Холшоміметики

Препарати цієї групи здійснюють збуджуючу дію на різні види холінорецепторів.

Фармакомаркетинг

Класифікація та препарати

У залежності від того, на який вид холінорецепторів проявляється дія, усі холіноміметики діляться на:

М-холіноміметики; Н-холіноміметики; М-Н-холіноміметики;

- 121 -

Рис. 14 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ З БОКУ ОРГАНІВ І ТКАНИН У ВІДПОВІДЬ НА СТИМУЛЯЦІЮ ХОЛІНО- ТА АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ

Механізм дії

Холінорецептори — це генетично детерміновані мобільні ліпопротеїдні, білкові чи глікопротеідні молекули. Холінорецептори постійно руйнуються і знову ресинтезуються. Тривалість існування холінорецептора становить близько семи днів. Крім двох основних типів, мускаринового і нікотинового, існує декілька їх підтипів. Внутрішньоклітинними посередниками (месенджерами) у формуванні ре-

- 122-

акції на збудження холінорецєптора є цГМФ, Са²⁺, Na⁺, К*. Вопи тісно пов'язані з аденілатциклазою, кальцієвими, натрієвими чи калієвим и кана­лами.

М-холіноміметики збуджують М-холінорецептори; II-холіноміметики — Н-холінорецептори, тоді як М-Н-холіноміметики збуджують як М-, так і Н-холінорецептори. У скоротливому механізмі гладком'язових волокон при збудженні холінорецепторів відіграє роль та­кож активація зв'язаного внутрішньоклітинного Са⁺, мембранної іу-анілатциклази і зростання кількості внутрішньоклітинного медіатору -циклічного 3,5-гуанозинмонофосфату (цГМФ).

Рис. 15 Передача нервового збудження в холінергічному синапсі Холінорецептор діє за механізмом збільшення концентрації цГМФ (циклічного гуанідинмонофосфату). g

При збудженні холінорецєптора він зв'язується з G - білком, який | складається з 3 субодиниць (а,[5,у). |

Звільнюється а - субодиниця, яка активує гуанілатциклазу (ГЦ). ГЦ розщеплює гуанідинтрифосфат (ГТФ) до цГМФ.

-123-

Фармакодинаміка

При введенні їх в ор­ганізмі переважають ефекти, пов'язані зі збудженням пара­симпатичних нервів. Найбіль­ший практичний інтерес викли­кає дія М-холіноміметиків на око. Внаслідок місцевої дії на око вони знижують внут-рішньоочний тиск, викликають міоз і спазм акомодації. (Рис. 1).

Механізм цих змін поля­гає в збудженні холіно-рецепторів і скороченні внут­рішніх м'язів ока, які одержують парасимпатичну іннервацію. Так, за рахунок скорочення м'яза райдужки звужується зіниця (міоз). Відтік рідини з передньої камери поліпшується завдяки відкриттю фонтанового просто­ ру, який лежить в основі рай-

_ .,_ „ _ дужки і шлемового каналу.

Рис. 16 Схема будови ока. -' ^J

Рис. 17 Схема дії на око антихолінестеразних (АХ), М-холіноміметичних (М-хм) і М-холіноблокуючих (М-хб) речовин.

Внутрішній тиск ока знижується сильно і надовго. Скорочення циліарного м'яза ока супроводжується його потовщенням і переміщенням черевця м'яза (до якого прикріплюється цинова зв'язка) ближче до кришта­лика. Внаслідок розслаблення цинової зв'язки капсула кришталика не роз­тягується, і він в силу своєї еластичності набуває більш випуклої форми. Око встановлюється на близьке бачення (спазм акомодації).

Як наслідок резорбтивної дії холіноміметиків спостерігається брон-хоспазм, брадикардія (навіть, може бути зупинка серця), підвищення тонусу

-124 -

непосмугованих м'язів шлунково-кишкового тракту, матки, жовчі ют і се­чового міхура, підвищується секреція слинних, бронхіальних, шлунково-кишкових та потових залоз.

Ацетилхолін виконує також метаболічну функцію як місцевий гор­мон, наприклад, в неіннервованих структурах плаценти й у війчастих епітеліоцитах.

Таким чином, М-холіноміметики підвищують тонус кишечника, м'яза сечового міхура, матки, бронхів, знижують внутрішньоочний тиск, розширюють периферичні судини.

Н-холіноміметики рефлекторно стимулюють центр дихання.

Виникає тахікардія та артеріальна гіпертензія як ознаки збудження ацетилхоліном Н-холінорецепторів симпатичних вузлів, хромафінних клітин мозкової речовини надниркових залоз і хеморецепторів сонного клубочка.

