

Патогенез и тяжесть ДВС-синдрома зависят от нарушения микроциркуляции в органах и степени дисфункции последних. Хорошо известно, что постоянными спутниками ДВС являются шоковое легкое, острая почечная недостаточность и другие органные нарушения. Развитие их связано с массивной блокадой микроциркуляции сгустками фибрина и агрегатами клеток крови, стазом (сладж-синдром) вследствие сдвигов реологических свойств крови и гемодинамики – повышения гематокритного показателя и вязкости, набухания эритроцитов и нарушения их деформируемости и т. д. Эти сдвиги, являющиеся признаком «феномена расслоения крови» (поМ. С. Мачабели), стали более понятными в свете учения л физиологической капиллярной гемодилюции.

Давно известен факт, что в норме гематокритный показатель в капиллярной крови намного ниже, чем в артериальной и венозной – 30-35%. Не останавливаясь на механизмах этого важного физиологического феномена, укажем лишь, что при многих экстремальных состояниях, в том числе при шоке, большой кровопотере и, как показывают исследования последних лет, при ДВС-синдромах, возникает срыв капиллярной гемодилюции и гематокритный показатель капиллярной крови повышается до 45-55% и выше. Указанное нарушение вместе с тромбированием микрососудов играет первостепенную роль в развитии стаза, гипоксии и глубокой дистрофии органов. Чтобы более рельефно оттенить значение этого нарушения, отметим, что при повышении капиллярного гематокритного показателя на 10% реологическая окклюзия микрососудов возрастает в 10 раз.

С учётом изложенного, в терапии ДВС-синдрома должны применяться воздействия, направленные на нормализацию процесса капиллярной гемодилюции.

В совокупности все перечисленные выше данные привели к существенному пересмотру традиционных представлений о патогенезе ДВС-синдрома, вышедших далеко за рамки ещё недавно бытовавших примитивных представлений о «свёртываемости и несвёртываемости. На базе новых воззрений появилась возможность обосновать новые подходы к терапии этого грозного нарушения гемостаза. Они сделали также понятным, почему базисная гепаринотерпия при всей её обоснованности не смогла существенно снизить летальность при многих видах ДВС-синдрома.