Тема лекції : НОВОГАЛЕНОВІ ПРЕПАРАТИ
Сумарно очищені ( новогаленові ) препарати – це максимально-очищені екстракційні препарати , які містять комплекс діючих речовин рослинного матеріалу в їх нативному (природньому) стані , звільнені від баластних речовин.
Глибоке звільнення препаратів від баластних речовин, а також від побічно діючих речовин обумовлюють ряд переваг цієї групи фітопрепаратів перед звичайними галеновими препаратами (настойками, екстрактами та ін.).
Переваги новогаленових препаратів:
1.Збільшення стабільності лікарської форми.
2.Зменшення або повне усунення побічноі дії супутніх речовин.
3.Можливість парентерального введення препаратів.
4.Стандартизація препаратів біологічним або хімічним методом.
Новогаленові препарати з”явилися як результат подальшого розвитку настойок, екстрактів, відварів. Їх одержання і виробництво пов”язане з успіхами фундаментальних наук: хімії, фізики, фізичної хімії,а також загального рівня розвитку виробництва, тобто соціально обумовлені.
Появі новогаленових препаратів сприяв той факт, що вже наприкінці 17 сторіччя клініцисти вказували на те , що фітопрепарати мають ряд недоліків:
вони не мають постійної фармакологічної дії ;
містять непотрібні домішки;
у багатьох препаратах невідомі діючі речовини, тому їх вплив на організм не можна перевірити.
При виділенні чистих хімічних сполук у 19 сторіччі були відкриті чисті алкалоїди, глікозиди. І деякі видатні клініцисти та фармакологи намагалися замінювати витяжки з рослин чистими сполуками, виділеними з рослин, зручними при дозуванні, стійкими при зберіганні.
Витяжки не були витіснені хімічними індивідуальними препаратами. Це пояснюється тим, що у настоях, відварах, настойках та інших галенових препаратах фармакологічна дія зумовлена не однією якоюсь речовиною, а цілим комплексом всіх речовин, які знаходяться у рослині і перейшли у розчин.
Крім того, лікарські речовини у рослині відрізняюся від чистих сполук тим, що знаходяться у рослині у різних хімічних сполученнях і фізичних станах і мають іншу фармакологічну дію. Наприклад, у листках наперстянки і в настойці з неї – глікозиди знаходяться у вигляді сполук з таніном або іншими дубильними речовинами. Ці дігітаноїди легко переходять у водний розчин і не переходять у спирт.
Чистий дігітоксин навпаки - легкорозчинний у спирті і нерозчинний у воді. Дігітоксин у сполученні з дубильною кислотою менш токсичний, ніж чистий препарат. Дія дігітоксиноїда більш м”яка, ніж чистого дігітоксину, який діє коротко, але сильно.Тому застосування чистого дігітоксину не привилося, і клініцисти продовжували застосовувати настої і відвари, які одержували безпосередньо з рослин. Тоді з”явилася думка - позбавитись від”ємних властивостей галенових препаратів, щоб вони мали певну силу дії, не містили баластних речовин, і в цей час зберігали всю суму лікарських речовин у тому стані, в якому вони є в рослині. В другій половині 19 сторіччя з”явився перший такий препарат-дігіпурат. З тих часів ці препарати називають-новогаленові. Спочатку ці препарати ввозилися з-за кордону, але в 1914 році імпорт їх було скорочено, у зв”язку з 1 світовою війною, а в 1923 році проф. Степун запропонував методику виготовлення препарату адонілену.
Адонілен - водний екстракт трави горицвіту, який повністю зберігає фармакологічну дію, але звільнений від баластних речовин і стандартизований біологічно.
Новогаленові препарати (НП) одержують як і галенові, методами екстрагування БАР із ЛРС. Проте виробництво НП має ряд особливостей, які пов”язані з тривалою очисткою діючих речовин від супутніх.
Технологічний процес одержання НП складається з 8 стадій :
Підготовка РС і екстрагента.
Одержання витяжки.
Концентрування.
Очистка витяжки.
Одержання технічного продукта.
Очистка технічного продукту.
Стандартизація.
Фасування, упакування.
Шосту стадію при виробництві новогаленових препаратів деколи виключають, а при виробництві препаратів індивідуальних речовин ця стадія обов”язкова.
Для одержання НП найчастіше використовують протиплинну екстракцію, мацерацію з циркуляцією екстрагента, деколи циркуляційну екстракцію. Багато уваги приділяється вибору екстрагента. Екстрагент підбирають з врахуванням селективного, тобто екстрагування БАР. При цьому екстрагент повинен не тільки добре розчиняти діючі речовини, а й легко десорбувати їх з рослинного матеріалу. Тому дуже часто використовують суміш розчинників.
На стадії очищення витяжку піддають послідовній обробці, мета якої- виділення комплексу діючих речовин у нативному стані, вільних від баласту.
