6.2. Розподіл ліків в органЬмі

Процес розподілу препарату в організмі значною мірою визначається здатністю зв'язування його інгридієнтами крові по обидва боки мембрани. Універсальним способом зв'язування препаратів є зв'язування їх на поверх­ні білкових молекул (головним чином альбуміну), яке реалізується за раху­нок гідрофобної взаємодії і тому характеризується швидкою оборотністю. Зв'язування препарату білками обмежує його поширення в організмі, ос­кільки лише вільна форма ліків здатна дифундувати крізь біологічні мем­брани. Це призводить до депонування препарату в крові.

Процесе зв'язування ліків істотно впливає на прояв специфічної ак­тивності ліків. Відомо, що великі молекули, до яких відносяться альбуміни, не здатні проникати крізь напівпроникні мембрани, наприклад, ендотелій капілярів. Вміст препаратів у тканинах, як правило, обернено пропорційний величині зв'язування білками сироватки крові. Швидкість дифузії речовини пропорційна концентрації молекул вільного препарату, який стикається з мембраною.

Крім альбуміну у зв'язуванні препаратів беруть участь і у - глобулі­ни, а також ліпопротеїни і гепарин. При цьому ліпопротеїни адсорбують усі лікарські препарати, що мають властивості основ. Лікарські речовини кон­курують між собою за зв'язування з білками плазми крові.

Як правило, розподіл ліків залежить від складу тканин. Головну роль у депонуванні ліків відіграють жири, білки, мукополісахариди. Ліки, добре розчинні в жирах, відкладаються в нервовій тканині (ефір). Йод депонується щитоподібною залозою. Вміст аміназину у 80 разів вище в мозку, ніж у крові і легенях. Антибіотики відкладаються в кістках і зубах. Багато речо­вин мають властивість вибірково накопичуватися в місцях специфічної дії: вітамін Ві2 - у кістковій тканині, серцеві глікозиди - в серцевому м'язі, жі­ночі статеві гормони - в матці. Часто місце накопичення ліків і фармаколо­гічна дія їх не збігаються. Це пояснюється тим, що дія ліків залежить не просто від накопичення в тканинах, а від її взаємодії з рецепторами.

-24-

6.3 Біотрансформація лікарських препаратів

(основні шляхи метаболізму ліків)

Біотрансформація - процес утилізації, перетворення ліків у мета­боліти, які добре розчиняються у воді і екскретуються нирками.

Більшість препаратів в організмі терплять біотрансформацію. Одні препарати - на декілька процентів від дози, інші - повністю перетворюються и метаболіти (в один або в десятки). Метаболіти можуть екскретуватися з організму, а можуть зазнавати подальших метаболічних перетворень, які нідбуваються в декілька стадій.

Біотрансформація ліків здійс­нюється, в основному, за участю фер­ментів печінки, а також ферментів ки­шечника, легень, нирок, крові, плацен­ти.

Перші кроки у вивченні шляхів перетворення ліків в організмі зробле­но ще в XIX ст. на прикладі кон'югації з гліцином бензойної кислоти, однак, основні шляхи біотрансформації ліків у людини виявлені за останні ЗО років.

Умовно метаболічні процеси розділяються на дві фази. У першій фазі внаслідок окислення, відновлення чи гідролізу відбувається зміна моле­кули ліків з утворенням функціональ­них угруповань з активними атомами водню - оксигруп, первинних чи вто­ринних аміногруп, карбоксигруп і т.д. У другій фазі з участю цих функціона­льних угруповань проходить кон'юга­ція з високополярними кислотними за­лишками глюкуронової і сірчаної-кис­лот та деяких амінокислот. Як наслідок зростає гідрофільність лікарської речо­вини і вона швидко виводиться з се­чею (рис. 5).

Біотрансформація, як правило, призводить до зниження або зник­нення фармакологічної активності (до інактивації ліків). Однак, у ряді випад­ків може відбуватися утворення акти­вних або токсичних метаболітів. На-

самперед це стосується попередників ліків - пролікш (prodrugs). Попередни­ки ліків - це введені в організм неактивні речовини, які в процесі метаболіз­му перетворюються на активні. Як приклад можна привести "салазопрепарати", які під дією ферменту азоредуктази в кишечнику зазна­ють відновного розщеплення, утворюючи антибактеріальний сульфаніламід і 5-аміносаліцилову кислоту з протизапальною дією.

У деяких випадках у процесі метаболізму препарату утворюються токсичні метаболіти, обумовлюючи побічний або токсичний ефект ліків. І Іаприклад, при метаболізмі амідопірину утворюється канцерогенна речо-

-25-

вина диметилнітрозамін. Необхідно пам'ятати, що утворення фармакологі­чно активних чи токсичних метаболітів - це швидше виняток, ніж правило.

Метаболізм ліків визначає час циркуляції препарату в організмі і, як наслідок, тривалість лікувального ефекту, а значить - схему дозування пре­парату.

Явище індукції та інгібірування метаболізуючих ферментів (основне значення у цих реакціях має цитохром Р-450) впливає на швидкість мета­болічного перетворення ліків і може мати суттєвий вплив на ефективність і безпеку фармакотерапії. Зараз відомо близько 250 речовин, здатних викли­кати індукцію метаболічних ферментів. Індуктори цитохрому Р-450: фено­барбітал, фенітоїн, карбамазепін, дифенгіранін, хлоропірамін, нікетамід, пе-роральні протидіабетичні засоби, стероїдні гормональні препарати та ін. При застосуванні цих лікарських засобів зменшується ефективність тих препаратів, біотрансформація яких відбувається за участю цитохрому Р-450.

Індукція метаболічних ферментів - оборотний процес. Через деякий час після припинення доступу індукторів в організм активність ферментів знижується, досягаючи вихідного рівня.

Зменшення величини ti/2 ліків при індукції ферментів призводить до зниження стаціонарного рівня препарату в крові і зменшення фармакологі­чного ефекту. Навпаки, після відміни препарату - індуктора величина ti/2 одночасно призначених з ним препаратів збільшується, стаціонарний рівень їх зростає. Внаслідок цього можна чекати небезпечного посилення фарма­кологічного ефекту цих препаратів при введенні їх у терапевтичних дозах.

Наприклад, призначення фенобарбіталу на фоні приймання антикоа­гулянта призводить до зменшення для останнього ti/2 його стаціонарного рі­вня концентрації і, відповідно, зниження ефекту, тобто до підвищення зсі­дання крові. Після відміни фенобарбіталу величина ti/2 антикоагулянта зро­стає, створюючи реальну небезпеку виникнення кровотеч.

До інгібіторів цитохрому Р-450 належать солі важких металів, лево­міцетин, метронідазол, олеандоміцин, еритроміцин та ін.