Показання до застосування та взаємозамінність

При глаукомі застосовують карбахолін і всі М-холіноміметики (місцева

Дія).

При атонії кишечника, сечового міхура приймають М-Н-холіноміметики,

ацеклідин.

При рефлекторній зупинці дихання застосовуються Н-холіноміметики.

При слабкості пологової діяльності призначають ацеклідин.

При ендартеріїті інколи використовують ацетилхолін.

Для рентгенодіагностики захворювань шлунка, кишечника застосовують

ацеклідин, ацетилхолін.

Побічна дія

При великих дозах холіноміметиків можуть спостерігатися брадикардія, зниження артеріального тиску, посилення салівації, бронхоспазм.

При застосуванні карбахоліну іноді з'являється відчуття спраги, слино­течі, нудоти.

При введенні розчину ацеклідину в кон'юнктивальний мішок може з'явитися невелике подразнення кон'юнктиви.

Протипоказання

М-холіноміметики протипоказані при бронхіальній астмі, при тяж­ких захворюваннях серця, вагітності, епілепсії, гіперкінезах.

Фармакобезпека

Холіноміметики несумісні з антипаркінсонічними, протисудомними, антидепресантами, антиаритмічними, нейролептиками, антигістамінними, р-адреноблокаторами, глюкокортикостероїдами, аміноглікозидами, місцевими анестетиками.

Адетилхолін несумісний з мезатоном.

Введення у вену ацетилхоліну неможливе тому, що може бути різке зниження артеріального тиску та зупинка серця.

Порівняльна характеристика препаратів

М-Н-холіноміметики Ацетилхолін не стійкий і швидко омилюється в тканинах завдяки дії холінестерази. Його швидке руйнування має важливе фізіологічне значен-

-125-

ня, оскільки цим забезпечується гнучкість нервової регуляції функцій ор ганів.

Як лікарський засіб ацетилхолін широкого застосування не має. При прийманні внутрішньо препарат неефективний через те, що швидко гідролізується ацетилхолінестеразою. При введенні парентерально дає швидкий, різкий, але нетривалий ефект. Як і інші четвертинні сполуки, аце­тилхолін погано проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр і не справляє суттєвого впливу на ЦНС. Інколи користуються ацетилхоліном як судино­розширювальним засобом при спазмах периферичних судин.

Карбахолін за хімічною будовою і фармакологічними властивостями близький до ацетилхоліну, але більш активний і проявляє більш тривалу дію, оскільки не гідролізується холінестеразою. Стійкість препарату дозво­ляє користуватися ним не лише для парентерального введення, але і для приймання внутрішньо.

М-холіноміметики

Пиюкарпіп - алкалоїд, який отримують із Pilocarpus Iaborandi, що росте в Бразилії. Використовується лише місцева дія - при глаукомі.

Ацеклідин стимулює переважно М-холінорецептори кишечника, се­чового міхура, матки. Міоз і зниження внутрішньоочного тиску виражені більше, ніж після введення пілокарпіну. У хірургічній і акушерсько-гінекологічній практиці використовують для попередження та усунення післяопераційної атонії мускулатури шлунково-кишкового тракту й сечово­го міхура, при пониженні тонусу і субінволюції матки, для зупинки крово­виливів у післяпологовий період. Ацеклідин - цінний фармакологічний засіб для рентгенологічного дослідження стравоходу, шлунка і дванадцяти­палої кишки.

Н-холіноміметики

Лобелін і цититон за механізмом дії відносяться до цієї групи, а за фармакодинамікою до рефлекторних дихальних аналептиків.

Практично використовується лише їх здатність збуджувати Н-холінорецептори каротидних синусів і таким чином рефлекторно стиму­лювати роботу дихального центру. Стимулювальний ефект їх дуже силь­ний, але короткочасний (2-5 хвилин при внутрішньовенному введенні). Основними показаннями до застосування лобеліну та цититону є отруєння вуглецю оксидом, морфіном, асфіксія новонароджених.

Перелік препаратів

АНТИХОЛІНЕСТЕРАЗШ ПРЕПАРАТИ

Холінестерази — це неоднорідні ферменти. У сірій речовині великого мозку, еритроцитах, у плаценті і в холінергічних синапсах міститься справжня холінестераза. У плазмі крові, білій речовині головного мозку й у

- 126-

тканинах інших органів міститься несправжня пссвдохоліпестераш. Функція обох видів холінестерази є різною: ацетилхолінестера за, що розташована у пресинаптичних мембранах холінергічних сипапсії», здійснює гідроліз медіаторного ацетилхоліну, а псевдохолінестераза інактивує ацетилхолін крові.