Способи очистки витяжок з рослинної сировини, які застосовують для виділення суми діючих речовин:
1. Денатурація.
2. Висолювання.
3. Спиртоочистка.
4. Діаліз і електродіаліз.
5. Сорбція (адсорбція, абсорбція, хемосорбція.)
6. Рідинна екстракція.
Денатурація: майже в кожній рослинній витяжці містяться білки. Вони чутливі до різних факторів. Під денатурацією розуміють суттєву зміну природніх властивостей речовин під впливом хімічних або фізичних факторів. Стосовно біілків - це руйнування їх структури під впливом підвищення температури, високого гідростатичного тиску, ультразвуку, іонізуючого випромінення, коливань рН, додавання хімічних речовин, які розривають нековалентні зв”язки ( сечовина, солі гуанідину, трихлороцтової кислоти ). Молекулі нативного білка властива внутрішня упорядкованість, яка підтримується системою нековалентних зв”язків між багаточисельними структурними елементами. При денатурації така упорядкованість порушується. Ковалентні зв”язки в молекулі білка при денатурації не змінюються, і первинна структура білка зберігається. Структура високих порядків (вторинна, третинна) порушується повністю: порядок—безпорядок; нативна—денатурована форма.
У денатурованій формі білки легко агрегують, тобто легко осаджуються, згортаються або желатинизуються. Денатурація супроводжується збільшенням тепловмісту і ентропії. Раніше денатурацію розглядали як необернений процес. Зараз встановлено, що денатурація - це обернений процес.
Висолювання - це виділення з водних розчинів органічних речовин шляхом додавання до них розчинів електролітів. Висолювання засноване на пониженні розчинності органічних речовин у воді при додаванні електролітів. У відповідністю з теорією розчинів електролітів, висолювання можна розглядати як зменшення кількості вільної води, яка є розчинником ( внаслідок збільшення кількості води зв”язаної електролітами і не розчиняючої тому органічну речовину). Різні солі мають різну здатність до висолювання, яка пояснюється здатністю аніонів і катіонів до гідратації. Здатність до висолювання залежить в основному від аніонів. Аніони по своїй природі створюють такий ліотропний ряд: сульфат —> цитрат —> ацетат —> хлорид —> нітрат —> роданід.
Для катіонів також є ліотропний ряд: Li > Na > K > Pb > Cs
Найбільша активність довисолювання у Li2SO4, але найбільше застосування знайшов NaCl, який є більш дешевим.
Спиртоочистка. Механізм спиртоочистки аналогічний механізму висолювання. При додаванні спирту до витяжки, в якій знаходяться біополімери , спирт, як гідрофільна речовина, віднімає воду, точніше захисну гідратну оболонку. При цьому змінюється природа біополімера, зменшується його розчинність і випадає осад. Спиртоочистка знаходить широке застосування при одержанні галенових препаратів, причому ефект очищення відбувається вже в процесі екстрагування сировини, якщо спирт використовується в конценрації не нижче 70%.
Діаліз і електродіаліз. Діаліз – це звільнення колоїдних розчинів ВМС від істинно розчинних в них низькомолекулярних речовин від домішок електролітів, які завжди містяться в них. (Схема: колоїдний розчин – напівпроникна перегородка – чистий розчинник )
Напівпроникна перегородка пропускає іони і молекули низькомолекулярних речовин і не пропускає колоїдні частинки і макромолекули. Принцип методу заснований на законах дифузії. Через пористу мембрану дифундують в розчинник іони і молекули з колоїдного розчину, які змінюються молекулами і іонами розчинника, які також проходять через мембрану. Звичайно діаліз проходить дуже повільно. Прискорити дифузію можна різними способами:
1.Збільшення поверхні мембран ( форма мішка );
2.Збільшення градієнту концентраціїї ( змінювати чистий розчинник );
3.Збільшення температури;
4.Застосування високого тиску.
Прискорити процес можна також застосуванням електродіалізу. Найпростіша установка для електродіалізу складається з ванни , розділеної двома напівпроникними перегородками на 3 частини . В крайні відсіки опускають катод і анод, В середній – витяжка, катіони під дією електричного струму рухаються до аноду, аніони – до катоду через мембрани. В середній частині залишаються речовини, які не проходять через пергородки.
Сорбція. Сорбція – це поглинання газів, парів і розчинних речовин твердими тілами і рідинами. Розрізняють: адсорбцію – поглинання речовин на поверхні адсорбенту. Явище адсорбції було відкрите в 1876 р. Т. Ловіцем ( Російська Академія наук ). Ловіц ( аптекар ) запропонував використання вугілля для очищення спирту від сивушних масел, для усунення запаху води, для поглинання барвних речовин. Поверхня 1г активованого вугілля має площу 600-1000 м.