Фармакомаркетинг

Класифікація та препарати

Механізм дії

Механізм дії подібних препаратів полягає в блокаді холінестерази (справжньої і удаваної) - ферменту, який руйнує ацетилхолін. Внаслідок цього медіатор кумулюється в холінергічних синапсах, ефект його стає підсиленим і подовженим. Оскільки ацетилхолін є єдиним медіатором М- і Н- холінорецепторів, ті і інші у випадку призначення антихолінестеразних засобів збуджуються одночасно. Інгібування холінестерази може мати різний характер. Деякі речовини викликають тимчасове, зворотне пригнічення активності ферменту. Ефект їх відносно короткочасний, після припинення взаємодії з ферментом активність його знову відновлюється. Інші речовини утворюють з ферментом міцний комплекс (викликають його фосфорилювання) і, якщо не застосовуються спеціальні реактиватори, то активність ферменту не відновлюється. Нормальний процес гідролізу аце­тилхоліну почнеться знову тільки тоді, коли відбудеться біосинтез нової холінестерази. Тому дія цих препаратів є стійкою, незворотною.

Фармакодинаміка

При введенні препаратів в організм переважають ефекти збудження парасимпатичних нервів, і вони багато в чому схожі на ефекти, що їх вик­ликають ацетилхолін і холіноміметичні речовини. Для більшості анти­холінестеразних препаратів характерна перевага М-холіноміметичних вла­стивостей: міоз, пониження внутрішньоочного тиску, брадикардія, підвищення тонусу бронхів, посилення секреції бронхіальних, слинних, по­тових, шлункових залоз, підвищення тонусу та перистальтики кишечника та ін. Для меншої кількості препаратів характерне переважання Н-холіноміметичних ефектів: підвищення м'язової активності до судом, різка гіпертензія, збудження ЦНС. Вони полегшують проведення збудження в нервово-м'язових синапсах і відновлюють нервово-м'язову провідність.

-127-

Таким чином можна зробити висновок, що:

антихолінестеразні препарати зворотної дії покращують нерво­во-м'язову провідність, підвищують тонус кишечника, м'язів сечового міхура, матки, бронхів, а такі препарати як фізостигмін, неостигміну метил-сульфат знижують внутрішньоочний тиск, розширюють периферичні су­дини.

Антихолінестеразні препарати незворотної дії знижують внутрішньоочний тиск, викликають міоз та спазм акомодації.

Показання до застосування та взаємозамінність

1. Залишкові явища після поліомієліту та крововиливу мозку, дитячі цереб­ральні паралічі, неврити, міастенія. При останньому захворюванні, яке ха­рактеризується прогресуючою м'язовою слабкістю, внаслідок порушень пе­редачі імпульсів у нервово-м'язових синапсах, антихолінестеразні засоби проявляють симптоматичний ефект, відновлюючи м'язову активність (всі антихолінестеразні препарати зворотної дії).

2. Глаукома (фізостигмін, неостигміну метилсульфат). Виражений симпто­матичний ефект дає місцеве застосування антихолінестеразних речовин у поєднанні з М-холіноміметиками.

3. Залишкові явища м'язового розслаблення після використання курареподібних засобів у хірургії (фізостигмін, галантамін, неостигміну ме­ тилсульфат).

4. Парез і параліч кишечника (частіше після операції черевної порожнини), атонія сечового міхура (фізостигмін, галантамін, неостигміну метилсуль­фат, дистигмін). Але перевага віддається неостигміну метилсульфату, який вводиться під шкіру малими дозами (по 0,25-0,3 мл ампульного розчину) через 30-60 хвилин, до появи перистальтики. Якщо дозволяє стан хворого, цей препарат можна призначати в таблетках.

5. При слабкості пологової діяльності (неостигміну метилсульфат).

6. Як антидот при отруєннях міорелаксантами, м-холіноблокаторами (фізостигмін, галантамін, неостигміну метилсульфат).

7. Для рентгенодіагностики захворювань шлунка, кишечника (галантамін).

Побічна дія

При застосуванні антихолінестеразних засобів, особливо у великих дозах, можуть спостерігатися побічні явища, які пов'язані з гіперактивністю холінергічних процесів - посилення салівації, бронхоспазму, спазму м'язів кишечника і сечового міхура, уповільнення серцевих скорочень і порушен­ня ритму серця, судомні реакції.

При застосуванні арміну в окремих випадках можливе подразнення слизових оболонок ока.

Протипоказання

Антихолінестеразні засоби протипоказані при епілепсії, гіперкінезах,' бронхіальній астмі, стенокардії, брадикардії, серцевих блокадах. )

Фармакобезпека

Антихолінестеразні засоби несумісні з місцевими анестетиками, про-тиепілептичними, протипаркінсонічними, нейролептиками, трициклічними антидепресантами, антиаритмічними, (3-адреноблокаторами.

Неостигміну метилсульфат несумісний з тразикором, дифеніном, ізадрином.

- 128-

Відсутність ефекту при введенні антихолінестеразних засобів то ротної дії може бути наслідком передозування.

Перед їдою приймають такі препарати як неостигміну метилсульфлт і дистигміну бромід, а після іди - амбенонію г/х.

Порівняльна характеристика препаратів

Антихолінестеразні препарати зворотної дії

Фізостигмін - алкалоїд, який діє при глаукомі сильніше, ніж пілокарпін. У великих дозах фізостигмін може безпосередньо збуджувати холінорецептори.

Галантамін - алкалоїд, уперше виділений з бульб проліска Вороно­ва. Полегшує проведення збудження в нервово-м'язових синапсах і відновлює нервово-м'язову провідність. При введенні розчину галантаміну в кон'юнктивальний мішок може спостерігатись тимчасове набрякання кон'юнктиви.

Неостигміну метилсульфат має сильну зворотну анти-холінестеразну активність. За периферичними ефектами близький до фізостигміну і галантаміну, є антагоністом антидеполяризуючих кураре­подібних препаратів.

Амбенонію г/х за характером дії подібний до неостигміну метил-сульфату, але більш активний і діє більш тривало.

Піридостигміну бромід у порівнянні з неостигміном метилсульфа-том дещо менш активний і застосовується у більших дозах, але діє більш тривало.

Антихолінестеразні препарати незворотної дії

Здебільшого препарати цієї групи є фосфороорганічними сполуками (ФОС). Застосовуються вони тільки для місцевої дії при глаукомі, оскільки отруйні для організму. У зв'язку з сильною і тривалою дією вони знайшли використання як міотичні та протиглаукомні засоби.

До них відноситься армін. У нерозбавленому вигляді армій дуже отруй­ний.

При роботі з ним слід уникати попадання його на шкіру, слизові оболон­ки й всередину.

При отруєннях цими речовинами застосовують специфічні антидоти (ре-активатори холінестерази) і холінолітичні препарати ( атропін, метацин та

ін.).

Реактиватори холінестерази

Хоча фосфороорганічні сполуки і розглядаються як інгібітори холінестерази незворотної дії (з практичної точки зору це дійсно так), але незворотність їх зв'язування з ферментом не є абсолютною. Дуже повільно в межах тижнів відбувається спонтанний гідроліз фосфорилованого фер­менту з визволенням його активного центру у зв'язку з залишком ФОС.

Реактиватори холінестерази можуть використовуватися для профілактики та лікування отруєнь ФОС (інсектициди, фосфорорганічні речовини та інші).

Внаслідок швидкої реактивації холінестерази відновлюється її вла­стивість гідролізувати ацетилхолін. У терапії отруєнь їх обов'язково комбінують з холінолітиками, які до того ж діють значно швидше. Вцілому реактиватори холінестерази набагато надійніші при їх профілактичному за­стосуванні. На фоні вже розвинутого отруєння вони дають слабший ефект.

5 2-юз . ₁₂₉.

До реактиваторів холінестерази відносяться дипіроксим, ізонітрозин. За останні роки з'явилися також діетиксим, алоксим.

Перелік препаратів

М-ХОЛІНОБЛОКАТОРИ

Фармакомаркетинг

Класифікація та препарати

М-холінолітики поділяються на третинні (атропін, скополамін, пла-тифілін, гоматропін та інш.) та четвертинні (метацин, пірензепін, іпратропій бромід та інш.); на рослинного (атропін, гоматропін, скополамін, пла-тифілін) та синтетичного (адифенін, метацин, пірензепін, іпратропій бромід, тропікамід, бутилскополаміну бромід) походження.

Механізм дії

Препарати цієї групи зворотно вибірково блокують М-холінорецептори органів і припиняють передачу імпульсів з закінчень по-стгангліонарних парасимпатичних нервів на клітини органів-виконавців. Вони усувають мускаринові ефекти ендогенного та введеного зовні ацетил­холіну шляхом конкуренції з ним за М-холінорецептори.

Після пригнічення М-холінорецепторів (інактивація парасимпатич­ної іннервації) переважає симпатична іннервація.