Абсорбція – це сорбція речовини всім об”ємом твердої або рідкої фази. По суті це процес розчинення однієї речрвини в іншій. В промисловості абсорбцію використовують для одержання ефірних олій методом анфлеражу.
Хемосорбція – це процес найбільш глибокої взаємодії речовини, що поглинається і що поглинає, з утворенням нової хімічної речовини. До хемосорбції належить іонний обмін. У виробництві новогаленових препаратів найчастіше застосовують адсорбцію, яку проводять у спеціальних апаратах – адсорберах.
Іонний обмін – обмін іонів між двома електролітами. Стосовно до технології ліків, під іонообміном розуміють гетерогенний іонний обмін між рідкою і твердою фазами. В ролі іонообмінних сорбентів застосовують речовини, як мінерального походження ( алюмосилікати, гідрат окису алюмінію), так і органічного – матеріали ( поліелектроліти ), здатні до іонного обміну, що дістали назву – іоніти.
Розрізняють: а) катіоніти; б) аніоніти. Катіоніти – в Н-формі представлені нерозчинними кислотами, аніоніти - в ОН-формі- нерозчинними основами.
Рідинна екстракція – широко використовується при очистці новогаленових препаратів і при одержанні чистих природніх речовин. В її основі лежить перехід речовини з однієї рідини (розчину) , в другу, що не зміщується з першою. Цей перехід підкоряється законам масопередачі, розчинності і міжфазної рівноваги. Ефективність переходу визначається коефіцієнтом розподілу:
Ψ = У/X,
де У и Х – рівні концентрації розподіляємої речовини в екстракті і рафінаді, %.
Він показує співвідношення вмісту речовини в обох фазах при рівновазі систем. Коефіцієнт залежить від розчинності речовин у кожній фазі.
Процес екстракції в ситемі рідина – рідина складається з таких стадій:
Змішування вихідного розчину з екстрагентом для створення між ними тісного контакту;
Розділення двох незмішуваних рідких фаз;
Регенерація екстрагенту.
Для екстракції в системі рідина – рідина найчастіше використвують такі типи екстракторів: а) змішувально-відстойні;
б) колонні;
в) роторно- дискові; г) пульсаційні.
Технологія найбільш розповсюджених препаратів.
В даний час НП є або офіцінальними, або нормуються. Рослинна сировона може вміщувати:
--глікозиди; --флавоноїди; --алкалоїди; --дубильні речовини.
Номенклатура:
Препарати горицвіту – Адонілен, Адонізид.
Препарати наперстянки – Гітален, Кордигіт, Дигален-нео, Лантозид, Дигіцилен.
Препарати конвалії – Конвален, Конвазид, Корглікон.
Препарати маткових ріжок – Ерготал.
Препарати цмину піскового – Фламін.
Препарат чоловічої папороті – Філіксан, Філіцин.
Препарати подорожника великого – Плантаглюцид.
Препарати з насіння моркви – Даукарин.
Препарати з плодів аммі зубної – Авісан.
Препарати зплодів кропу пахучого – Анетин.
Препарати з насіння каштану – Ескузан.
Препарати з псоралеї кістянкової – Псорален.
Препарати з крушини – Рамніл.
Препарати з діоскореї кавказької – Діосконіл, Полісконін.
Препарати з раувольфії – Раунатин.
Технологія препаратів серцевих глікозидів.
Адонізид –23-27 ЖОД – в 1 мл. Препарат трави горицвіту.
Метод одержання : циркуляція. Екстрагент – Зільберга (95 ч. хлороформу і 5 ч. спирту). Технологію запропонував Зільберг(ХНІХФІ), Це прозора, злегка жовтувата рідина із своєрідним запахом, гіркого смаку, рН 5,0-6,5. Вміст спирту не менше 18%.Список Б . 40-120 крапель. Серцевий (кардіотонічний) засіб. Містить: адонітоксин, цимарин.
Адонізид концентрований з активністю 85-100 ЖОД в 1 мл. Напівфабрикат для приготування “Кардіовалену”. Список А.
Сухий адонізид (Бугрим та Колесников ( ХНІХФІ) ) – одержують додатковим очищенням адонізиду – концентрату, екстрагуванням з водного розчину хлороформ – етанольною сумішшю (2:1). Упарюють і ще додають 20% спирт, пропускають через колонку з гідроксидом алюмінію. З елюату екстрагують глікозиди хлороформ – етанольною сумішшю і безводним сульфатом натрію, упарюють досуха, залишок розчиняють в 95% спирті. Далі глікозиди осаджують ефіром. Осад відділяють і сушать. Біологічна активність : 14000-20000 ЖОД в1г, активність таблеток : 10-15 ЖОД.
Лантозид – препарат з листків наперстянки шерстистої. Запропонований ВІЛР.Випускають у флаконах-крапельницях по 15 мл. Активність – 10-12 ЖОД в 1 мл.