-130-

Класичним представником М-холіноблокаторів є атропіну сульфат. Антагонізм між атропіном і ацетилхоліном конкурентний, тобто взаємодія цих речовин з М-холінорецептором знаходиться в прямій залежності під концентрації препарату та медіатору в рецепторній зоні (більше того, анта­гонізм між атропіном і ацетилхоліном однобічний, тобто ефекти ацетил­холіну усуваються атропіном, а не навпаки).

Останніми роками в зв'язку з ідентифікацією підтипів М-холінорецепторів (М_ГМ₅) почався пошук фармакологічних препаратів, що вибірково діють на різні підтипи М-холінорецепторів. До таких недавно винайдених лікарських засобів натежить пірензепін, що вібірково блокує Мі-холінорецептори слизової оболонки шлунка.

Фармакодинаміка

Атропіну сульфат, гоматропіну гідробромід, скополаміну гідрохло-рид, платифіліну гідротартрат, тропікамід, бесалол викликають розширення зіниці (мідріаз), підвищення внутрішньоочного тиску, параліч акомодації.

Таблиця 11 Порівняльна харашпериаттаМ^холінолітикш

Усі М-холіноблокатори пригнічують секрецію залоз, сприяють роз­слабленню непосмугованої мускулатури органів, які перебувають у стані спазму.

Атропіну сульфат, гоматропіну гідробромід, скополаміну гідрохло-рид, платифіліну гідротартрат, адифенін викликають тахікардію.

Пірензепін володіє гастропротекторною дією, бесалол - антисептич­ною дією.

Атропіну сульфат, гоматропіну гідробромід, скополаміну гідрохло-рид, платифіліну гідротартрат, адифенін, апрофен, бесалол виявляють цен­тральну холінолітичну дію.

Платифілін виявляє спазмолітичну (папавериноподібну) дію, розши­рює артеріальні судини, знижує AT.

Показання до застосування та взаємозамінність

1. Діагностика захворювань очей (атропіну сульфат, гоматропіну гідро­бромід, скополаміну г/х, платифіліну гідротартрат, тропікамід);

2. Запальні захворювання очей (атропіну сульфат, скополаміну гідрохло-рид);

³ -131-

3. Підбір лінз (атропіну сульфат, гоматропіну гідробромід, платифіліну гі-дротартрат, тропікамід);

4. Виразкова хвороба шлунка, гіперацидний гастрит (атропіну сульфат, платифіліну гідротартрат, адифенін, метациігу йодид, пірензепін, бутил-скополаміну бромід, апрофен, бесалол);

5. Премедикація (атропіну сульфат, скополаміну гідробромід, метацину йодид);

6. Бронхіальна астма (атропіну сульфат, скополаміну гідробромід, плати­філіну гідротартрат, метацину йодид, іпратропій бромід);

7. Коліки: кишкові, печінкові, ниркові (атропіну сульфат, скополамін}' гід-рохлорид, платифіліну гідротартрат, адифенін, метацину йодид, бутилс-кополаміну бромід, апрофен, бесалол);

8. Заіроза передчасних пологів (метацину йодид);

9. Ендартеріїт (адифенін, апрофен);

10. Спазми судин головного мозку та коронарних судин (апрофен);

11. Зупинка серця, брадикардія, передозування холіноміметиків та антихо-лінестеразних препаратів (атропіну сульфат);

12. Морська хвороба, хвороба Паркінсона (скополаміну гідрохлорид).

13. Гіпертонічна хвороба (платифіліну гідротартрат).

Побічна дія

Інтоксикація атропіном дуже характерна та має такі ознаки: суха шкіра, підвищення температури, широкі зіниці, далекозорість, сухість у ро­ті, тахікардія, ускладнене сечовиділення, атонія кишечника, галюцинації, рухове збудження, що може перейти до судом та коми.

При застосуванні адифеніну можливе виникнення відчуття сп'яніння, запаморочення, порушення акомодації.

Специфічним антидотом при отруєнні атропіном та його аналогами є фізостигмін.

Протипоказання

М-холіноблокатори протипоказані при глаукомі.

Платифілін протипоказаний при органічних захворюваннях печінки та нирок; іпратропій бромід - при вагітності.

Адифенін не можна застосовувати водіям транспорту та особам, що виконують роботу, яка потребує швидких психічних та фізичних реакцій.

Фармакобезпека

М-холіноблокатори несумісні з психостимуляторами, інгібіторами МАО, блювотними засобами, кофеїном, препаратами наперстянки, клофе-ліном.

Атропіну сульфат несумісний зі снодійними, морфіном, магнію су­льфатом, ацетилсаліциловою кислотою, дибазолом, ацетилхоліном.

Розчин атропіну для ін'єкцій 0,1%, в очних краплях -1%.

Перед їдою приймають атропіну сульфат, платифіліну гідротартрат, метацину йодид, пірензепін, бутилскополаміну бромід, після іди - ади­фенін.

Порівняльна характеристика препаратів

Атропіну сульфат є еталонним препаратом у групі М-холіноблокаторів. Він міститься в таких рослинах, як беладона, скополія, дурман, блекота.

- 132-

Найчутливішими до нього є секреторні органи і гладкі м'язи шлунка, кишок, жовчних шляхів, сечового міхура, особливо при спазмах.

Атропін володіє центральною та периферичною холінолітичною дією. При місцевому застосуванні на око атропін розширює зіниці (мідріа з) на 5-7 днів внаслідок усунення холінергічних впливів на круговий м'яз райдужки очей. Зір встановлюється на дальню точку бачення (параліч ако­модації) (Рис. 2.).

Гоматропіну гідробромід менш активний, ніж атропін. Використо­вують тільки в офтальмологічній практиці для розширення зіниці на 15-20 год.

Скополаміну гідрохлорид - алкалоїд, що міститься разом з атропіном у беладоні, скополії, дурмані, блекоті. Як і атропін, володіє цен­тральною та периферичною холінолітичною дією. Дія його менш тривала, ніж у атропіну. На відміну від атропіну викликає седативний та снодійний ефект. Викликає помітне психомоторне збудження і потенціює депривую-чий вплив наркотичних анальгетиків, снодійних і засобів для наркозу. За­стосовують для лікування паркінсонізму. Входить до складу таблеток «Ае­рон», які використовують для профілактики та лікування морської та повітряної хвороби.

Платифіліну гідротартрат - алкалоїд, що міститься у жовтозіллі широколистому. За дією подібний до атропіну, але менш активний. На ЦНС справляє седативну дію. Пригнічує судиноруховий центр. Його дія на око менш тривала (5-6 год), ніж дія гоматропіну та атропіну. Входить до складу «Тепафіліну», «Палюфіну». Головним чином застосовують при спа­стичних станах органів і судин.

Адифенін окрім спазмолітичної активності справляє місцевоанестезуючу дію. При застосуванні препарату спостерігається запа­морочення, посилення ефектів снодійних засобів, наркотичних анальгетиків і засобів для наркозу.

Бутилскополаміну бромід - синтетичне похідне скополаміну. Во­лодіє вираженою спазмолітичною дією на непосмуговані м^чязи внутрішніх органів.

Апрофен активніший, ніж адифенін, за периферичною

холінолітичною дією. У порівнянні з платифіліном і спазмолітиком сильніше розширює коронарні судини. Підсилює скорочувальну функцію матки та підвищує її тонус.

Таблетки «Бесалол» містять фенілсаліцилат та екстракт беладони, мають спазмолітичну, холінолітичну та антисептичну активність.

Метацину йодид - периферичний холінолітик, не проходить через ГЕБ. Діє сильніше за атропін і спазмолітин.

Пірензепін є представником нової підгрупи антихолінергічних за­собів - специфічний блокатор М_гхолінорєцепторів. На відміну від атропіну цей препарат вибірково пригнічує секрецію залоз шлунка, соляної кислоти та пепсиногену. Не справляє істотного блокуючого впливу на М-холінорецептори слинних залоз, серця та гладких м'язів ока.

Іпратропій бромід здебільшого блокує М-холінорецептори бронхів та слизової оболонки носа. Застосовується у вигляді аерозолю при хронічних обструктивних бронхітах і бронхоастматичних станах, хронічних пневмоніях.

Назальний спрей «Атровент» застосовують при ринітах різної етіології.

-133-

Тропікамід викликає мідріаз на 2-4 години, використовують в оф­тальмології для діагностичного дослідження очного дна та визначення реф­ракції.

Перелік препаратів

Н-ХОЛІНОБЛОКАТОРИ

Н-холінорецептори знаходяться у гангліях вегетативної нервової системи, скелетних м'язах, хромофінній тканині надниркових залоз, каро-тидних клубочках. Тому Н-холіноблокатори неоднорідні: частина з них блокує Н-холінорецептори у гангліях, друга група препаратів блокує ці ре­цептори у скелетних м'язах. Перші називаються гангліоблокаторами та за­стосовуються для припинення проведення імпульсів крізь вегетативні ганглії, інші - міорелаксантами або курареподібними засобами та викори­стовуються для розслаблення скелетних м'язів.

Гангліоблокатори лише у дуже високих концентраціях мають бло­куючу дію на Н-холінорецептори скелетних м'язів, а міорелаксанти тільки у дуже високих концентраціях виявляють гангліоблокуючу дію.