Технологія: 1. Подрібнення.
2. Екстракція 24% спиртом.
3. Осадження баластних речовин 40% ацетатом свинцю, потім переносять у реактор і перемішують ( 30 хв.) з хлороформ-спиртовою сумішшю – 3:1. Висушують безводним натрію сульфатом.
Згущення до сиропу.
Висушування.
Розчинення в70% спирті.
Фільтрування.
Кордигіт – препарат з наперстянки пурпурової у вигляді порошку і таблеток. Запропонований ХНІХФІ. Метод одержання – настоювання. Екстрагент –2,54% водний розчин свинцю ацетату, 12-24 г.
Стадії:
Одержання витяжки.
Осадження натрію сульфатом.
Фільтрування.
Екстракція дихлоретаном в батареї з 5 перколяторів .
Відокремлення дихлоретанового шару.
Відгонка.
Промивання згущеного 10% натрію гідрокарбонатом.
Розчинення в бензині, одержання технічного кордигіту ( осад ).
Висушування.
Розчинення у воді (1:1000).
Екстракція хлороформом.
Відгін хлороформу (10% натрію гідрокарбонатом), натрію сульфат безводний.
Додавання бензину, одержання осаду.
Висушування.
Корглікон ( Corgliconum ) – одержують із конвалії травневої. Технологія опрацьована в ХНДХФІ.
Екстрагент – 80% спирт.
Одержують в батареї перколяторів методом протиплинного екстрагування. Препарат випускають у вигляді 0,06% розчину для ін”єкцій в ампулах по 1 мл. Активність – в 1 мл – 11-16 ЖОД. Препарат застососвують при гострій серцевій недостатності.
Препарати на основі алкалоїдів.
Раунатин ( Raunatinum ) – препарат, який містить суму алкалоїдів. Одержують із раувольфії зміїної і конфертифлори.
Екстрагент – 10% розчин оцтової кислоти.
Метод одержання – протиплинне екстрагування в батареї із 4-х екстрак-торів. Випускається в таблетках. Гіпотензивний засіб.
Ерготал – препарат із маткових ріжок ( Sekale cornutum ). Містить суму алкалоїдів. Технолгія опрацьована в ХНДХФІ в 1954 році. Витяжку одержують методом мацерації. Екстрагент – кислота хлористоводнева.
Випускають в таблетках і 0,05% розчин для ін”єкцій в ампулах. Застосовують в гінекології.
Флавоноїдні препарати.
Фламін – містить суму флавоноїдів безсмертника ( Helichrysum arenarium ).
Екстрагент – 50% етаюм.
Метод одержання – протиплинна екстракція в батареї із 4-х перколяторів.
Застосовують у формі таблетоки як жовчогінний і протизапальний засіб.
Рутин – одержують із бутонів софори японської, трави гречихи. Містить суму флавоноїдів. Застосовують у вигляді порошку і табл. як Р-вітамінний засіб при лікуванні захворювань, які супроводжуються підвищеним проникненням капілярів.
Препарати, які містять кумарини.
Авісан – містить суму фуранохромонів, пірокумарини, флавоки. Одержують з плодів аммі зубної. Екстрагент – 50% етанол. Випускають в таблетках, покритих оболонкою. Застосовують як спазмолітичний засіб.
Анетин – сумарний препарат із плодів кропу. Екстрагент – 50% спирт. Протиплинна екстракція. Випускають у вигяді порошку і в таблетках. Спазмолітичний засіб.
Препарати, які містять стероїдні сапоніни.
Одержують із наперстянки, діоскореї, аралії, сої шляхом екстракції водою або водними розчинами етанолу. Очищають за допомогою адсорбційно-хроматографічних методів або методом протиплинного розподілу.
Перші новогаленові препарати, які містять стероїдні сапоніни, одержували із діоскорії.
Діоспонін – очищений екстракт з коренів та кореневищ діоскореї кавказької.
Екстрагент – 8% етиловий спирт. Метод одержання – протиплинна екстракція.
Випускають в таблетках. Гіпохолестеринемічний засіб при атеросклерозі.
Поліспонін – сухий екстракт Із діоскореї ніпонської. Табл. по 0,1 г. Застосовують як і діоспонін.
Препарати, які містять слизисті водорозчинні полісахариди.
Одержують із подорожника великого та бурих водорослів.
Плантаглюцид – із листя подорожника великого. Містить суму полісахаридів.
Одежують методом дробної мацерації з підігрівом. Екстрагент – гаряча вода.
Випускають в гранулах по 50 г. Застосовують для лікування гастрирів виразки шлунка.
Ламінарид – сумарний препарат із морської капусти. Протиплинна екстракція гарячою водою ( 80-950С ). Випускають в гранулах по 50 г. Застосовують як послаблюючий засіб.