Більшість гангліоблокаторів і міорелаксантів містять у молекулі два четвертинних атома азоту, що забезпечує їх взаємодію з Н-холінорецепторами.

Фармакомаркетинг

-134-

Гангліоблокатори Класифікація та препарати

1. Четвертинні амонієві сполуки (гексаметонію бензосульфонат, диме-коліну йодид, азаметонію бромід) погано всмоктуються з шлунково-кишкового тракту, активні при парентеральному введенні і за своєю дією сильніші за інші групи гангліоблокаторів.

2. Не містять четвертинні атоми азоту пахікарпіну гідройодид, пемпідину тозилат. Вони добре всмоктуються з шлунково-кишкового тракту, ак­тивні при пероральному застосуванні.

Механізм дії

Гангліоблокатори блокують Н-холінорецептори вегетативних гангліїв і викликають «фармакологічну денервацію» органів. Гангліоблокатори за хімічною структурою схожі на ацетилхолін. За рахунок катіонного угрупо­вання вони зв'язуються з аніонним центром Н-холінорецепторних гангліїв, і в клітинах останніх не виникає постсинаптичного потенціалу у відповідь на ефекторні імпульси. Внаслідок конкурентного антагонізму з ацетилхоліном за Н-холінорецептори гангліїв препарати блокують ці рецептори та перери­вають проведення нервового імпульсу через ганглії, хоча ацетилхолін про­довжує виділятися на прегангліонарних ділянках парасимпатичних та сим­патичних нервів. Блокуюча дія гангліоблокаторів розповсюджується і на Н-холінорецептори каротидних клубочків, надниркових залоз, ЦНС, але в значно меншій мірі, ніж на ганглії.

Однак М-холінорецептори органів не заблоковані, на них гангліоблокатори не діють. Тому М-холінолітики, антихолінестеразні засо­би діють на організм на фоні введення гангліоблокаторів.

Фармакодинаміка

В результаті блокади гангліїв судинозвужувальних симпатичних

нервів виникає розширення судин та зниження AT. Падінню AT сприяє і те, що препарати блокують Н-холінорецептори мозкового шару надниркових залоз, у результаті цього зменшується вміст адреналіну в крові.

Розширюючи периферичні судини, гангліоблокатори поліпшують кро­вопостачання та мікроциркуляцію в судинах кінцівок. Кров депонується на периферії, її зворот до камер серця знижується, розвантажується мале коло кровообігу, зменшується гідростатичний тиск у судинах легенів і мозку, а також поліпшуються умови роботи серця за рахунок зниження переднаван-таження на міокард, особливо при гострій серцевій недостатності.

Гангліоблокатори полегшують викид крові з серця в артеріальне русло, зменшують постнавантаження на міокард.

Гангліоблокуючі засоби припиняють проведення збудження і через парасимпатичні ганглії. Тому вони викликають в організмі фармако­логічні ефекти, аналогічні ефектам М-холінолітиків. Блокуючи ганглії блу-

- 135-

каючого нерва, препарати зменшують секрецію шлункового соку, послаб­люють моторику та тонус органів ШКТ, виявляють бронхорозширювальну і спазмолітичну дії, нормалізують порушену трофіку тканин.

На М-холінорецептори гангліоблокатори не виявляють блокуючої дії. Навпаки, після їх дії збудливість М-холінорецепторів органів підвищується. Вірогідно, таким підвищенням чутливості М-холінорецепторів матки до ендогенного ацетилхоліну пояснюється поси­лення ії скоротливої активності та підвищення тонусу при дії пахікарпіпу. Крім цього, на фоні використання гангліоблокаторів, на думку деяких ав­торів, підвищення тонусу міометрія обумовлене впливом гормональної сис­теми.

Показання до застосування та взаємозамінність

Створення препаратів, вибірково блокуючих передачу імпульсу че­рез ганглії вегетативної нервової системи, є важливим досягненням сучас­ної фармакології. При деяких патологічних станах організму вегетативна інервація може несприятливо впливати на діяльність внутрішніх органів. У таких випадках гангліоблокуючі препарати мають позитивне терапевтичне значення, що приводить ті чи інші органи в стан відносного спокою. Гангліоблокуючі препарати, що припиняють передачу збудження в гангліях, діють за принципом роз'єднання нервових центрів та ефекторних органів.

Основними показаннями для застосування гангліоблокаторів є: Гіпертонічна хвороба, гіпертонічний криз (всі гангліоблокатори). Набряк мозку, легень (азаметонію бромід). Ендартеріїт (всі гангліоблокатори, крім трепірію йодиду). Керована артеріальна гіпотонія (гексаметонію бензосульфонат, азаметонію бромід, трепірію йодид).

Виразкова хвороба шлунка (гексаметонію бензосульфонат, димеколіну йодид, пемпідину тозилат).

Бронхіальна астма (гексаметонію бензосульфонат, азаметонію бромід). Коліки (азаметонію бромід).

Стимуляція пологової діяльності (пахікарпіну гідройодид). Холецистит (димеколіну йодид). Еклампсія (азаметонію бромід, трепірію йодид).

Побічна дія

Гстотним недоліком гангліоблокаторів є поширення їх дії на передачу імпульса по всіх вегетативних гангліях і, внаслідок цього, порушення нор­мальної нервової регуляції органів та тканин. Останнє викликає тахікардію, параліч акомодації та розширення зіниць, підвищення внутрішньоочного тиску, сухість у роті, запаморочення, атонію кишечника, сечового міхура з анурією, розвиток ортостатичного колапсу. Розвиток ортостатичного ко­лапсу пояснюється тим, що депонування крові у венах кінцівок і органів су­проводжується зниженням артеріального тиску в судинах мозку. Під час зміни положення тіла під дією сили тяжіння кров перерозподіляється і над­ходить до нижчерозташованих ділянок тіла, відбувається знекровлення мозку, хворий втрачає свідомість. Для профілактики цих ускладнень реко­мендують після введення препарату полежати 1,5-2 години.

При тривалому прийманні гангліоблокаторів до них розвивається звикання.

Гексаметонію бензосульфонат має здатність до кумуляції.

- 136-

Протипоказання

Гангліоблокатори протипоказані при інфаркті міокарда в гострій ста­дії, вираженій гіпотензії, шоку, ураженнях нирок і печінки, тромбозах, деге­неративних змінах ЦНС, глаукомі, вагітності, атеросклерозі.

Фармакобезпека

1. Н-холіноблокатори несумісні з інгібіторами МАО, анти-холінестеразними засобами.

2. Н-холіноблокатори не слід поєднувати в одному шприці з розчинами барбітуратів.

3. Бензогексоній несумісний з мезатоном, кофеїном, бендазолом.

4. До бензогексонію розвивається звикання.

5. Усі гангліоблокатори можуть викликати ортостатичний ко­ лапс.

Перед їдою приймають гексаметонію бензосульфонат, димеколіну йодид, пахікарпіну гідройодид.

Порівняльна характеристика препаратів

Таблиця 12 Характеристика гангліоблокаторів

Гексаметонію бензосульфонат наділений сильною

гангліоблокуючою активністю, викликає значне розширення дрібних ар­терій, капілярів, уповільнення кровотоку. При внутрішньовенному введенні AT знижується через 2-5 хвилин, ефект зберігається більше 3 годин. Зни­жується систолічний викид крові та ударний об'єм серця за рахунок зни­ження венозного повернення крові до серця, знижується периферичний су­динний опір. Швидко знижується маса циркулюючої крові, тому в перші 2 години після введення препарату виникає ортостатична гіпотонія.

Азаметонію бромід за фармакологічними властивостями близький до гексаметонію бензосульфонату, але менш активний і має меншу три­валість дії. Застосовується при всіх показаннях, характерних для гангліоблокаторів, а також при цистоскопії у чоловіків.

Димеколіну йодид більш активний, ніж гексаметонію бензосульфо­нат, при захворюваннях, які супроводжуються спазмами гладких м'язів ор­ганів та периферичних судин. Стимулює м'язи матки як окситоцин.

-137-

Трепірію йодид викликає короткочасну гантліоблокуючу дію, тому що легко руйнується. Застосовується в анастезіології для керованої гіпотонії, при гіпертонічних кризах тільки внутрішньовенно.

Пемпідину тозилат за активністю аналогічний гексаметонію бензо-сульфонату та димеколіну йодиду, але менш токсичний і виявляє більш тривалу дію (6-10 годин). Проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр. М'яка дія препарату дозволяє використовувати його для лікування хворих похилого віку з церебральним і коронарним атеросклерозом.

Пахікарп'шу гідройодид менш активний, ніж інші препарати, але легко всмоктується з ШКТ, не викликає підвищення артеріального тиску, тому може призначатися особам, які страждають гіпертонічною хворобою.

Перелік препаратів Міорелаксанти

Родоначальником цієї групи вважають кураре - стрільну отруту пів­денноамериканських індійців, яка являє собою суміш екстрактів з декількох видів тропічних рослин. Хімічний склад різних видів кураре неоднаковий, але головною діючою речовиною кураре є алкалоїд тубокурарин.

Класифікація та препарати

Механізм дії

За механізмом дії міорелаксанти поділяються на: